專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療高血壓藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中成藥的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血壓藥物(商品名稱(chēng)降壓避風(fēng)片)的制備方法，具體說(shuō)是有關(guān)降壓避風(fēng)片的制備方法改進(jìn)，現(xiàn)有技術(shù)的直接干燥改為噴霧干燥，變更現(xiàn)有技術(shù)的原濕法制粒壓片改為全粉直接壓片的方法。
背景技術(shù)：
片劑制備方法歸納起來(lái)有顆粒壓片法和直接壓片法(由于主藥性狀不同分為粉末直接壓片法和結(jié)晶直接壓片法)兩大類(lèi)，又以顆粒壓片法應(yīng)用最多。中西藥片劑絕大多數(shù)都需要事先經(jīng)過(guò)制成顆粒才能進(jìn)行壓片，這是由原料物性所決定的。制成顆粒主要是增加其流動(dòng)性和可壓性。流動(dòng)性常以休止角表示，休止角小流動(dòng)性好，否則相反?？蓧盒宰詈?jiǎn)單的衡量方法是以壓成一定硬度的藥片所需的壓力表示，若所需壓力小則可壓性好；或以在一定壓力下壓成藥片的硬度表示，若硬度大則可壓性好，否則相反。顆粒的制備關(guān)系到壓片能否順利進(jìn)行和片劑質(zhì)量的好壞。具體說(shuō)來(lái)，藥物制成顆粒有如下目的(1)增加物料的流動(dòng)性藥物細(xì)粉流動(dòng)性差，不能從飼料斗中順利地流入?？字?，時(shí)多時(shí)少，增加片劑的重量差異，也影響片劑的含量，制成顆粒后增加了流動(dòng)性，藥物粉末的休止角一般較大，而顆粒的休止一般較小，故顆粒的流動(dòng)性好于粉末；(2)減少細(xì)粉的吸附和容存的空氣以減少藥片的松裂細(xì)粉比表面積大，吸附和容存的空氣多，當(dāng)沖頭加壓時(shí)，粉末中部分空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)壓力移去時(shí)，片劑內(nèi)部空氣膨脹而致使片劑松裂；(3)避免粉末分層處方中有數(shù)種原、輔料的粉末時(shí)，密度不一，當(dāng)在壓片過(guò)程中，由于壓片機(jī)的振動(dòng)，使重者下沉，輕者上浮，產(chǎn)生分層現(xiàn)象，以致含量不準(zhǔn)；(4)避免細(xì)粉飛揚(yáng)細(xì)粉壓片粉塵多，粘附于沖頭表面或模壁容易造成粘沖、拉模等現(xiàn)象。因此，制成顆粒后再壓片，在一定程度上可以改善壓片物料的流動(dòng)性和可壓性。
粉末直接壓片系指將藥物的粉末與適宜的輔料混合后，不經(jīng)過(guò)制顆粒而直接壓片的方法。由于粉末直接壓片存在著粉末的流動(dòng)性差，片重差異大；粉末壓片容易造成裂片等問(wèn)題，這些都致使該工藝的應(yīng)用受到了一定的限制，尤其是在中藥復(fù)方制劑中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。
中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第二十冊(cè)記載的“降壓避風(fēng)片”的處方黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉1130g；
制備方法是以上五味，鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪和黃芩830g分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；其余黃芩提取制成黃芩素，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用。落花生枝葉、槐角用水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并水提取液，濾過(guò)，溶液濃縮成膏(相對(duì)密度1.24～1.33，50～60℃測(cè))；將濃縮膏加入黃芩細(xì)粉及輔料，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入黃芩素、鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪細(xì)粉，制成顆粒，干燥，壓制成6000片，包衣，即得。現(xiàn)有的制備方法濕法制粒中使用大量乙醇帶來(lái)的安全隱患，特別是對(duì)于濕、熱不穩(wěn)定的藥物更顯其突出，制粒、干燥等工序，浪費(fèi)時(shí)，浪費(fèi)能源，浪費(fèi)省廠房及設(shè)備等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過(guò)篩選優(yōu)良藥用輔料，在降壓避風(fēng)片中應(yīng)用全粉直接壓片的新方法、新工藝，省去了制粒、干燥等工序，省時(shí)，節(jié)能源，節(jié)省廠房及設(shè)備；并且避免濕法制粒中使用大量乙醇帶來(lái)的安全隱患。
為達(dá)到本發(fā)明的目的提供一種治療高血壓藥物(商品名稱(chēng)降壓避風(fēng)片)的制備方法，包括以黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉1130g為原料其特征在于選擇輔料預(yù)膠化淀粉255g、硬脂酸鎂120g、微粉硅膠75g全粉直接壓片；制備方法以上黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉1130g五味，鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪和黃芩830g分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；其余黃芩用水煎煮3次，合并煎液，濃縮至適量，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀物加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過(guò)，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，60℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，制成黃芩素，粉碎成細(xì)粉，備用；落花生枝葉、槐角用水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并水提取液，濾過(guò)，溶液濃縮，加入黃芩細(xì)粉及輔料，噴霧干燥；加入黃芩素、鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪細(xì)粉，混勻，壓制成片，包衣，即得。
本發(fā)明變更其原直接干燥為噴霧干燥，變更其原濕法制粒壓片為全粉壓片的發(fā)明效果如下。
1、傳統(tǒng)的制片工藝采用制顆粒后再壓片，可以改善壓片物料的流動(dòng)性和可壓性。而采用全粉末直接壓片，由于粉末的流動(dòng)性差，片重差異大。通過(guò)對(duì)藥粉粒度的控制，選擇適宜的助流劑，解決了全粉末直接壓片流動(dòng)性差的問(wèn)題。
2、由于粉末比顆粒的可壓性差，不易成形，從而限制了全粉直接壓片技術(shù)的應(yīng)用。我人們通過(guò)篩選適宜的黏合劑，解決了全粉末直接壓片容易出現(xiàn)松片、裂片的問(wèn)題。
3、由于浸膏粉末吸濕性強(qiáng)，黏度大，容易造成黏沖、懸沖等問(wèn)題，通過(guò)篩選潤(rùn)滑劑、調(diào)整潤(rùn)滑劑的比例，避免了這一情況的發(fā)生。
4、全粉直接壓片省去了制粒、干燥等工序，省時(shí)，節(jié)能，僅降壓避風(fēng)片每年可節(jié)約40余萬(wàn)元，給企業(yè)帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
5、濕法制粒中使用大量的乙醇，在干燥時(shí)大量乙醇蒸發(fā)，空氣中彌散大量的乙醇蒸氣，既對(duì)人體造成傷害，也給生產(chǎn)車(chē)間造成一定的安全隱患。而粉末直接壓片，不使用乙醇，就可避免上述問(wèn)題。


