專利名稱：青藤堿c環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的衍生物及合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物、合成方法及其用途，即青藤堿5、6、7、和8位結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，這些衍生物的合成方法，以及這些衍生物為主要活性成分的用于抗炎鎮(zhèn)痛方面的藥物。
背景技術(shù)：
青藤堿[morphinan-6-one，7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethyl，(9a，13a，14a)，C19H23NO4]是從防己科植物青藤中提取的異喹啉生物堿，結(jié)構(gòu)式如圖所示 在公開號(hào)CN95113783.2的中國(guó)專利文獻(xiàn)中，報(bào)導(dǎo)了由防己科植物分離提取對(duì)該化合物的生產(chǎn)工藝方法及其制品。
有關(guān)式(A)化合物藥理作用研究報(bào)導(dǎo)已有不少。如王文君等“青藤堿對(duì)環(huán)氧化酶2活性的選擇性抑制作用”(廣州 中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，19〔1〕)；涂勝豪等“青藤堿對(duì)人淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，IL-2R和IL-6的影響”(中國(guó)實(shí)驗(yàn)臨床免疫學(xué)雜志，1998，10〔5〕；劉良等“青藤堿對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-1β和IL-8兩細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響”(中國(guó)免疫學(xué)雜志，2002，18〔4〕；丁仲如等“青藤堿對(duì)豚鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞膜鈉、鈣離子通道的阻滯作用”(中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志，2000，14〔4〕)；梁健等“青藤堿對(duì)腦低血再灌注大鼠行為及腦梗死范圍的影響”(廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，27〔1〕)；邱賽紅等.“青藤堿對(duì)家兔C-BSA腎炎模型影響的實(shí)驗(yàn)研究”(中藥新藥與臨床藥理，2001，12〔1〕)；李樂“青藤堿對(duì)家兔血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響”(西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21〔3〕)；莫志賢等.華南藥訊，2002，32(1)20-22.“青風(fēng)藤及有效成分防治嗎啡戒斷反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究”(華南藥訊，2002，32〔1〕)；王彩云等“青藤堿對(duì)嗎啡依賴大鼠嗎啡戒斷癥狀及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響”(中藥材，2002，25〔5〕)。青藤堿具有對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用；抗心律失常；對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用；減輕腎小球免疫性炎癥；明顯抑制血管平滑肌細(xì)胞增值反應(yīng)及合成；青藤堿是強(qiáng)組胺釋放劑；青藤堿對(duì)嗎啡依賴大鼠的催促戒斷癥狀及體重減輕具有顯著的拮抗作用。臨床上已用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及心律失常，西安利君制藥股份有限公司生產(chǎn)有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿注射液等產(chǎn)品。但這種藥物有藥劑量大，易過敏等副作用。早期關(guān)于青藤堿結(jié)構(gòu)修飾的文獻(xiàn)報(bào)道較少，但最近葉仙蓉等(藥學(xué)學(xué)報(bào)2004，39(3)180-183)報(bào)道了對(duì)青藤堿中四個(gè)環(huán)上的活性基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成的系列衍生物，并進(jìn)行了抗炎、鎮(zhèn)痛等活性及毒副作用的研究，認(rèn)為C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾值得進(jìn)一步研究。今年姚祝軍等又在公開號(hào)CN95113783.2的中國(guó)專利文獻(xiàn)中，報(bào)導(dǎo)了C環(huán)連接有吡嗪環(huán)的青藤堿衍生物的合成及免疫調(diào)節(jié)活性研究。
為尋求一種高效、低毒的青藤堿藥物，本專利對(duì)其C環(huán)進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)修飾，并對(duì)得到的衍生物做了抗炎活性研究。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述情況，本發(fā)明對(duì)青藤堿化合物C環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以得到更為理想的抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降血壓、抗心律失常的新的藥用化合物。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步的目的，是提供以這些新化合物作為有效的藥用活性成分的藥物。
