專利名稱：一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬亍'種中藥成方制劑，特別涉及一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑。
背景技術(shù)：
國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)表的文件表明，在過去20年全球糖尿病患者由3000力'劇增至2.3 億，全球糖尿病患者最多的十個國家中，有七個是發(fā)展中國家，中國居于榜首。中國目前糖 尿病患者有5000力'人，未來兩三年內(nèi)患病人數(shù)可能翻一番，世界衛(wèi)生組織預(yù)測2015年中國 糖尿病患者將超過1億
糖尿病的最大危害性主要表現(xiàn)在其慢性并發(fā)癥。糖尿病患者中有96%患有各種不同程度 的慢性并發(fā)癥。代謝綜合征，就是最主要的，最早期的并發(fā)癥，近年來發(fā)病率迅速提高，在
中國城市20歲以.匕的人群中，平均發(fā)病率為15.7%,患有代謝綜合征的病人，在未來七年m，
其死亡率高達(dá)12.5%。世界衛(wèi)生組織預(yù)測在未來的IO年中，全球?qū)⒂?.88億人死于糖尿病， 心腦血管疾病，其中8000萬人在中國。由心腦血管疾病引起糖尿病患者死亡的約占到80。/。， 使糖尿病患者預(yù)期壽命減少1/3。糖尿病患者發(fā)生大血管并發(fā)癥的危險性比常人高2 4倍，糖 尿病患者心腦血管疾病的發(fā)病率較常人平均高出4.5倍。單純糖尿病人年均治療費(fèi)用為0.37 力兀，而糖尿病并發(fā)慢性并發(fā)癥的人年均治療費(fèi)用為1.39力.元，高出了近4倍。世界衛(wèi)生組 織預(yù)測，在未來的10年中慢性病將給中國帶來至少5500億美元的經(jīng)濟(jì)損失，其中主要源f 糖尿病及其并發(fā)癥患者。
糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂是最常見，發(fā)病率最高的糖尿病慢性并發(fā)癥，也是糖尿病并發(fā)大 血管病變的主要閃素，不及時治療將導(dǎo)致大血管病變，動脈硬化，心腦血管疾病。
現(xiàn)在已經(jīng)證實，早期干預(yù)糖尿病并發(fā)大血管病變，代謝異?？梢缘玫郊miF.，可以消失， 可以逆轉(zhuǎn)。研發(fā)治療早期糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂藥物，無疑將產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效 益，頗具實用價值。
目前市場上尚無既降糖又調(diào)脂的中西藥物， 一味的追求降糖無疑是對己漸失敏感的胰島 雪上加霜，加速胰島素抵抗，反而誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂。
傳統(tǒng)中醫(yī)素有"圣人治未病不治已病"之稱，所謂"治未病"包括未病先防和既病防變。 中醫(yī)藥融治療與防并發(fā)癥于一爐，在防治糖尿病并發(fā)癥具有很大的優(yōu)勢，并積累了卓有成效 的經(jīng)驗。本發(fā)明正是基于這一技術(shù)背景，研發(fā)出具有臨床實際應(yīng)用價值的中藥成方制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，這種中藥制劑 既能有效的降低血糖，又能調(diào)節(jié)血脂，防治動脈粥樣硬化，從而防治心腦血管疾病。
本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥。其特征在于應(yīng)用傳統(tǒng) 中醫(yī)藥理論與臨床實踐經(jīng)驗確定了其組方地骨皮6—30、黃連0.5—5、淫羊藿3—15、葛根5 —30、姜黃3—15。 (R劑量，單位均為克)
本病以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。清熱潤燥，養(yǎng)陰生津為其治療之大法。病久陰損及陽，陰
陽俱虛，以脾腎陽虛為多見，病久入絡(luò)，血脈瘀滯，耗津灼液，致使血脈小暢。對并發(fā)脂代 謝紊亂之癥，酌加溫補(bǔ)腎陽之品，活血化瘀之藥是宜。地骨皮滋養(yǎng)腎陰，黃連清熱潤燥，加 淫羊藿、葛根、姜黃以溫補(bǔ)腎陽，活血化瘀，生津益氣。理法相符，方證合捫，方簡藥精， 功效宏卓。