圖1是藥粉細(xì)度柱形分析圖。
圖2是藥物的崩解時(shí)間柱形分析圖。
圖3是藥物的含量柱形分析圖。
具體實(shí)施例方式
為了實(shí)施降壓避風(fēng)片全粉末直接壓片技術(shù)，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，通過(guò)對(duì)降壓避風(fēng)片藥粉細(xì)度的控制、藥用輔料及比例的篩選，制定出最佳工藝條件。
1.儀器設(shè)備ZP-35B旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥.健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司)木屋式硬度計(jì)(KIYA SELSAKUSHO.LTD，TOKYO，JAPAN)BJ-3崩解時(shí)限測(cè)定儀(天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)SC69-02C水分快速測(cè)定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司天平儀器廠)WB-98B型片劑脆碎度測(cè)定儀(北京國(guó)立和分析儀器技術(shù)開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司)精密電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司天平儀器廠)GB6003-88標(biāo)準(zhǔn)藥典檢驗(yàn)篩(浙江上虞市華康化驗(yàn)儀器廠)LC-2010A高效液相色譜儀(島津科學(xué)儀器公司)2.原輔料降壓避風(fēng)片提取物細(xì)粉 (天津中新藥業(yè)提取中心)預(yù)膠化淀粉100目粉末 (營(yíng)口奧達(dá)制藥公司)微晶纖維素100目粉末 (營(yíng)口奧達(dá)制藥公司)淀粉100目粉末(浙江中維藥業(yè)公司)微粉硅膠100目粉末(浙江中維藥業(yè)公司)硬脂酸鎂100目粉末(浙江中維藥業(yè)公司)
3.試驗(yàn)方法我們首先確定8個(gè)輔料配比篩選方案，然后將三種不同細(xì)度(A100目85％，B100目75％，C100目65％)的降壓避風(fēng)片提取物細(xì)粉分別與各配比方案的輔料混合均勻，進(jìn)行試驗(yàn)篩選。
3.1輔料配比方案(全部輔料所占約比例18％)見(jiàn)表1