本發(fā)明所說的青藤堿類化合物指青藤堿C環(huán)的羰基可以和一系列的肼或胺生成相應(yīng)的腙或希夫堿衍生物；青藤堿C環(huán)在酸性條件下可以轉(zhuǎn)變成鄰二酮的結(jié)構(gòu)，然后在與不同的二元醇反應(yīng)生成相應(yīng)的縮酮衍生物；另外青藤堿在酸性條件下生成的鄰二酮又可以與不同的一元醇反應(yīng)生成兩個(gè)異構(gòu)的烯醇醚衍生物?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下 利用這些合成方法，可以期望得到一系列C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物。
本發(fā)明目的就是提供一種C環(huán)5、6、7和8位連接有不同基團(tuán)的青藤堿衍生物。
本發(fā)明的第二個(gè)目的就是提供制備上訴青藤堿衍生物的方法。
本發(fā)明的第三個(gè)目的就是上述青藤堿衍生物的用途，其對(duì)炎癥有較強(qiáng)的抑制作用，可用于制造抗炎鎮(zhèn)痛方面的藥物。
本發(fā)明的青藤堿衍生物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1＝C1～20的飽和或不飽和烴基；R2＝O，NOH，C1～20芳香或脂肪亞胺基，C0～20的肼；R3＝C1～20的飽和或不飽和烴基。
本發(fā)明的化合物還可以以下結(jié)構(gòu)的化合物為例

本發(fā)明的青藤堿衍生物的制備方法1 在有機(jī)溶劑中和室溫～回流溫度下，一元醇和鹽酸青藤堿在酸性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述一元醇和鹽酸青藤堿摩爾比為1∶1～100；所述的一元醇的結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明的青藤堿衍生物的制備方法2 在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，鹽酸青藤堿或青藤堿衍生物和肼或胺或?qū)妆交撬岱磻?yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述的鹽酸青藤堿或青藤堿衍生物和肼或胺摩爾比為1∶1～2；
所述的青藤堿衍生物結(jié)構(gòu)式如下 所述的肼或胺結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明的青藤堿衍生物的制備方法3 在有機(jī)溶劑中和室溫～回流溫度下，鹽酸青藤堿和二元醇在酸性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述的鹽酸青藤堿和二元醇摩爾比為1∶1～2；所述的二元醇結(jié)構(gòu)式如下 以上所指的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、卞醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、丙酮、丁酮。
本發(fā)明多數(shù)衍生物都具有一定的抗炎活性，有的衍生物其抗炎活性與青藤堿相當(dāng)，還有少數(shù)衍生物抗炎活性甚至達(dá)到了阿司匹林的效果。
本發(fā)明的烯醇醚衍生物還可以通過光化反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其它類型C環(huán)取代的青藤堿衍生物，所得化合物可以作為藥物中間體作更多的結(jié)構(gòu)修飾，是很好的進(jìn)行生物活性測(cè)試的目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明對(duì)所得的十九個(gè)化合物都做了基于二甲苯所致小鼠耳朵腫脹的抗炎活性研究。昆明種小鼠，體重18-22g，雌雄各半，由四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供；阿司匹林腸溶片由西北第二合成制藥廠生產(chǎn)；正清風(fēng)痛寧片由西安利君制藥股份有限公司生產(chǎn)；每個(gè)化合物用0.5％CMC(羧甲基纖維素鈉)配制成0.4％、0.2％混懸液。
取昆明種小鼠240只，按體重雌雄各半隨即分成40組，每組6只。按0.4mL/20g的劑量每天給藥一次，連續(xù)給藥五天，最后一次給藥1h后，用二甲苯0.05mL/鼠涂抹小鼠右耳致炎，左耳對(duì)照，致炎30分鐘后脫頸椎處死小鼠，以7mm直徑打孔器取下耳緣左、右耳片，分別用電子秤稱量，以右、左耳重量差表示腫脹度，進(jìn)行組間顯著差比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表抗炎生物活性篩選試驗(yàn)

與5％CMC相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1

于反應(yīng)瓶中加入醋酸鈉(820mg，10mmol)、乙醇(40mL)、鹽酸羥胺(2mmol)和鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)，攪拌回流4-6h。減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶得(化合物2)固體粉末647mg，產(chǎn)率94％。
Mp.216-220℃IR(KBr，cm-1)3495(OH)，2938(Ar-H)，1635(C＝N)，1456(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.59(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.06(s，H，C4-OH)，5.20(d，1H，J＝16.4Hz，H5α)，4.80(d，1H，J＝2.0Hz，H8)，3.85(s，3H，C3-OCH3)，3.73(s，1H，H9)，3.60(s，1H，NOH)，3.54(s，3H，C7-OCH3)，3.23(m，2H，H10)，2.96(d，1H，J＝17.6Hz，H5β)，2.79(d，3H，J＝4.4Hz，NCH3)，2.55(m，1H，H15)，2.42(m，1H，H15)，2.17-2.10(m，3H，H16，NOH).
