專利名稱：枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種枸椽酸他莫昔芬微乳外用制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
他莫昔芬(Tamoxifen，TAM或TMX)，又稱三苯氧胺(Triphenylethylene)，其化學名稱為N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-2胺，其分子式為C26H29NO，分子量為371.53。他莫昔芬屬于非固醇類雌激素，有Z型和E型二種異構(gòu)體，目前臨應上廣泛應用只有枸椽酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)一種，為Z式結(jié)構(gòu)，分子式為C26H29NO·C6H8O7，分子量為563.65。
他莫昔芬在臨床上作為抗腫瘤藥物已廣泛使用，并全部是通過口服給藥進行的。隨著臨床應用的發(fā)展，不斷發(fā)現(xiàn)他莫昔芬的新的適應癥，例如用于治療銀屑病、由皮質(zhì)類固醇軟膏引起的毛細血管擴張、小兒皮膚血管瘤等。這些臨床應用的需要，要求人們開發(fā)出他莫昔芬外用的新劑型。
近年來，已有他莫昔芬外用劑型的研究。用他莫昔芬配制成軟膏或洗劑(CPI 1996，(9607)B5，15)治療銀屑病，長期使用無明顯副作用；以傳遞體作載體，試制成透皮貼片(Gregorcet al.Adv Drug Delivery Rev 1996，18，349)提高其生物利用度；用他莫昔芬制成軟膏劑(洪莉等，中華小兒外科雜志，1998；1946.)治療小兒皮膚血管瘤獲得較滿意的臨床效果。用他莫昔芬霜劑(戴迅毅，臨床皮膚科雜志，2002，31(6)379)治療面部由皮質(zhì)類固醇軟膏引起的毛細血管擴張，可使面部紅斑明顯改善。他莫昔芬外用藥治療乳房疾病(CN 1539410A)等。
由于枸椽酸他莫昔芬在水中幾乎不溶，在氯仿中極微溶解，在乙醇或丙酮中微溶。在枸椽酸他莫昔芬外用劑型研究中，提高透皮效果，增強靶向作用成為技術(shù)的關(guān)鍵。一般的外用劑型是將枸椽酸他莫昔芬直接與輔料混合制備而成，由于藥物在制劑中的溶解度較低，在皮膚兩側(cè)難以形成較高的濃度梯度，限制了藥物的擴散和滲透，而且不容易進入水性的真皮層，所以難以達到理想的療效。
本發(fā)明采用微乳(Microemulsion)新技術(shù)，將枸椽酸他莫昔芬制備成微乳制劑，與傳統(tǒng)外用劑型如軟膏劑、乳劑、凝膠劑等比較有如下突出的優(yōu)點
①微乳具有良好的促透皮作用，其促透皮機制主要表現(xiàn)在微乳對親脂或親水性藥物均有較高的溶解度，給藥后能夠產(chǎn)生較高的濃度梯度并增加藥物的流動性，從而提高了藥物透皮性；微乳可增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動性，破壞角質(zhì)層水性通道以及與角質(zhì)層發(fā)生水合作用等，有利于藥物透過外用吸收的天然屏障角質(zhì)層；微乳的粒徑小且均勻，載體和角質(zhì)層相互作用的機會就增加，使藥物透皮吸收增加，微乳的完整結(jié)構(gòu)還可經(jīng)毛囊透皮吸收。
②微乳為各向同性的透明液體，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，可過濾，可以長期貯存，屬熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。
③微乳的結(jié)構(gòu)可以隔離外界與藥物的接觸，防止藥物的氧化、水解，提高穩(wěn)定性，還能掩蓋不良氣味。
④微乳的制備過程不需能量或外力做功，操作簡單，不需特殊設(shè)備。
⑤微乳具有緩釋和靶向作用。
枸椽酸他莫昔芬為難溶性藥物，制成微乳劑后，有利于提高溶解度，使藥物容易進入真皮層，增強透皮吸收。由此，解決了他莫昔芬外用制劑的有效載藥量小和難以透皮的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑；本發(fā)明的另一目的是提供一種枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑的制備方法。