3.2試驗(yàn)一采用藥物細(xì)粉A進(jìn)行試驗(yàn)藥物細(xì)粉A各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表2

將表1中各方案的輔料按等量遞增法分別加入到藥物細(xì)粉A中，混合1小時(shí)，混合均勻后，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表3

將上述各混合粉分別壓制成片，并考察基片的各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表4

從上述試驗(yàn)可以看出，與100目85％提取物細(xì)粉混合，各個(gè)輔料配比方案均無(wú)法實(shí)現(xiàn)全粉壓片。
3.3試驗(yàn)二采用藥物細(xì)粉B進(jìn)行試驗(yàn)，其各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表5

將表1中各方案的輔料按等量遞增法分別加入到藥物細(xì)粉B中，混合1小時(shí)，混合均勻后，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表6

將上述各混合粉分別壓制成片，并考察基片的各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表7

從上述試驗(yàn)可以看出，與100目75％提取物細(xì)粉混合，輔料配比方案V可以成功壓制出符合標(biāo)準(zhǔn)的片劑。
3.4試驗(yàn)三采用藥物細(xì)粉C進(jìn)行試驗(yàn)藥物細(xì)粉C各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表8

將表1中各方案的輔料按等量遞增法分別加入到藥物細(xì)粉C中，混合1小時(shí)，混合均勻后，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表9
表9

將上述各混合粉分別壓制成片，并考察基片的各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表10

從上述試驗(yàn)可以看出，與100目65％提取物細(xì)粉混合，輔料配比方案V、VI、VII、VIII均可成功的壓制出符合標(biāo)準(zhǔn)的片劑。
3.5試驗(yàn)分析綜合三個(gè)試驗(yàn)來(lái)分析①輔料配比方案I、II、III中均未加入硬脂酸鎂，混合粉的潤(rùn)滑性不好，造成懸沖。輔料配比方案VII、VIII中均末加入微粉硅膠，混合粉的流動(dòng)性不好，造成粉末無(wú)法依靠重力作用自動(dòng)填充和片重差異大等問(wèn)題，因此，在全粉未直接壓片中，硬脂酸鎂和微粉硅膠都是必不可少的。
②在其它情況一定的情況下，藥粉的細(xì)度越大，休止角越小，其流動(dòng)性越好，片重差異越小。因而對(duì)于全粉壓片來(lái)講，應(yīng)盡量加大藥粉的細(xì)度，但考慮到噴霧干燥設(shè)備的能力和耗費(fèi)時(shí)間，我們將藥粉的細(xì)度控制在100目的細(xì)粉在70％-80％，因此，最佳工藝為方案V，即預(yù)膠化淀粉17％，微粉硅膠0.5％，硬脂酸鎂0.8％。
3.6最佳工藝穩(wěn)定性考察在大生產(chǎn)中，選擇細(xì)度在100目小于80％的藥粉進(jìn)行全粉末直接壓片，各批次藥粉和基片檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表11

柱形分析圖見(jiàn)圖1、圖2、圖3，由圖表可以看出，上述11批大生產(chǎn)試驗(yàn)，證明將提取物細(xì)粉的細(xì)度控制在100目少于80％這個(gè)范圍，按照預(yù)膠化淀粉17％、微粉硅膠0.5％、硬脂酸鎂0.8％的比例調(diào)整輔料，所生產(chǎn)的產(chǎn)品崩解時(shí)間遠(yuǎn)低于規(guī)定的60分鐘，片重差異和脆碎度符合規(guī)定，內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定。由此證明該工藝穩(wěn)定、可行。
四、全粉末直接壓片(以828批為例)與濕法制粒(以829批為例)對(duì)比1.技術(shù)指標(biāo)見(jiàn)表12