ESI-LRMS m/z345.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C19H25N2O4(M+)345.1809，實(shí)測(cè)值345.1806實(shí)施例2 于反應(yīng)瓶中加入醋酸鈉(820mg，10mmol)、苯甲酰肼(2mmol)、乙醇(40mL)、鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)，攪拌回流4-6h。減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)。得(化合物3)黃白色膠狀物812mg，產(chǎn)率91％。
IR(KBr，cm-1)3343(OH)，2926(Ar-H)，1672(C＝O，C＝N)，1439(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H，NH)，7.89(brs，2H，Ar-H)，7.60-7.30(m，3H，Ar-H)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.61(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，6.13(brs，1H，OH)，4.88(s，1H，H8)，4.59(d，1H，J＝14.8Hz，H5α)，3.80(s，3H，C3-OCH3)，3.75-3.56(m，2H，H16)，3.53(s，3H，C7-OCH3)，3.23(s，1H，H9)，3.19(s，1H，H14)，3.00(d，1H，J＝8.4Hz，H5β)，2.78(s，3H，NCH3)，2.62-2.38(m，2H，H10)，2.32(d，1H，J＝13.6Hz，H15)，2.08(d，1H，J＝7.2Hz，H15).
ESI-LRMS m/z448.4(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H30N3O4(M+)448.2364，實(shí)測(cè)值448.2378.
實(shí)施例3 于反應(yīng)瓶中加入醋酸鈉(820mg，10mmol)、氨基脲(2mmol)、乙醇(40mL)、鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)，攪拌回流4-6h。減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)。得(化合物4)白色粉末625mg，產(chǎn)率81％。
Mp256-258℃.
IR(KBr，cm-1)3485(OH)，2932(Ar-H)，1684(C＝O，C＝N)，1482(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H，NH)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，6.10(brs，2H，NH2)，5.00(brs，1H，OH)，4.90(d，1H，J＝1.2Hz，H8)，4.50(d，1H，J＝14.8Hz，H5α)，3.80(s，3H，C3-OCH3)，3.51(s，3H，C7-OCH3)，3.41(s，1H，H9)，3.16(s，1H，H14)，2.96(m，2H，H10)，2.87(m，1H，H5β)，2.60(s，3H，NCH3)，2.29(m，1H，H15)，2.12-1.95(m，3H，H15，16).
ESI-LRMS m/z387.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C20H27N4O4(M+)387.2027，實(shí)測(cè)值387.2037.
實(shí)施例4 于裝有水合肼(2mmol)、乙二醇(20mL)的溶液中(0℃)加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)，攪拌10h，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滴，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇7∶1)。得(化合物5)無色針狀晶體659mg，產(chǎn)率96％。
Mp194-196℃.