上述方藥，采取不同方法提取，獲得提取物，以此提取物制成各具特色的不同制劑
提取方法(1)上述方藥用4一12倍量水，加熱回流提取2 — 5次，每次提取1一3小時， 提取液過濾，減壓濃縮，得浸膏，含生藥8.3g/g。
提取方法(2)上述方藥，姜黃，黃連用3—6倍量乙醇加熱回流提取2 — 5次，每次提取 1一3小時，其提取液減壓回收乙醇，濃縮備用，其藥渣加入淫羊藿、地骨皮、葛根三藥，W 4一10倍水加熱回流提取2 — 5次，每次l一3小時，提取液減壓濃縮至相對密度1.01 — 1.15 (6(TC)，放涼后，加入乙醇，使含醇量40%—80%，靜置，取上清夜，減壓回收乙醇至無 醇味，與上述醇提濃縮液混合，繼續(xù)減壓濃縮，得浸膏，含生藥8.8g/g。
提取方法(3)，上述方藥，地骨皮、姜黃用3 — 6倍乙醇加熱回流提取3 — 5次，每次1 一3小時，提取液減壓回收乙醇，濃縮得浸膏I備用；處方量黃連粗粉，用0.5%--3%的酸浸 泡8 — 14小時，用同濃度的硫酸滲漉，滲漉速度10 —40ml/分，至滲漉液無生物堿反應(yīng)，收集 甜3 —6倍量的滲漉液，用石灰乳調(diào)PH6 — 7， 0—8。C放置8—14小時，過濾，濾液用鹽酸調(diào) PH1—2， 0 — 8'C放置8—14小時，過濾，沉淀用冷水洗，濾干，真空干燥得橘黃色粉末，備 用，淫羊藿，葛根用3—6倍量30—80%乙醇加熱回流提取3—5次，每次l一3小時，提取液 減壓回收乙醇至無醇味，與上述浸膏I合并繼續(xù)濃縮，與橘黃色粉水混合，得浸膏，含生藥 9.7g/g。
提取方法(4)，上述方藥，地骨皮，姜黃，黃連的處理同方法(3)，分別得浸膏[和橘 黃色粉末；淫羊藿，葛根與方法(3)提取相同，減壓回收至無醇味后上已處理的柱分離，柱 吸附劑為聚酰胺、硅膠、離子交換樹脂、大孔吸附樹脂中的一種，用20—70%乙醇解吸，減 壓濃縮解吸液，與浸膏I桔黃色粉末混合，含生藥29.3g/g。
提取方法(5)黃連的處理同方法(3),得桔黃色粉末，淫羊藿、葛根的處理同方法(4)， 地骨皮、姜黃粉成粗粉，用C02超臨界萃取，壓力為10 —30Mpa，溫度30 —50°C。流量為 200 — 300Kg/h，萃取時間為l一4小時，得提取物與其余提取物混合，得浸膏，含生藥31.4g/g。
用上述提取物，可以制成各具特色得劑型。其中包括片劑、膠囊劑，工藝簡單、成本低； 軟膠囊、充液膠囊，可以用脂溶性的介質(zhì)將非水溶性的提取物充分分散，加快吸收，有禾U卩 提高口服生物利用度；速崩片、滴丸，加速崩解或溶散，有利于吸收，有利于提高口服生物 利用度。
本發(fā)明所制成的各種制劑，采用高效液相色譜法對方藥中的l一2味藥進(jìn)行有效成份或指 標(biāo)成分的含量測定，其余藥味采用專屬性較強(qiáng)的薄層色譜法進(jìn)行定性鑒別。這種質(zhì)量控制方 法是較先進(jìn)的，與國際醫(yī)藥市場對復(fù)方植物藥制劑的質(zhì)量控制要求是接近的；也可以采用高 效液相色譜法對方藥中的5味藥進(jìn)行有效成份或指標(biāo)成分的含量測定，這種質(zhì)量控制方法是 最先進(jìn)的，與國際醫(yī)藥市場對復(fù)方植物藥制劑的質(zhì)量控制要求完全接軌，為該藥進(jìn)入閨際醫(yī) 藥市場提供了條件。
本發(fā)明藥效試驗結(jié)果表明
1. 對四氧嘧啶糖尿病小鼠及自發(fā)性糖尿病KK小鼠有明顯的降糖作用，與模型組比較 P〈0.01;
2. 對葡萄糖性高血糖小鼠和腎上腺素高血糖小鼠有明顯的降糖作用，與模型組比較
P〈0.01;
3. 能明顯改善KK小鼠的葡萄糖耐量，能明顯抑制以丙氨酸為底物的糖原異生，與正常 對照組比較PO.05;
4. 對四氧嘧啶糖尿病小鼠胰島e細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)損害有一定的減輕作用，與模型組比較
PO.05;
5. 在細(xì)胞培養(yǎng)液中，可使體外培養(yǎng)的動脈內(nèi)皮細(xì)胞中的糖胺多糖代謝減慢，使動脈內(nèi)壁 的膠原或膠原纖維含量相對減少，有利于防止血小板粘附，聚集及血栓形成。
6. 可使實驗性家兔血清總膽固醇和e脂蛋白含量明顯下降與模型組比較PO.01;能明顯降 低四氧嘧咬糖尿病小鼠的血清中甘油三酯的含量，降低高血糖大鼠的總膽固醇。
