專(zhuān)利名稱：一種治療心臟病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥類(lèi)，涉及一種以從烏頭屬植物中提取的脂類(lèi)生物堿為活性成分的治療心臟病的組合物。
背景技術(shù)：
心力衰竭是一組臨床上極為常見(jiàn)的心血管綜合征，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病人幾乎不可避免的結(jié)局。高血壓性心臟病、冠心病、陳舊性心肌梗塞、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、心肌炎、心動(dòng)過(guò)速心肌病、糖尿病性心肌病、甲亢性心臟病、酒精性心肌病、克山病、先天性心臟病等心血管疾病，發(fā)展到一定階段，均可出現(xiàn)心力衰竭。心力衰竭輕重程度不，臨床表現(xiàn)不同，輕者僅活動(dòng)時(shí)感覺(jué)心慌、氣短、胸悶、乏力、夜間陣發(fā)性呼吸困難或咳嗽，較重者出現(xiàn)尿量減少、夜尿多、下肢水腫、腹脹、食欲不振。惡心、嘔吐、運(yùn)動(dòng)耐量明顯下降、動(dòng)則氣喘，發(fā)展到嚴(yán)重階段，患者不能平臥，下肢及全身浮腫，即使休息狀態(tài)下亦感心慌、氣短、胸憋等。心臟病人一旦出現(xiàn)心力衰竭，其一年死亡率為43％，五年死亡率達(dá)75％。心力衰竭迄今仍是公共衛(wèi)生重大問(wèn)題，嚴(yán)重危害心臟病人的身心健康。
毛莨科(Ranunculaceae)烏頭屬(Aconitum)植物在我國(guó)品種很多，約160多種，主產(chǎn)于西南各省，約有44種已作為藥用，其中附子(Radix Aconiti Lateralis)、川烏(Radix Aconiti)和草烏(Radix Aconiti Kusnezoffii)是最常用的中藥。附子為毛莨科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx)的子根，川烏為毛茛科植物烏頭的干燥母根，草烏為毛莨科植物北烏頭(Aconitum kusnezoffiiReichb)的干燥塊根。中醫(yī)認(rèn)為烏頭具有溫中止痛、治風(fēng)寒濕痹的效用；附子能回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)。附子及烏頭屬植物是傳統(tǒng)中醫(yī)臨床用藥的常用中藥材，具有強(qiáng)心、利尿、鎮(zhèn)痛、麻醉、消炎、提高免疫力等作用。附子是中醫(yī)臨床常用藥，性味甘、辛、大熱有毒，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有對(duì)附子的記載，《傷寒論》、《金匱要略》中很多方劑也含有附子，多用于畏寒、肢冷、脈微欲絕或沉遲無(wú)力等癥的陽(yáng)虛或亡陽(yáng)病人，用以“回陽(yáng)救逆”。
附子及烏頭屬植物中主要含有三類(lèi)生物堿雙酯型生物堿、單酯型生物堿和脂類(lèi)生物堿。現(xiàn)代藥理研究證明，雙酯型生物堿為附子及烏頭屬植物中的劇毒成分，中烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿小鼠腹腔注射的半數(shù)致死量分別為0.22mg/kg、0.27mg/kg和1.01mg/kg(阮海林，陸寧.烏頭堿中毒的特點(diǎn)及治療.華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17(1)160.吳汝彪等)。29年來(lái)我國(guó)烏頭類(lèi)藥物中毒635例(中醫(yī)藥信息，1998，15(2)40)。其有效劑量與中毒劑量非常接近，沒(méi)有應(yīng)用價(jià)值。為了降低烏頭屬植物的毒性，達(dá)到入藥標(biāo)準(zhǔn)，多采用炮制和藥對(duì)法入藥，但其作用機(jī)制并不明確。為確保臨床用藥安全有效，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在烏頭類(lèi)生物堿的炮制、含量測(cè)定及與其它藥物配伍減毒方面做了大量工作。日本學(xué)者Kawata等發(fā)現(xiàn)雙酯型生物堿在腸內(nèi)菌的作用下能夠轉(zhuǎn)變成脂類(lèi)生物堿(Kawata Y.et al.由人體腸內(nèi)細(xì)菌及其效應(yīng)引起的烏頭堿轉(zhuǎn)化為脂類(lèi)烏頭堿(服部爭(zhēng)雄，等.人體腸道細(xì)菌作用下烏頭堿轉(zhuǎn)化為脂類(lèi)烏頭堿及其對(duì)小鼠的抗傷害效應(yīng).傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)雜志，1999，1615-23.