IR(KBr，cm-1)3313(OH)，2928(Ar-H)，1628(C＝N)，1432(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，6.08(s，1H，OH)，5.53(s，2H，NH2)，4.77(d，1H，J＝2.0Hz，H8)，4.55(d，1H，J＝15.2Hz，H5α)，3.81(s，3H，C3-OCH3)，3.51(s，3H，C7-OCH3)，3.08(t，1H，J＝4.0Hz，H14)，2.94(d，1H，J＝18.4Hz，H5β)，2.79(s，1H，H10)，2.76(m，1H，H15)，2.54(m，1H，H9)，2.42(s，3H，NCH3)，2.09(m，1H，H15)，1.98-1.78(m，3H，H16，10).
ESI-LRMS m/z344.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C19H26N3O3(M+)344.1969，實(shí)測(cè)值344.1977.
實(shí)施例5 于裝有水合肼(2mmol)、乙二醇(20mL)的溶液中(0℃)加入青藤堿衍生物6(2mmol)，攪拌10h，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滴，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇7∶1)。得(化合物8)無色膠狀固體694mg，94％。
IR(KBr，cm-1)33999OH)，2929(Ar-H)，1632(C＝N)，1484(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.67(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，6.09(m，1H，C6-CH＝C)，5.98(d，2H，J＝13.6Hz，OCH2C)，5.84(brs，1H，OH)，5.22(dd，2H，J＝12.8，4.4Hz，C＝CH2)，5.14(s，2H，NH2)，4.46(d，1H，J＝5.6Hz，H8)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.03(d，1H，J＝12.0Hz，H5α)，3.00(s，1H，H9)，2.73(dd，1H，J＝12.8，5.6Hz，H14)，2.53(m，2H，H10)，2.42(s，3H，NCH3)，2.23(m，1H，H15)，2.13(m，2H，H16)，2.01(d，1H，J＝11.6Hz，H5β)1.86-1.77(m，1H，H15).
ESI-LRMS m/z370.2(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H28N3O3(M+)370.2125，實(shí)測(cè)值370.2133.
實(shí)施例6 于裝有水合肼(2mmol)、乙二醇(20mL)的溶液中(0℃)加入青藤堿衍生物7(2mmol)，攪拌10h，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滴，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇7∶1)。得(化合物9)白色粉末701mg，產(chǎn)率95％。
Mp150-154℃.
IR(KBr，cm-1)2932(Ar-H)，1685(C＝N)，1486(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(d，1H，J＝7.6Hz，H1)，6.53(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.70-6.54(m，1H，H5)，6.01(s，1H，OH)，5.86(m，1H，C6-CH＝)，5.53(s，2H，NH2)，5.16-5.04(m，2H，C6-CH2)，4.77(m，1H，H8)，4.52(m，1H，H8)，4.29，4.20(m，2H，C6-C＝CH2)，3.82(s，3H，C3-OCH3)，3.11(brs，1H，H9)，2.93(m，1H，H10)，2.84(brs，1H，H14)，2.81-2.70(m，1H，H16)，2.61(m，1H，H10)，2.45(s，3H，NCH3)，2.49-2.40(m，1H，H15)，2.16-2.08(m，1H，H16)，1.92(m，1H，H15).
ESI-LRMS m/z370.2(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H28N3O3(M+)370.2125，實(shí)測(cè)值370.2136.
實(shí)施例7 室溫下，向二噁烷(4mL)與水(6mL)形成的溶液中氫氧化鈉(40mg，1mmol)、衍生物1a(180mg，0.5mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(95mg，0.5mmol)。攪拌反應(yīng)10h后，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)，得(化合物10)灰白色粉末625mg，產(chǎn)率81％。
Mp172-174℃.
IR(KBr，cm-1)3444(OH)，2969(Ar-H)，1638(C＝N)，1488(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.49(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，6.01(s，1H，OH)，5.14(d，1H，J＝16.4Hz，H5α)，5.06(d，1H，J＝2.0Hz，H8)，3.82(s，3H，C3-OCH3)，3.42(s，3H，C7-OCH3)，3.12(m，1H，H9)，2.94(d，1H，J＝18.4Hz，H5β)，2.75(s，1H，H14)2.67(m，2H，H10)，2.55(m，1H，H15)，2.42(s，3H，NCH3)，2.41(s，3H，Ar-CH3)，2.06(m，2H，H16)，1.93(m，1H，H15).
