專利名稱：胸腺肽α1注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是胸腺肽α1的一種新型制劑，其特征在于涉及胸腺肽α1注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
胸腺肽α1(Thymosinα1)是胸腺素主要的生物活性成分，為人體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。研究表明，胸腺肽α1促進骨髓干細胞發(fā)育分化為原淋巴細胞及前淋巴細胞；誘導(dǎo)T淋巴細胞分化與成熟，使已成熟的T細胞進一步分化為幾個不同的亞群，如殺傷細胞、記憶細胞、效應(yīng)細胞、輔助T淋巴細胞等，并產(chǎn)生各種可溶性介質(zhì)；增強淋巴細胞對有絲分裂素的反應(yīng)，并可增加淋巴組織的蛋白質(zhì)和核酸的合成；增加r-IFN、a-IFN、IL-2、IL-3和淋巴毒素的生成，增強抗病毒和抗腫瘤的免疫反應(yīng)；抑制自身免疫反應(yīng)；恢復(fù)抑制性T細胞的功能。
目前胸腺肽α1已被廣泛應(yīng)用于臨床，治療多種疾病，如用于慢性乙型肝炎(HBV)的治療；用于丙型肝炎(HCV)、肝細胞癌、惡性黑色素瘤的治療；用于治療感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等的治療。
目前臨床使用的為胸腺肽α1制劑為凍干粉針劑、每瓶含胸腺肽α11.6毫克，使用前用1ml注射用水溶解后立即皮下注射，凍干粉針的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本較高，使用也不方便。
與大多數(shù)的肽類藥物一樣，胸腺肽α1在普通的水溶液中的穩(wěn)定性很差，本發(fā)明所提供的胸腺肽α1注射液，穩(wěn)定性良好，臨床使用方便，在國內(nèi)外尚無任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種胸腺肽α1注射液，采用以下方案來實現(xiàn)一種胸腺肽α1注射液，它包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1、約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑、約0.5％～約5.0％(W/V)等等滲調(diào)節(jié)劑、約0.5％～約5.0％(W/V)穩(wěn)定劑，所述注射液的pH為5.0～7.5。
所述注射液包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1，優(yōu)選濃度為含約0.02％～約0.2％(W/V)胸腺肽α1。
所述注射液包含約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑，所述的緩沖劑選自磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和氨水，優(yōu)選緩沖劑為磷酸氫二鈉，所述的緩沖劑可單獨使用或聯(lián)合使用。
所述注射液包含約0.5％～約5.0％(W/V)等滲調(diào)節(jié)劑，所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自選自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物選自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；優(yōu)選等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇，所述的等滲調(diào)節(jié)劑可單獨使用或聯(lián)合使用。
所述注射液包含約0.1％～約5.0％(W/V)穩(wěn)定劑，所述的穩(wěn)定劑選自甘氨酸、谷氨酸、醋酸銨，優(yōu)選穩(wěn)定劑為甘氨酸，所述的穩(wěn)定劑可單獨使用和或聯(lián)合使用。
所述注射液包含約0.005％～約1.0％(W/V)抗微生物防腐劑，所述的抗微生物防腐劑選自間甲酚、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯和酚，優(yōu)選抗微生物防腐劑為間甲酚，所述的抗微生物防腐劑可單獨使用或聯(lián)合使用。
所述注射液的pH為5.0～7.5，優(yōu)選pH為6.5～7.5。
所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑可用0.9％的鹽水代替。
本發(fā)明涉及一種胸腺肽α1注射液的制備方法，其中所述的制備方法包括以下步驟(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量稱取腺肽α1、藥用輔料，混勻。
(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用緩沖劑溶液調(diào)至pH為5.0～7.5，(4)補加注射用水至全量，(5)藥液用0.22μm濾膜進行除菌過濾，(6)測定中間體含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
本發(fā)明確定了胸腺肽α1注射液穩(wěn)定的關(guān)鍵條件，即合理的配方、pH值范圍、制備工藝，有利于胸腺肽α1注射液質(zhì)量的控制，從而制定科學(xué)的生產(chǎn)規(guī)程，使胸腺肽α1注射液大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
具體實施方法實施例一配方1胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為6.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二配方2胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例三配方3胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100m1分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例四配方4胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例五配方5胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 3.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例六配方6胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例七配方7胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例八配方8胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸3.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例九配方9胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g醋酸銨0.2g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十配方10胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十一配方11胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.6g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十二配方12胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸2.0g醋酸銨0.4g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十三配方13胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸2.0g醋酸銨0.4g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十四配方14胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g谷氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十五配方15胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氫氧化鈉適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十六配方16胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氫氧化鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十七配方17胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g氫氧化鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十八配方18胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十九配方19胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二十配方20胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g氨水 