(Kawata Y.et al.Conversion ofaconitine to lipoaconitine by human intestinal bacteria and theirantinociceptive effects in mice.J.Trad.Med.，1999，1615-23))；對(duì)烏頭屬植物炮制配伍研究過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)炮制配伍減毒的藥材或復(fù)方中，脂類(lèi)生物堿的含量均有所提高(王勇，等.四逆湯中脂類(lèi)生物堿來(lái)源于酯交換反應(yīng)的研究.中草藥，2006，151-54)，提示脂類(lèi)生物堿可能在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用。
由于脂類(lèi)生物堿在藥材中的量很低，結(jié)構(gòu)又十分相似并且沒(méi)有對(duì)照品，所以采用傳統(tǒng)的植物化學(xué)分離方法和常用的高效液相色譜法都難以對(duì)它們進(jìn)行分析，而且在處理過(guò)程中還可能造成脂類(lèi)生物堿的損失。國(guó)內(nèi)采用酸水滲漉法提取附子中的生物堿，由于脂類(lèi)生物堿難溶于酸水，很難有效提取。因?yàn)橹?lèi)生物堿提取的困難程度，導(dǎo)致對(duì)多年來(lái)對(duì)脂類(lèi)生物堿的藥理研究及其臨床應(yīng)用較少。
利用脂類(lèi)生物堿具有長(zhǎng)酯鏈、極性小、難溶于水的特點(diǎn)，發(fā)明了一種從附子及烏頭屬植物中分離提取脂類(lèi)生物堿的方法，分離得到純度相當(dāng)高的脂類(lèi)生物堿。(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00410010820.5)三、發(fā)明內(nèi)容發(fā)明人通過(guò)對(duì)從附子及烏頭屬植物中分離提取脂類(lèi)生物堿的藥效學(xué)及毒理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該脂類(lèi)生物堿具有顯著的增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟功能的作用，而對(duì)心率無(wú)明顯影響；同時(shí)毒副作用低。它是一種用于治療急、慢性心力衰竭、心源性休克、感染性休克或心肌梗塞、心肌炎、心絞痛引起的心功能下降等疾病的很好的藥物。
本發(fā)明提供了一種治療心臟病的組合物，它是由活性成分，或者活性成分和藥學(xué)上可以接受的載體，或者活性成份和藥學(xué)上可以接受的載體和輔料組成，所述的活性成分為從烏頭屬植物中提取的脂類(lèi)生物堿。其結(jié)構(gòu)式為 其中，R1＝CH3或C2H5；R2＝C16-24H32-44O2；R3＝H或OH；R4＝H或OH。
本發(fā)明提供的活性成分可以以藥學(xué)常規(guī)方法制備成各種藥物劑型，以片劑、注射劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮劑、溶液、糖漿、栓劑等形式存在。
本發(fā)明所述的活性成分在用于上述任一用途時(shí)，其臨床用量范圍為2-70mg/kg，優(yōu)選范圍為5-25mg/kg，每日分兩次服用。
發(fā)明人通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)，證實(shí)了脂類(lèi)生物堿可顯著增強(qiáng)離體蛙心和大鼠心臟的心肌收縮力，增加冠脈流量；強(qiáng)心作用起效較快，用藥40mg/kg，即可使心衰動(dòng)物的左心室內(nèi)壓上升，增加左心室內(nèi)壓最大上升速率和最大下降速率，改善心衰動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)心臟功能；對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心率無(wú)明顯影響；毒性小，屬于安全級(jí)。本發(fā)明所述的活性成分具有治療或預(yù)防急、慢性心力衰竭、心源性休克，其他心血管疾病，如心肌炎、心肌梗塞、心絞痛引起的心功能下降等疾病的作用，但并不限于此試驗(yàn)。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所質(zhì)譜檢測(cè)，申請(qǐng)人生產(chǎn)的脂類(lèi)生物堿樣品純度較高，無(wú)雙酯型生物堿和單酯型生物堿混合，如圖1所示。
本發(fā)明具有以下特殊的效果1.脂類(lèi)生物堿可顯著增強(qiáng)離體蛙心和大鼠心臟的心肌收縮力，增加冠脈流量。