ESI-LRMS m/z499.1(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H31N2O6S(M+)499.1897，實(shí)測(cè)值499.1887.
實(shí)施例8 于裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、苯胺(2mmol)、乙二醇(10mL)和適量的甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)回流分水6h，減壓除去甲苯，向剩余液體加入飽和食鹽水(3mL)，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)。得(化合物11)白色粉末775mg，產(chǎn)率96％。
Mp180-182℃.
IR(KBr，cm-1)3434(OH)，2890(Ar-H)，1638(C＝N)，1484(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，5.36(s，1H，OH)，5.17(d，1H，J＝1.6Hz，H8)，4.28(d，1H，J＝15.6Hz，H5α)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.59(s，3H，C7-OCH3)，3.20(brs，1H，H9)，2.98-2.93(m，2H，H14，10)，2.78(dd，1H，J＝13.6，0.8Hz，H16)，2.55(d，1H，J＝12.0Hz，H10)，2.45(s，3H，NCH3)，2.23(d，1H，J＝15.2Hz，H5β)，2.06(m，1H，H16)，1.77(m，2H，H15).
ESI-LRMS m/z405.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C25H29N2O3(M+)405.2173，實(shí)測(cè)值405.2192.
實(shí)施例9 于裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mol)、鄰甲苯胺(2mmol)、乙二醇(10mL)和適量的甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)回流分水6h，減壓除去甲苯，向剩余液體加入飽和食鹽水(3mL)，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)。得(化合物12)白色粉末804mg，產(chǎn)率95％。
Mp168-172℃.
IR(KBr，cm-1)3452(OH)，2835(Ar-H)，1678(C＝N)，1479(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H，Ar-H)，7.01(m，1H，Ar-H)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.55(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，5.46(s，1H，OH)，5.05(s，1H，H8)，4.22(d，1H，J＝15.2Hz，H5α)，3.87(s，3H，C3-OCH3)，3.61(s，3H，C7-OCH3)，3.23(m，1H，H10)3.10(brs，1H，H9)，2.97(d，1H，J＝20.0Hz，H10)，2.74(s，3H，NCH3)，2.41(brs，1H，H16)，2.29(d，1H，J＝15.2Hz，H5β)，2.22(brs，1H，H16)2.17(s，1H，H14)，1.97(s，3H，Ar-CH3)，1.91(m，1H，H15)，1.59(brs，1H，H15).
ESI-LRMS m/z419.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H31N2O3(M+)419.2822，實(shí)測(cè)值419.2829.
實(shí)施例10 于裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、鄰甲苯胺(2mmol)、乙二醇(10mL)和適量的甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)回流分水6h，減壓除去甲苯，向剩余液體加入飽和食鹽水(3mL)，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇10∶1)。得(化合物13)白色粉末779mg，產(chǎn)率92％。
Mp171-174℃.
IR(KBr，cm-1)3434(OH)，2964(Ar-H)，1692(C＝N)，1488(t-C-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.67(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.61(d，1H，J＝7.6Hz，H1)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，5.36(brs，1H，OH)，5.14(s，1H，H8)，4.31(d，1H，J＝15.2Hz，H5α)，3.84(s，3H，C3-OCH3)，3.60(s，3H，C7-OCH3)，3.23(s，1H，H9)，3.03(brs，1H，H14)，2.96(d，1H，J＝18.8Hz，H10)，2.82(m，1H，H16)，2.58(brs，1H，H16)，2.47(s，3H，Ar-CH3)，2.35(s，3H，NCH3)，2.27(d，1H，J＝20Hz，H10)，2.20(d，1H，J＝15.2Hz，H5β)，2.10(m，1H，H15)，1.79(m，1H，H15).