7. 靜注、肌注對麻醉犬、貓、兔及口服對非麻醉的大鼠均有顯著的降壓作用，隨劑量增 加，降壓程度與降壓持續(xù)時間也增加。其降壓作用與直接擴(kuò)張血管，抗膽堿脂酶，抗腎上腺 素及抑制升壓反射，抑制血管運(yùn)動中樞有關(guān)。
8. 能明顯抑制ADP，5 — HT，腎上腺素，花生四烯酸等誘發(fā)的大鼠，家兔，綿羊及人血小 板聚集。
9. 顯著降低心肌耗氧，保護(hù)因心肌缺血造成的心肌損傷，提高小鼠對常壓及減壓的耐缺 氧能力，使家兔實驗性心肌梗死范圍及程度減少，增加心肌營養(yǎng)心血流量，對烏頭堿所致大 鼠心室纖顫和氯仿引起的小鼠心室纖顫有明顯的對抗作用。
10. 此外本發(fā)明的中藥成方制劑還是有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用和提高造血功能的作用。
具體實施例方式
實施例l:提取物的制備 處方地骨皮 9份 黃連 0.6份 淫羊藿 6份 葛根 6份 姜黃 3份
操作上述五味，取地骨皮、姜黃加6倍量乙醇回流提取2次，每次2小時，提取 液合并，過濾，減壓回收乙醇至無醇味，備用；黃連粉成過8目篩的粗粉，用1%硫酸浸泡 過夜，用1%硫酸滲漉，滲漉速度為25ml/min，滲漉至無生物堿反應(yīng)，收集前5倍滲漉液， 其余滲漉液當(dāng)做下批滲漉備用，用石灰乳調(diào)PH6—7， (TC左右放置過濾，抽濾，沉淀棄之， 濾液用鹽酸調(diào)PH1—2， (TC左右放置過夜，抽濾，沉淀用冷水洗滌，抽干，7(TC以下真空「 燥，得桔黃色粉末，含總生物堿80%以上，含鹽酸小檗堿不低于50%，備用；淫羊藿、葛根 用6倍量50%乙醇回流提取3次，每次2小時，提取液合并，過濾，減壓回收乙醇至無醇味， 濃縮至0.5g生藥/ml，放冷，上聚酰胺柱，用水沖洗柱，用20%乙醇沖洗柱，用70%乙醇解
吸，解吸液減壓回收乙醇，濃縮與上述提取物混勻，70'C以下真空干燥至干，含生藥29.3g/g。 實驗例2:片劑制備
實施例1提取物100份
輔料預(yù)膠化淀粉1份
硬脂酸1份
滑石粉0.5份
羧甲淀粉鈉0.5份
糊精1份
制法混勻，制粒，過20目篩，壓片。 0.3g/片 每次服2片，每日服3次 實驗例3:軟膠囊制備
處方實施例1 提取物 100份
輔料色拉油 98份
棕櫚油 1份
蜂蠟 1份
制法膠體磨混勻，壓制軟膠囊。0.56g/粒，口服l粒/次，3次/R
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于它是一個中藥復(fù)方制劑，這個復(fù)方制劑的處方組成是地骨皮、黃連、淫羊藿、葛根、姜黃。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑的處方配伍， 其特征在于地骨皮6—30、黃連0.5—5、淫羊藿3—15、葛根5—30、姜黃3—15 (日服M， 單位均為克)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征&于 上述處方藥經(jīng)提取獲得提取物，提取方法采用水為溶媒，溶媒為處方藥材的4 12倍，加熱冋 流提取2~5次，每次提取1~3小時，提取液過濾，減壓濃縮至相對密度1.25 1.40 (60'C)， 得稠膏，含生藥8.3g/g。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于 上述處方藥經(jīng)提取獲得提取物，提取采用如下方法，處方藥姜黃、黃連用3 — 6倍量乙醇，加 熱回流提取2 — 5次，每次提取1一3小時，提取液減壓回收乙醇，稠膏備用，其藥渣加入處 方量的地骨皮、淫羊藿、葛根，用4一10倍量水加熱回流提取2 — 5次，每次提取1一3小時， 提取液過濾，減壓濃縮至相對密度為1.01 — 1.15 (6(TC)，放涼后，攪拌下加入乙醇，使含醇 量為40 — 80%，靜置，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，與上述稠膏混合，繼續(xù)減壓濃縮 至相對密度1.25 —1.40 (6(TC)，含生藥8.8g/g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征/E于 上述處方藥經(jīng)提取獲得提取物，提取采用如下方法，處方藥地骨皮、姜黃、用3 —6倍量乙醉， 加熱回流提取3 —5次，每次提取1一3小時，提取液過濾減壓回收乙醇，濃縮成稠膏l(xiāng)備用; 