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調(diào)至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二十一配方21胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調(diào)至pH為6.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經(jīng)加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十八注射液穩(wěn)定性考察測定方法采用國家藥品食品監(jiān)督管理局頒發(fā)的胸腺肽α1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)測定方法。
放置條件2～8℃。

權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、藥用輔料和注射用水，可制成不同規(guī)格的小容量注射劑，注射液pH為5.0-7.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述胸腺肽α1注射液，其中所述的藥用輔料包括緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為磷酸氫二鈉緩沖劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩(wěn)定劑為甘氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述胸腺肽α1注射液，它還包含防腐劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述胸腺肽α1注射液，其中所述的防腐劑為間甲酚。
10.本發(fā)明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、磷酸氫二鈉緩沖劑、甘露醇和甘氨酸，所述注射液的pH為5.0～7.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述胸腺肽α1注射液，它還包含間甲酚。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
14.本發(fā)明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1、約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑、約0.5％～約5.0％(W/V)等滲調(diào)節(jié)劑、約0.1％～約5.0％(W/V)穩(wěn)定劑，所述注射液的pH為5.0～7.5。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含約0.02％～約0.2％(W/V)胸腺肽α1。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含約0.02％～約0.5％(W/V)胸腺肽α1。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑選自磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和氨水。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為磷酸氫二鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為氫氧化鈉。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為碳酸鈉。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為氨水。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自碳水化合物、多元醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇選自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇為甘露醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的碳水化合物選自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩(wěn)定劑選自甘氨酸、谷氨酸、醋酸銨。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩(wěn)定劑為甘氨酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩(wěn)定劑為谷氨酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩(wěn)定劑為醋酸銨。
30.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
31.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
32.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，，還包含約0.005％～約1.0％(W/V)抗微生物防腐劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑選自間甲酚、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯和酚。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑為間甲酚。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯。
36.根據(jù)權(quán)利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑可用0.9％的鹽水代替。
37.本發(fā)明涉及一種胸腺肽α1注射液的制備方法，其中所述的制備方法包括以下步驟(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量稱取腺肽α1、藥用輔料，混勻。(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用緩沖劑溶液調(diào)至pH為5.0～7.5，(4)補加注射用水至全量，(5)藥液用0.22μm濾膜進行除菌過濾，(6)測定中間體含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是胸腺肽α1的一種新型制劑，它包含胸腺肽α1、藥用輔料和注射用水，可制成不同規(guī)格的小容量注射劑，注射液pH為5.0－7.5。本發(fā)明所提供的胸腺肽α1注射液，具有良好的穩(wěn)定性，使用方便。本發(fā)明胸腺肽α1注射液作為一種免疫增強藥物，在臨床上主要用于慢性乙型肝炎(HBV)的治療；用于丙型肝炎(HCV)、肝細胞癌、惡性黑色素瘤的治療；用于治療感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等的治療；也用于嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)及腫瘤病人放、化療后機體免疫功能抑制的患者；使用安全、有效。
文檔編號A61P1/00GK1840177SQ20061002013
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者文永均, 謝期林, 王曉莉 申請人:成都圣諾科技發(fā)展有限公司