ESI-LRMS m/z419.2(M+)，ESI-HRMS m/z；計(jì)算值C26H31N2O3(M+)419.2822，實(shí)測(cè)值419.2831.
實(shí)施例11 于裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、對(duì)甲苯磺酸(344mg，2mmol)、乙二醇(10mL)和適量的甲苯，回流分水4h，減壓除去甲苯，剩余液體用烯氫氧化鈉溶液中和至PH值為10，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水反洗兩次，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇9∶1)。得(化合物14)白色粉末733mg，91％。
Mp229-232℃.
IR(KBr，cm-1)3518(OH)，2992(Ar-H)，1434(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.68(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，5.94(s，1H，OH)，3.85(s，3H，C3-OCH3)，4.18-3.78(m，8H，C6，7-CH2)，3.61(d，1H，J＝14.0Hz，H5α)，2.92(brs，1H，H9)，2.70(brs，1H，H8)，2.52(brs，1H，H8)，2.44(s，3H，NCH3)，2.26(d，1H，J＝11.6Hz，H10)，2.08(brs，1H，H10)，1.87(t，1H，J＝13.2Hz，H14)，1.77(d，1H，J＝14.0Hz，H5β)，1.70(brs，2H，H16)，1.44(m，2H，H15)ESI-LRMS m/z404.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C22H30NO6(M+)404.2068，實(shí)測(cè)值404.2076.
實(shí)施例12 于裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、對(duì)甲苯磺酸(344mg，2mmol)、1，3-丙二醇(10mL)和適量的甲苯，回流分水4h，減壓除去甲苯，剩余液體用烯氫氧化鈉溶液中和至PH值為10，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水反洗兩次，減壓濃縮，硅膠柱色譜(二氯甲烷-甲醇9∶1)。得(化合物15)無色膠體狀固體750mg，產(chǎn)率87％。
IR(KBr，cm-1)3521(OH)，2981(Ar-H)，1435(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.56(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.10(s，1H，OH)，4.47(ddd，1H，J＝9.2，3.2，2.0Hz，H8α)，4.15(d，1H，J＝12.0Hz，H5α)，4.00(m，1H，H10)，3.87-3.78(m，1H，H10)，3.83(s，3H，C3-OCH3)，3.61(ddd，1H，J＝9.6，2.4，2.0Hz，H8β)，3.05-2.88(m，2H，H16)，2.72(d，1H，J＝12.8Hz，H5β)，2.46(s，3H，NCH3)，2.11-1.38(m，12H，C6，7-CH2).
ESI-LRMS m/z 432.4(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C24H34NO4(M+)432.1962，實(shí)測(cè)值432.1969.
實(shí)施例13 于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、乙醇(2omL)和三滴濃鹽酸，攪拌回流2h，減壓旋干，二氯甲烷溶解，飽和硫酸鈉洗滌二氯甲烷液，減壓濃縮，硅膠柱色譜(甲苯-乙酸乙酯-甲醇5∶1∶4)。得(化合物15)無色針狀晶體270mg，產(chǎn)率38％和(化合物16)白色粉末367mg，產(chǎn)率49％。
Mp(化合物15)151-153℃.
IR(KBr，cm-1)3568(OH)，2933(Ar-H)，1685(C＝O)，1486(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，5.98(s，1H，OH)，5.82(m，1H，C7-CH＝)，5.48(d，1H，J＝2.0Hz，H8)，5.15(m，2H，C7-OCH2)，4.34(d，1H，J＝15.6Hz，H5α)，4.20-4.14(m，2H，C7-C＝CH2)，3.82(s，3H，C3-OCH3)，3.24(brs，1H，H9)，3.09(brs，1H，H10)，3.00(d，1H，J＝18.0Hz，H14)，2.74(d，1H，J＝14.0Hz，H10)，2.62(brs，1H，H16)，2.49(s，3H，NCH3)，2.44(d，1H，J＝15.6Hz，H5β)，2.13(brs，1H，H16)，1.95(brs，2H，H15).