本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑，是由枸櫞酸他莫昔芬微乳和可接受的輔料組成的液體或半固體制劑，其中，櫞酸他莫昔芬微乳是由作為活性成分的枸櫞酸他莫昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酯80、作為助表面活性劑丙二醇、作為油相的油酸和作為水相的純水或蒸餾水組成；作為可接受的輔料可以是選自羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚羧乙烯和泊洛沙姆中的一種或多種。
本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑中，各成分在制劑中的重量百分比可以是枸櫞酸他莫昔芬0.1％-10％，優(yōu)選0.5％-5％，更優(yōu)選1％-2％；聚山梨酯80 1％-50％，優(yōu)選5％-30％，更優(yōu)選10％-20％；丙二醇10％-60％，優(yōu)選20％-50％，更優(yōu)選30％-40％；油酸0.1％-20％，優(yōu)選0.5％-10％，更優(yōu)選1％-5％；純水或蒸餾水20％-80％，優(yōu)選30％-60％，更優(yōu)選40％-50％；可接受的輔料在制劑中的重量百分比可以是0-30％，優(yōu)選0-20％，更優(yōu)選0-10％。
本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑可以通過下列步驟制備a.微乳制備將枸櫞酸他莫昔芬與丙二醇混合，加熱溶解后，加入聚山梨酯80、油酸，攪拌均勻，再加入純水或蒸餾水，攪拌呈透明液體，即得枸櫞酸他莫昔芬微乳。
b.基質(zhì)制備取可接受的輔料，用純水或蒸餾水溶脹，攪拌均勻，即得外用基質(zhì)。
c.外用劑型制備將枸櫞酸他莫昔芬微乳和外用基質(zhì)混合，攪拌均勻，調(diào)pH后，補足全量，制成液體或半固體制劑，并根據(jù)給藥特點分裝制成溶液劑、噴霧劑、凝膠劑或涂膜劑。
上述的外用制劑的方法，其中，基質(zhì)制備中所用的可接受的輔料可以是選自羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚羧乙烯和泊洛沙姆中的一種或多種。
本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑的pH值范圍為6-8。
具體實施例方式
以下實施實例進一步說明本發(fā)明。但是，應當理解本發(fā)明不以任何方式限于這些實例。
實施例1枸櫞酸他莫昔芬1-100g丙二醇100-600g聚山梨酸酯80 10-500g油酸 1-200g純水或蒸餾水加至 1000g將枸櫞酸他莫昔芬加入丙二醇中，微熱使溶解，再加入聚山梨酸酯80、油酸及適量的純水或蒸餾水，攪拌均勻，調(diào)pH至6-8，加純水或蒸餾水至1000g，攪拌均勻，即獲得枸櫞酸他莫昔芬微乳溶液劑。
實施例2枸櫞酸他莫昔芬1-100g丙二醇100-600g聚山梨酸酯80 10-500g油酸 1-200g卡波姆940 10-100g三乙醇胺 適量純水或蒸餾水加至 1000g將枸櫞酸他莫昔芬加入丙二醇中，微熱使溶解，再加入聚山梨酸酯80、油酸及適量的純水或蒸餾水，攪拌均勻，制得枸櫞酸他莫昔芬微乳；將卡波姆940用適量純水或蒸餾水溶脹，制得外用基質(zhì)；混合枸櫞酸他莫昔芬微乳和外用基質(zhì)，攪拌均勻，用調(diào)三乙醇胺pH至6-8，加純水或蒸餾水至1000g，即得枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠劑。
實施例3枸櫞酸他莫昔芬1-100g丙二醇100-600g聚山梨酸酯80 10-500g油酸 1-200g聚乙烯醇 10-100g純水或蒸餾水加至 1000g將枸櫞酸他莫昔芬加入丙二醇中，微熱使溶解，再加入聚山梨酸酯80、油酸及適量的純水或蒸餾水，攪拌均勻，制得枸櫞酸他莫昔芬微乳；將聚乙烯醇用適量純水或蒸餾水溶脹，制得外用基質(zhì)；混合枸櫞酸他莫昔芬微乳和外用基質(zhì)，攪拌均勻，調(diào)pH至6-8，加純水或蒸餾水至1000g，即得枸櫞酸他莫昔芬微乳涂膜劑。
通過以下實驗說明本發(fā)明的有益效果。
實驗1熱力學穩(wěn)定實驗本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳為淡黃色透明液體，經(jīng)3000r/min離心30分鐘，不分層，不沉淀，仍為透明液體，表明制備的枸櫞酸他莫昔芬微乳為一熱力學穩(wěn)定的分散體系。