2.脂類(lèi)生物堿強(qiáng)心作用起效較快，用藥40mg/kg，即可使心衰動(dòng)物的左心室內(nèi)壓上升，增加左心室內(nèi)壓最大上升速率和最大下降速率，改善心衰動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)心臟功能。
3.脂類(lèi)生物堿對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心率無(wú)明顯影響。
4.脂類(lèi)生物堿毒性小，屬于安全級(jí)。


圖1是脂類(lèi)生物堿的電噴霧質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施例方式制備實(shí)施例110g脂類(lèi)生物堿，加淀粉適量，混勻，制粒，壓片，制成每片含脂類(lèi)生物堿10mg的片劑1000片。
制備實(shí)施例2
10g脂類(lèi)生物堿，加可溶性淀粉適量，混勻，制粒，裝入膠囊，制成每粒含脂類(lèi)生物堿20mg的膠囊500粒。
制劑實(shí)施例3取20mL注射用蒸餾水，加入吐溫-80適量，再加入10mg脂類(lèi)生物堿，加熱溶解，過(guò)濾、分裝、滅菌，制成每mL含0.5mg的脂類(lèi)生物堿的注射液10支。
藥效實(shí)驗(yàn)例1.脂類(lèi)生物堿對(duì)離體蛙心收縮力的影響1.1方法1.1.1動(dòng)物與材料動(dòng)物中華大蟾蜍，購(gòu)自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，100-150g，雌雄不拘。
樣品的配制任氏液配方NaCl6.5g/L，KCl0.14g/L，CaCl20.12g/L，NaHCO30.20g/L，NaH2PO40.01g/L，葡萄糖2.0g/L。將分離得到的脂類(lèi)生物堿溶于0.1％的DMSO-任氏液配成實(shí)驗(yàn)所需濃度。生脈注射液由吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)060123。
儀器BL-420四道生理記錄儀，成都泰盟科技有限公司制造。
1.1.2離體蛙心的制備改進(jìn)的斯氏蛙心插管法取蛙，用探針毀腦及脊髓，仰臥位固定于蛙板，打開(kāi)蛙胸腔，暴露心臟。結(jié)扎左主動(dòng)脈，于動(dòng)脈圓錐前端剪一“V”形切口，將充有任氏液的蛙心插管插入心室，連同近旁血管一起結(jié)扎固定，將心臟離體。用任氏液反復(fù)沖洗心室內(nèi)余血，使套管內(nèi)灌流液不再有殘留血液。然后，保持套管內(nèi)液面高度恒定(約1.0ml液體)，劃線作標(biāo)記。
1.1.3心肌收縮活動(dòng)的記錄將插好離體心臟的套管固定在支架上，用蛙心夾夾住心肌尖部肌肉。將蛙心夾上的系線繞過(guò)心動(dòng)杠桿與張力換能器相連，然后將張力換能器接入BL-420智能生物信號(hào)顯示與處理系統(tǒng)，通過(guò)BL-420智能生物信號(hào)顯示與處理系統(tǒng)，在顯示器上顯示蛙心心肌收縮活動(dòng)的變化。各組均記錄1.0ml任氏液時(shí)的正常曲線作對(duì)照，分別加入不同濃度的待測(cè)樣品，使液面保持1.0ml，以保持加藥前后心肌的負(fù)荷一致，通過(guò)BL-420系統(tǒng)記錄加藥后5min的心搏曲線。
1.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均以x±s來(lái)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。
1.2結(jié)果表1脂類(lèi)生物堿對(duì)離體蛙心張力的影響(x±s)

與正常組比較*p＜0.05從表1結(jié)果可以看出，脂類(lèi)生物堿250、500μg/mL均可以顯著增加離體蛙心的收縮力(p＜0.05)，而對(duì)心率無(wú)明顯影響。
藥效實(shí)驗(yàn)例2.脂類(lèi)生物堿對(duì)離體大鼠心臟冠脈流量、心肌收縮幅度及心率的影響2.1方法2.1.1動(dòng)物與材料試劑洛氏液配方NaCl9g/L，KCl0.42g/L，CaCl20.24g/L，NaHCO30.5g/L，葡萄糖1.0g/L，臨用前通95％O2-5％CO2。將分離得到的脂類(lèi)生物堿溶于0.1％的DMSO-洛氏液配成實(shí)驗(yàn)所需濃度。生脈注射液由吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)060123。
動(dòng)物Waster大鼠，由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
儀器BL-420四道生理記錄儀，成都泰盟科技有限公司。