ESI-LRMS m/z356.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H26NO4(M+)356.1856，實(shí)測(cè)值356.1858.
Mp(化合物16)194-196℃.
IR(KBr，cm-1)2914(Ar-H)，1692(C＝O)，1488(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H，H5)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，6.10-5.99(m，1H，C6-CH＝)，6.04(s，1H，OH)，5.36，5.25(m，2H，C6-C＝CH2)，4.40(d，2H，J＝5.6Hz，C6-OCH2)，3.86(s，3H，C3-OCH3)，3.03(d，1H，J＝18.4Hz，H10)，2.92(m，1H，H9)，2.65(dd，1H，J＝12.8，6.0Hz，H16)，2.58-2.50(m，2H，H8)，2.46(d，1H，J＝13.6Hz，H10)，2.40(s，3H，NCH3)，2.42-2.36(m，1H，H16)2.17(ddd，1H，J＝9.6，3.2，3.2Hz，H15)，2.04-1.98(m，1H，H14)，1.85(ddd，1H，J＝7.6，4.8，4.8Hz，H15).
ESI-LRMS m/z356.4(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H26NO4(M+)356.1856，實(shí)測(cè)值356.1839.
實(shí)施例14 于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、正丙醇(2omL)和三滴濃鹽酸，攪拌回流2h，減壓旋干，二氯甲烷溶解，飽和硫酸鈉洗滌二氯甲烷液，減壓濃縮，硅膠柱色譜(甲苯-乙酸乙酯-甲醇5∶1∶4)。得(化合物17)無色膠體狀固體264mg，產(chǎn)率37％和(化合物18)白色粉末368mg，產(chǎn)率49％。
IR(KBr，cm-1)(化合物17)3570(OH)，2932(Ar-H)，1682(C＝O)，1486(t-C-H).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，5.96(s，1H，OH)，5.44(d，1H，J＝2.0Hz，H8)，4.32(d，1H，J＝15.6Hz，H5α)，3.80(s，3H，C3-OCH3)，3.57，3.47(m，2H，C7-OCH2)，3.20(brs，1H，H9)，3.05-2.96(m，2H，H10，5β)，2.72(dd，1H，J＝13.2，4.8Hz，H14)，2.58(d，1H，J＝12.4Hz，H10)，2.45(s，3H，NCH3)，2.10(m，1H，H16)，1.93-1.90(m，2H，H16，15)，173-1.58(m，3H，H15，C7-CH2)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz，C7-CH3).
ESI-LRMS m/z358.4(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H28NO4(M+)358.2013，實(shí)測(cè)值358.2011.
Mp(化合物18)162-164℃.
IR(KBr，cm-1)2938(Ar-H)，1692(C＝O)，1488(t-C-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.69(s，1H，H5)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，5.93(s，1H，OH)，3.87(s，3H，C3-OCH3)，3.76(ddd，2H，J＝5.2，1.6，1.6Hz，H8)，3.05(d，2H，J＝19.6Hz，H10)，2.77(brs，2H，C6-OCH2)，2.53(s，3H，NCH3)，2.47-2.40(m，2H，H16)，2.08(s，1H，H9)，2.06(m，1H，H14)，1.79(m，2H，C6-CH2)，1.58(brs，2H，H15)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz，C6-CH3).
ESI-LRMS m/z358.4(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C21H28NO4(M+)358.2013，實(shí)測(cè)值358.2019.
實(shí)施例15 于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿(731mg，2mmol)、烯丙醇(2omL)和三滴濃鹽酸，攪拌回流2h，減壓旋干，二氯甲烷溶解，飽和硫酸鈉洗滌二氯甲烷液，減壓濃縮，硅膠柱色譜(甲苯-乙酸乙酯-甲醇5∶1∶4)。得(化合物6)白色粉末279mg，產(chǎn)率40％和(化合物7)白色粉末342mg，產(chǎn)率49％。
Mp(化合物6)144-146℃.