處方量黃連粉成粗粉，用0.5%—3%的硫酸浸泡8—14小時，用同濃度硫酸滲漉，滲漉速度 為10 —40ml/分，至滲漉液無生物堿反應(yīng)止，收集前3 6倍量的滲漉液，用石灰乳調(diào)PH6 7, 于0 8'C放置8 14小時，過濾，濾液用HC1調(diào)PH1~2， 0 8'C放置8~14小時，過濾，沉淀川 冷水洗滌，濾干，真空干燥，得橘黃色粉末，備用；處方量淫羊藿、葛根用3 6倍量的30 80% 乙醇回流提取3 5次，每次1 3小時，提取液過濾，減壓回收乙醇，至無醇味，與上述稠膏 合并，繼續(xù)減壓濃縮至相對密度為1.20 1.35，與上述粉末混勻，含生藥9.7gZg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于 上述處方藥經(jīng)提取獲得提取物，提取采用如下方法，處方藥地骨皮、姜黃、黃連的提取方法 同本權(quán)利要求5所述的處理方法，所得提取物備用；淫羊藿、葛根按處方量同本權(quán)利要求5 的方法提取，所得提取液減壓濃縮至0.5g生藥/ml，進(jìn)行柱分離。吸附劑為硅膠、聚酰胺、離 子交換樹脂、大孔吸附樹脂等中的一種，用20 — 70%乙醇解吸，得解吸液減壓問收乙醉，濃 縮至稠膏與上述提取物混勻，含生藥29.3g/g.
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于: 上述處方藥經(jīng)提取獲得提取物，提取采用如下方法，處方量的黃連、淫羊藿、葛根按本權(quán)利 要求6所述的處理方法，分別得桔黃色粉末和稠膏，備用；處方量的地骨皮、姜黃粉成粗粉， 用C02超臨界萃取，壓力為10 — 30Mpa,溫度為30 — 5(TC,流量為200 — 300Kg/h，萃取時 間為1一4小時，得萃取物與上述提取物混勻，含生藥31.4g/g。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于 上述處方藥經(jīng)提取獲得的提取物，制成片劑、膠囊劑、軟膠囊、充液硬膠囊、滴丸劑、口腔 速崩片、顆粒劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在于: 對各種制劑中的5味中藥中的1一2味采用高效液相色譜法對其有效成份或指標(biāo)成份進(jìn)行含量測定，并規(guī)定合理限度，對其余藥味采用薄層色譜法進(jìn)行定性鑒別，能較好的控制產(chǎn)品的質(zhì) 量，基本符合國際醫(yī)藥市場對復(fù)方植物藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑，其特征在 于對各種制劑中的5味中藥全部采用高效液相色譜法測定其有效成分或指標(biāo)成分，能很好 的定量的控制產(chǎn)品質(zhì)量與國際醫(yī)藥市場對復(fù)方植物藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求完全接軌，是先進(jìn) 的控制方法，并為該藥進(jìn)入國際醫(yī)藥市場提供了質(zhì)量控制方面的條件。
全文摘要
一種治療糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂的中藥成方制劑。它是由地骨皮、黃連、淫羊藿、葛根、姜黃組成的中藥復(fù)方制劑。本發(fā)明的優(yōu)點是1.具有清熱潤燥，養(yǎng)陰生津，兼補(bǔ)脾腎陽虛，活血祛瘀，標(biāo)本兼治，用于糖尿病并發(fā)脂代謝紊亂，明顯改善糖尿病及脂代謝紊亂的癥候；2.動物試驗表明既具有明顯、持久的降糖、提高糖耐受量，改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性的作用，具有明顯的降脂調(diào)脂和降低血黏度的作用，防止糖尿病患者大血管受損，使早期大血管受損的糖尿病患者發(fā)生逆轉(zhuǎn)；3.動物試驗表明毒性很低，服用安全。4.其提取工藝先進(jìn)，服用量小，可以制成多種劑型，便于生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、攜帶和服用。
文檔編號A61K36/9066GK101164606SQ200610016150
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者孔伶俐, 魏吉城 申請人:天津丹溪國藥研究所