實驗2微乳的粒徑和包封率本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微乳，其乳滴大小均一，粒徑在20～100nm之間。藥物的包封率在90％以上。
實驗3微乳外用制劑的體外透皮實驗考察枸櫞酸他莫昔芬不同外用劑型的透皮吸收率。分別配制枸櫞酸他莫昔芬的微乳劑、凝膠劑和微乳凝膠劑，三種劑型的枸櫞酸他莫昔芬含量均為1.52％。采用Franz透皮擴散儀，大白鼠腹部皮膚，37℃生理鹽水為接受液，分別于測定不同時間的透皮累計滲透量，如下表。
表 枸櫞酸他莫昔芬外用劑型的透皮吸收率(μg/cm2.h)(n＝4)

經(jīng)t檢驗證明，比較微乳劑和微乳凝膠劑的經(jīng)皮滲透作用，兩者之間無顯著差異(P＞0.05)；微乳劑和微乳凝膠劑的經(jīng)皮滲透作用顯著高于凝膠劑(P＜0.05)。
實驗4微乳外用制劑的穩(wěn)定性實驗進行環(huán)境因素影響實驗將包裝的枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠劑分別放在高溫60℃、高濕92.5％、光照4500lx、低溫4℃條件下存放10天，考核其性狀、鑒別、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度、皮膚刺激性，結(jié)果在試驗前后各項指標均無明顯變化，表明枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠對影響因素的穩(wěn)定性良好。
進行聯(lián)合加速實驗將包裝的枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠劑放在溫度40℃與濕度75％的環(huán)境中6個月?？己似湫誀睢㈣b別、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度、皮膚刺激性，結(jié)果在試驗前后各項指標均無明顯變化，表明枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠的穩(wěn)定性良好。
實驗5微乳外用制劑的皮膚刺激性實驗觀察動物的完整皮膚及破損皮膚多次經(jīng)皮接觸枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠后所產(chǎn)生的局部刺激反應。試驗采用同體左右側(cè)自身對比法。將6只家兔隨機分為2組，每組3只，分別為完整皮膚小劑量、大劑量及賦形劑組；破損皮膚小劑量、大劑量及賦形劑組。于動物左側(cè)脫毛區(qū)分別涂枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠(8mg/g和32mg/g)各1g；右側(cè)脫毛區(qū)涂賦形劑1g。每種受試物涂抹面積為50cm2的試驗區(qū)，連續(xù)7天。末次涂藥24h后，用溫水洗凈受試物，肉眼觀察和病理組織學檢查，記錄涂抹部位有無紅斑和水腫情況，并觀察涂抹部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗早糙或皮膚菲薄等情況，對皮膚刺激性強度進行評價。
枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠對家兔完整皮膚和的破損皮膚多次刺激試驗結(jié)果，在給藥期間和停藥后一周觀察，均表現(xiàn)為無刺激性，在涂抹部位無任何其它變化，平均反應值均小于0.4，呈無刺激性。
實驗6微乳外用制劑的皮膚過敏試驗通過動物皮膚重復接觸受枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠后，觀察機體免疫系統(tǒng)反應在皮膚上的表現(xiàn)。將豚鼠隨機分成4組，每組10只，雌雄各半。第一組為空白對照組；第二組為賦形劑組；第三組為枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠組；第四組為陽性致敏物2，4-二硝基氯代苯組。分別在豚鼠左側(cè)脫毛區(qū)涂抹各受試物1g，并于第7天和第14天重復涂抹。于末次給藥致敏后14天，將各受試物分別涂在豚鼠的右側(cè)脫毛區(qū)，6h后去除受試物，立即觀察，并于24、48、72h分別觀察皮膚過敏反應。