從上述兩種制備方法的基片檢測(cè)數(shù)分析，全粉末直接壓片可明顯縮短崩解時(shí)間。此外，由于全粉末直接壓片沒(méi)有潤(rùn)濕、烘干的過(guò)程，藥片的顏色性狀略淺于濕法制粒的片子顏色，并能很好的保持藥物的原有性味，尤其是對(duì)于受濕、熱易變質(zhì)的藥物來(lái)說(shuō)，可提高藥物的穩(wěn)定性。
2.經(jīng)濟(jì)效益全粉直接壓片省去制粒、干燥等工序，省時(shí)，節(jié)能，節(jié)省廠房及設(shè)備。以我廠降壓避風(fēng)片為例，每批可節(jié)約工時(shí)費(fèi)用3112元，節(jié)約制粒用乙醇費(fèi)用416元，減去粉塵損耗，每批可節(jié)約成本3212元，預(yù)計(jì)2006年全年可節(jié)約費(fèi)用46.6萬(wàn)元?，F(xiàn)在我企業(yè)常年生產(chǎn)的20余個(gè)品種，年產(chǎn)值1.7億，年產(chǎn)量400多噸，此項(xiàng)技術(shù)若推廣應(yīng)用到其他品種，會(huì)給企業(yè)帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
3.社會(huì)效益濕法制粒中使用大量的乙醇，在干燥時(shí)大量乙醇蒸發(fā)，空氣中彌散大量的乙醇蒸氣，既對(duì)人體造成傷害，也給生產(chǎn)車(chē)間造成一定的安全隱患。而粉末直接壓片，不使用乙醇，就可避免上述問(wèn)題。中藥是我國(guó)的國(guó)粹，中成藥在臨床應(yīng)用十分廣泛，如果將全粉末直接壓片技術(shù)在中藥復(fù)方制劑中推廣應(yīng)用，將是中藥發(fā)展的又一重大貢獻(xiàn)。
實(shí)施例原料黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉1130g；輔料預(yù)膠化淀粉255g、硬脂酸鎂120g、微粉硅膠75g制備方法以上五味，鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪和黃芩830g分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；其余黃芩用水煎煮3次，合并煎液，濃縮至適量，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀物加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過(guò)，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，60℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，制成黃芩素，粉碎成細(xì)粉，備用。落花生枝葉、槐角用水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并水提取液，濾過(guò)，溶液濃縮，加入黃芩細(xì)粉及輔料，噴霧干燥。加入黃芩素、鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪細(xì)粉，混勻，壓制成6000片，包衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療高血壓藥物的制備方法，包括以黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉113()g為原料其特征在于選擇輔料預(yù)膠化淀粉255g、硬脂酸鎂120g、微粉硅膠75g全粉直接壓片；制備方法以上黃芩1130g、鹽酸甲基丙炔芐胺10g、槐角1130g、氫氯噻嗪15g、落花生枝葉1130g五味，鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪和黃芩830g分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；其余黃芩用水煎煮3次，合并煎液，濃縮至適量，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過(guò)，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，60℃保溫，靜置，濾過(guò)，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，制成黃芩素，粉碎成細(xì)粉，備用；落花生枝葉、槐角用水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并水提取液，濾過(guò)，溶液濃縮，加入黃芩細(xì)粉及輔料，噴霧干燥；加入黃芩素、鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪細(xì)粉，混勻，壓制成片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療高血壓藥物(商品名稱(chēng)降壓避風(fēng)片)的制備方法，以黃芩、鹽酸甲基丙炔芐胺、槐角、氫氯噻嗪、落花生枝葉為原料；以上五味，鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪和黃芩830g分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；其余黃芩提取制成黃芩素，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；落花生枝葉、槐角用水提取兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并水提取液，濾過(guò)，溶液濃縮，加入黃芩細(xì)粉及輔料，噴霧干燥；加入黃芩素、鹽酸甲基丙炔芐胺、氫氯噻嗪細(xì)粉，混勻，壓制成片，全粉直接壓片省去了制粒、干燥等工序，省時(shí)，節(jié)能，僅降壓避風(fēng)片每年可節(jié)約40余萬(wàn)元，給企業(yè)帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1895355SQ20061001414
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2006年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月7日
發(fā)明者王欣 申請(qǐng)人:天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司隆順榕制藥廠