2.1.2實(shí)驗(yàn)方法取200~250g大鼠32只，雌雄兼用，隨機(jī)分為4組，分組及給藥情況如下I組、II組、III組的大鼠離體心臟分別給予不同劑量的脂類(lèi)生物堿(溶液的配置方法同1)，IV組給予陽(yáng)性對(duì)照藥生脈注射液。
采用Langendorf離體心臟灌流法，調(diào)節(jié)恒溫恒壓灌流裝置后，用木棒擊大鼠后腦致昏、打開(kāi)胸腔迅速取出心臟，在接近心臟的主動(dòng)脈留1cm長(zhǎng)，以便結(jié)扎于心臟管套上。取出的心臟立即放入用氧飽和的洛氏液中，并輕輕擠壓心臟，使殘留血液完全流出。然后將動(dòng)脈固定于心臟套管上，同時(shí)，用連有長(zhǎng)線的蛙心夾夾住心尖，線的另一端通過(guò)滑輪與張力換能器相連，然后將張力換能器接入BL-420智能生物信號(hào)顯示與處理系統(tǒng)，通過(guò)BL-420智能生物信號(hào)顯示與處理系統(tǒng)，在顯示器上顯示心肌收縮活動(dòng)的變化。通以38.0℃的用氧飽和的洛氏液開(kāi)始灌流，灌流液瓶的高度距心臟60cm。當(dāng)心臟恢復(fù)穩(wěn)定(心肌收縮力、心率規(guī)律需15min左右)后連續(xù)測(cè)1、3、5、10min的每分鐘冠流量，取平均值作為給藥前的正常流量。然后由動(dòng)脈套管膠管插管旁側(cè)的三通管分別注入藥物0.2ml，立即收集給藥后1、3、5、10min的每分鐘流出量，同時(shí)記錄心搏幅度及心率變化。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2脂類(lèi)生物堿對(duì)離體大鼠心臟冠脈流量、心搏幅度及心率的影響(x±s)

與給藥前相比較，*p＜0.05，**p＜0.01表2結(jié)果表明，脂類(lèi)生物堿具有明顯增加大鼠離體心臟冠脈流量的作用，高劑量組、中劑量組及生脈注射液組與給藥前比較分別增加83.6％、56.6％、82.6％(p＜0.01)，提示該藥具有增加冠脈流量的作用，其高劑量組作用與生脈注射液相近，對(duì)心肌收縮力也具有明顯的增加作用(p＜0.05或p＜0.01)，與給藥前比高劑量組、中劑量組及生脈注射液組分別增加了49.4％、24.7％、42.4％，但是該藥對(duì)心率無(wú)明顯改變。
藥效實(shí)驗(yàn)例3.脂類(lèi)生物堿對(duì)大鼠心力衰竭的影響3.1方法3.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與材料試劑肝素鈉天津化學(xué)制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)津衛(wèi)藥準(zhǔn)字第001562號(hào)，規(guī)格6250u/ml，2ml/支。戊巴比妥鈉由國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，批號(hào)No.WS20050411。脂類(lèi)生物堿用3％CMC-Na制成混懸液，配至所需濃度。陽(yáng)性對(duì)照藥生脈注射液由吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)060123。
動(dòng)物Waster大鼠，由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
儀器BL-420四道生理記錄儀，成都泰盟科技有限公司。
3.1.2實(shí)驗(yàn)方法雄性大鼠隨機(jī)分組，每組10只。烏拉坦(1300mg/kg)腹腔注射麻醉，仰臥固定四肢，于頸部腹側(cè)偏右縱向切開(kāi)皮膚。在胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)分離右頸總動(dòng)脈1.5cm，動(dòng)脈夾夾住近心端，經(jīng)頸動(dòng)脈朝遠(yuǎn)心端方向注入肝素鈉生理鹽水，立即結(jié)扎遠(yuǎn)心端，然后再經(jīng)頸動(dòng)脈插入已準(zhǔn)備好的充滿肝素的左室導(dǎo)管，松緊度應(yīng)以切口處不漏血，導(dǎo)管又能自由進(jìn)出為度。左手用鑷子夾住頸總動(dòng)脈及導(dǎo)管，右手將導(dǎo)管插入左室腔，當(dāng)感到導(dǎo)管隨心臟搏動(dòng)而明顯抖動(dòng)時(shí)，則應(yīng)減慢插進(jìn)速度(這時(shí)通常已插入4cm左右)。當(dāng)顯示器上的波形由血壓波變成下沿達(dá)0mmHg附近具有明顯舒張期而峰頂平坦的波形時(shí)表明導(dǎo)管已經(jīng)通過(guò)主動(dòng)脈瓣進(jìn)入左室腔內(nèi)，再送入導(dǎo)管約0.2～0.3cm，若還保持同樣波形則固定導(dǎo)管于胸鎖乳頭肌上。記錄左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率(±LVdp/dtmax)；皮下針狀電極記錄心電圖ECG(II)及心率(HR)。所有信號(hào)均同步記錄在四道生理記錄儀上，記錄一段正常值后，于舌下靜脈注射戊巴比妥鈉，當(dāng)+LVdp/dtmax降到正常值的2/3以下，并維持5min以上即視為心衰模型形成。股靜脈給藥，恒速輸注脂類(lèi)生物堿，給藥體積1mL/kg，給藥前和給藥后10，30，60min分別測(cè)算上述指標(biāo)，與對(duì)照組比較進(jìn)行t檢驗(yàn)。