試驗結(jié)果表明，陽性藥物2，4-二硝基氯代苯使動物出現(xiàn)過敏反應，受試區(qū)有明顯紅斑和輕度水腫，在6h、24h致敏率均達100％，為極度致敏性?？瞻讓φ战M、賦形劑組和枸櫞酸他莫昔芬微乳凝膠組在激發(fā)部位無紅斑、無水腫，無其它全身癥狀，致敏率為0％。
權(quán)利要求
1.一種枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑，其特征是由枸櫞酸他莫昔芬微乳和可接受的輔料組成的液體或半固體制劑，其中，櫞酸他莫昔芬微乳是由作為活性成分的枸櫞酸他莫昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酯80、作為助表面活性劑丙二醇、作為油相的油酸和作為水相的純水或蒸餾水組成；作為可接受的輔料可以是選自羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚羧乙烯和泊洛沙姆中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑，其特征是枸櫞酸他莫昔芬微乳中各成分在制劑中的重量百分比可以是枸櫞酸他莫昔芬0.1％-10％，聚山梨酯80 1％-50％，丙二醇10％-60％，油酸0.1％-20％，純水或蒸餾水20％-80％；可接受的輔料在制劑中的重量百分比可以是0-30％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的外用制劑，其特征是枸櫞酸他莫昔芬微乳中各成分在制劑中的重量百分比可以是枸櫞酸他莫昔芬0.5％-5％，聚山梨酯80 5％-30％，丙二醇20％-50％，油酸0.5％-10％，純水或蒸餾水30％-60％；可接受的輔料在制劑中的重量百分比可以是0-20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的外用制劑，其特征是枸櫞酸他莫昔芬微乳中各成分在制劑中的重量百分比可以是枸櫞酸他莫昔芬1％-2％，聚山梨酯80 10％-20％，丙二醇30％-40％，油酸1％-5％，純水或蒸餾水可以是40％-50％；可接受的輔料在制劑中的重量百分比可以是0-10％。
5.一種制備權(quán)利要求1-4之一的枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑的方法，包括下列步驟a.微乳制備將枸櫞酸他莫昔芬與丙二醇混合，加熱溶解后，加入聚山梨酯80、油酸，攪拌均勻，再加入純水或蒸餾水，攪拌呈透明液體，即得枸櫞酸他莫昔芬微乳。b.基質(zhì)制備取可接受的輔料，用純水或蒸餾水溶脹，攪拌均勻，即得外用基質(zhì)。c.外用劑型制備將枸櫞酸他莫昔芬微乳和外用基質(zhì)混合，攪拌均勻，調(diào)pH后，補足全量，制成液體或半固體制劑，并根據(jù)給藥特點分裝制成溶液劑、噴霧劑、凝膠劑或涂膜劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用制劑的方法，其中，基質(zhì)制備中所用的可接受的輔料可以是選自羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚羧乙烯和泊洛沙姆中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的外用制劑，其特征是制成液體或半固體制劑的pH值范圍為6-8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑及其制備方法，它是由枸櫞酸他莫昔芬微乳和可接受的輔料組成的液體或半固體制劑。以枸櫞酸他莫昔芬為活性成分，與聚山梨酯80、丙二醇、油酸和水制成的微乳劑，具有溶液透明、熱力學穩(wěn)定、制備工藝簡單等特點。本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬微外用制劑具有良好的促透皮作用，為枸櫞酸他莫昔芬臨床用藥提供一種安全、有效的新劑型。
文檔編號A61K31/185GK1857242SQ20061001752
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者張怡, 葉凡, 張若飛 申請人:張怡