IR(KBr，cm-1)3566(OH)，2932(Ar-H)，1686(C＝O)，1488(t-C-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(d，1H，J＝8.4Hz，H1)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz，H2)，5.95(s，1H，OH)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz，H8)，4.32(d，1H，J＝15.6Hz，H5α)，3.79(s，3H，C3-OCH3)，3.69，3.57(m，2H，C7-CH2)，3.12(m，1H，H9)，2.95(m，1H，H10)，2.65(dd，1H，J＝13.2，5.2Hz，H14)，2.50(m，1H，H16)，2.40(s，3H，NCH3)，2.41(d，1H，J＝15.6Hz，H5β)，2.04(ddd，1H，J＝8.0，4.0，3.6Hz，H15)，1.91-1.83(m，2H，H16，15)，1.61(brs，1H，H10)，1.25(t，3H，J＝6.8Hz，C7-CH3).
ESL-LRMS m/z344.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C20H26NO4(M+)344.1856，實(shí)測(cè)值344.1850.
Mp(化合物7)218-221℃.
IR(KBr，cm-1)2938(Ar-H)，1692(C＝O)，1484(t-C-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H，H5)，6.72(d，1H，J＝8.8Hz，H1)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.00(s，1H，OH)，3.93-3.86(m，2H，H8)，3.85(s，3H，C3-OCH3)，3.03(d，1H，J＝18.4Hz，H10)，2.92(m，1H，H9)，2.65(dd，1H，J＝12.4，6.0Hz，H16)，2.54(m，2H，C6-OCH2)，2.46(d，1H，J＝13.6Hz，H10)，2.40(s，3H，NCH3)，2.36(m，1H，H16)，2.18(ddd，1H，J＝8.8，3.6，3.2Hz，H15)，2.2(m，1H，H14)，2.85(ddd，1H，J＝8.0，4.8，4.4Hz，H15)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz，C6-CH3).
ESI-LRMS m/z344.3(M+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C20H26NO4(M+)344.1856，實(shí)測(cè)值344.1850.
權(quán)利要求
1.一種C環(huán)有如下取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 或 其中R2＝C1～20的飽和或不飽和烴基。
2.一種C環(huán)有如下取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R1＝O，OH，NH2，NHCONH2，.NHCOPh，.C1～20芳香或脂肪烴基；R2＝C1～20的飽和或不飽和烴基。
3.一種C環(huán)有如下取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R4＝C1～20的飽和或不飽和烴基。
4.如權(quán)利要求1、2和3所述的一種C環(huán)青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)特征是具有如下結(jié)構(gòu)式
5.一種如權(quán)利要求1所述的C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和室溫～回流溫度下，一元醇和鹽酸青藤堿在酸性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述一元醇和鹽酸青藤堿摩爾比為1∶1～100；所述的一元醇的結(jié)構(gòu)式如下
6.一種如權(quán)利要求2所述的C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，鹽酸青藤堿或青藤堿衍生物和肼或胺或?qū)妆交撬岱磻?yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述的鹽酸青藤堿或青藤堿衍生物和肼或胺摩爾比為1∶1～2；所述的青藤堿衍生物結(jié)構(gòu)式如下 所述的肼或胺結(jié)構(gòu)式如下NH2OH NH2NH2
7.一種如權(quán)利要求3所述的C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和室溫～回流溫度下，鹽酸青藤堿和二元醇在酸性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述的鹽酸青藤堿和二元醇摩爾比為1∶1～2；所述的二元醇結(jié)構(gòu)式如下
8.如權(quán)利要求5、6和7所述的一種C環(huán)結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物合成方法，其特征是有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、卞醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、丙酮、丁酮。
全文摘要
本發(fā)明是一種C環(huán)四個(gè)位置都進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物、合成方法及其用途。該衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式(如圖)的青藤堿衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P19/00GK1800164SQ20061002012
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日
發(fā)明者唐強(qiáng), 羅娟, 李穎, 祝錢麗, 尹述凡 申請(qǐng)人:四川大學(xué)