3.2結(jié)果3.2.1對(duì)左心室內(nèi)壓最大上升速率和最大下降速率的影響的影響表3脂類(lèi)生物堿對(duì)左心室內(nèi)壓最大上升速率(+LVdp/dt max)的影響(x±s)

與模型對(duì)照組比較*p＜0.05，**p＜0.01表4脂類(lèi)生物堿對(duì)左心室內(nèi)壓最大下降速率(-LVdp/dt max)的影響(x±s)

與模型對(duì)照組比較*p＜0.05，**p＜0.01從表3，表4結(jié)果可以看出，模型對(duì)照組大鼠左心室內(nèi)壓最大上升速率+LVdp/dt max和最大下降速率-LVdp/dt max均明顯降低，各給藥組大鼠左心室壓力最大上升速率均有不同程度的升高。
3.2.2脂類(lèi)生物堿對(duì)心衰大鼠左心室內(nèi)壓的影響模型對(duì)照組大鼠左心室內(nèi)壓明顯降低，各給藥組大鼠左心室內(nèi)壓有不同程度的升高，結(jié)果詳見(jiàn)表5。
表5脂類(lèi)生物堿對(duì)心衰大鼠左心室內(nèi)壓的影響(x±s)

與模型對(duì)照組比較*p＜0.05，**p＜0.013.2.3脂類(lèi)生物堿對(duì)心衰大鼠心率的影響模型對(duì)照組大鼠心率次數(shù)明顯減少，與模型對(duì)照組比較，各給藥組大鼠心率次數(shù)均沒(méi)有明顯的增加，結(jié)果詳見(jiàn)表6。
表6脂類(lèi)生物堿對(duì)心衰大鼠心率的影響(x±s)

與模型對(duì)照組比較*p＜0.05，**p＜0.01以上各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，脂類(lèi)生物堿可以顯著增強(qiáng)離體蛙心、大鼠心臟的心肌收縮力(P＜0.01)，顯著增強(qiáng)離體大鼠心臟的冠脈流量(P＜0.01)，對(duì)心率無(wú)明顯影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠，脂類(lèi)生物堿可以明顯升高心衰大鼠的左心室內(nèi)壓最大上升速率和最大下降速率(±LVdp/dt max)，升高心衰大鼠的左心室內(nèi)壓，對(duì)心率無(wú)明顯影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥具有增強(qiáng)心肌收縮和舒張功能，改善心肌功能的作用。
權(quán)利要求
1.一種治療心臟病的藥物，其特征在于，它是由從烏頭屬植物中提取的脂類(lèi)生物堿為活性成分，結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1＝CH3或C2H5；R2＝C16-24H32-44O2；R3＝H或OH；R4＝H或OH。
2一種治療心臟病的藥物組合物，其特征在于，它是由活性成分和藥學(xué)上可以接受的載體組成；所述的活性成分的結(jié)構(gòu)式為 其中，R1＝CH3或C2H5；R2＝C16-24H32-44O2；R3＝H或OH；R4＝H或OH；它是從烏頭屬植物中提取的脂類(lèi)生物堿。
3.如權(quán)利要求2所述的一種治療心臟病的藥物組合物，其特征在于，它是由活性成分和藥學(xué)上可以接受的載體和輔料組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療心臟病的組合物，它是由活性成分，或者活性成分和藥學(xué)上可以接受的載體，或者活性成份和藥學(xué)上可以接受的載體或輔料組成；所述的活性成分為從烏頭屬植物中提取的脂類(lèi)生物堿。它具有增強(qiáng)心肌收縮力、改善心功能，用于治療急、慢性心力衰竭、心源性休克、感染性休克、心肌梗塞、心肌炎及心絞痛等引起的心功能下降的藥物。本發(fā)明的活性成分結(jié)構(gòu)式如上，其中，R
文檔編號(hào)A61P9/04GK1907285SQ20061001711
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2006年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月18日
發(fā)明者皮子鳳, 越皓, 劉志強(qiáng), 宋鳳瑞, 劉淑瑩 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所