專利名稱：一種注射用銀杏內(nèi)酯b乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種供注射用的銀杏內(nèi)酯B乳劑，尤其是涉及一種用于心腦血管疾病的銀杏內(nèi)酯B注射乳劑。
背景技術(shù)：
銀杏提取物，國內(nèi)外對其進(jìn)行了廣泛的研究，藥理研究深入，機(jī)理明確，主要活性成分為銀杏內(nèi)酯，包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C等和白果內(nèi)酯，而最重要的是銀杏內(nèi)酯B。PAF是血小板和多種炎癥組織分泌產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，它與許多疾病的產(chǎn)生、發(fā)展密切相關(guān)，而銀杏內(nèi)酯B是迄今臨床應(yīng)用最有價(jià)值的PAF拮抗劑，開發(fā)該產(chǎn)品能為我國人民的健康和我國的醫(yī)藥走向世界做出更大的貢獻(xiàn)。其中膠囊、片劑和注射劑在臨床上廣泛用于治療腦部及周邊血流循環(huán)障礙、急慢性腦功能不全及其后遺癥，耳部血流及神經(jīng)障礙等，已顯示出應(yīng)有的臨床效果。
國內(nèi)外上市的銀杏葉提取物注射液，主要有國產(chǎn)的舒血寧注射液與德國威瑪舒培大藥廠生產(chǎn)的金納多注射液。國產(chǎn)的舒血寧注射液僅要求檢測銀杏內(nèi)酯A的含量；金納多注射液因制劑工藝不過關(guān)，銀杏內(nèi)酯大部分被破壞，成品標(biāo)準(zhǔn)中不檢測銀杏內(nèi)酯B，經(jīng)考察以上兩個(gè)產(chǎn)品中銀杏內(nèi)酯B、白果內(nèi)酯C含量很低。
經(jīng)檢索文獻(xiàn)資料，由于銀杏葉提取物中銀杏內(nèi)酯B溶解性差，不溶于水，所以口服制劑生物利用度低，產(chǎn)品療效相對較差，制成注射劑以期待提高療效。但是制成注射劑難度較大，有些并不利于有效成分的保留，如利用加堿成鹽(多為葡甲胺或氫氧化鈉等，專利號00115134.7、02134223.7等)，加堿成鹽是在堿性條件下，使銀杏內(nèi)酯B部分開環(huán)，開環(huán)后內(nèi)酯溶解性增加，制成針劑，然而銀杏內(nèi)酯B的閉環(huán)結(jié)構(gòu)形式才是主要活性形式，開環(huán)后結(jié)構(gòu)破壞，活性減弱，如專利US Patent，No5798342描述的那樣。而且法國Beaufour-Ipsen公司開發(fā)的銀杏內(nèi)酯B針劑，代號BN52021，就是部分開環(huán)形式的凍干粉針，臨床療效就沒有達(dá)到預(yù)期效果[Brochet B，etalJNeurology，Neurosurgery and Psychiatry.1995，58360-362]。還有利用有機(jī)溶媒聚乙二醇、乙醇等[專利申請?zhí)?7107809.2；03137720.3]。但有機(jī)溶媒刺激性大，安全性是有待解決的問題。
如何開發(fā)一種即能保持銀杏內(nèi)酯B結(jié)構(gòu)的完整性，又不用有機(jī)溶媒，制成的注射劑又穩(wěn)定，已成為當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服上述注射劑的銀杏內(nèi)酯B開環(huán)后藥效降低、使用有機(jī)溶媒毒性反應(yīng)問題，提供一種銀杏內(nèi)酯B既不開環(huán)，毒性反應(yīng)及刺激性小，藥效時(shí)間長，且具有持續(xù)性和靶向性的銀杏內(nèi)酯B乳劑。尤其是涉及一種用于心腦血管疾病的銀杏內(nèi)酯B注射乳劑及其制備方法。該注射乳劑在用于治療的同時(shí)，還能達(dá)到供給患者能量的作用，從而有效地提高了患者的生存質(zhì)量。
本發(fā)明同時(shí)還提供了該注射乳劑的制備方法。
一種銀杏內(nèi)酯B注射乳劑，它包含活性成分銀杏內(nèi)酯B和藥用輔料，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B 0.01～30.0g注射用植物油 50～250g乳化劑 5～20g等滲調(diào)節(jié)劑 20～60g注射用水加至1000ml上述注射乳劑的優(yōu)選配方為按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B 0.1～20.0g注射用植物油 100～150g乳化劑 10～15g等滲調(diào)節(jié)劑 22.5～55g注射用水加至1000ml所述注射乳劑中還可加入膜穩(wěn)定劑，如油酸或油酸鈉。
所述注射乳劑中還可加入抗氧化劑維生素E等。
所述注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、芝麻油等植物性油脂中的一種。
所述乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一種。
所述等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等中的一種。
本發(fā)明的給藥途徑主要采用靜脈注射方式。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明的注射乳劑，銀杏內(nèi)酯B以不開環(huán)的形式溶解，不使用加堿成鹽方法和有機(jī)溶媒，保留了其結(jié)構(gòu)完整和生物活性，具有創(chuàng)新性。
2、本發(fā)明的注射乳劑，銀杏內(nèi)酯B的穩(wěn)定性大大提高，也提高了安全性和有效性。
3、本發(fā)明注射乳劑是以乳劑作為載體，其乳粒對炎癥組織具有特殊的親合力，使銀杏內(nèi)酯B濃集于該組織，抑制其分泌PAF，拮抗疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，有利于患者的康復(fù)。
4、本發(fā)明注射乳劑是以脂肪乳劑作為載體，并有如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇等作為乳化劑的，劑型具有新穎性。
5、由于作為油相的大豆油、紅花油等成分，以及作為乳化劑的磷脂等成分均對人體無毒，其臨床運(yùn)用多年，安全可靠，并且可以為人體所代謝。
6、銀杏內(nèi)酯B被制成乳劑后，增加了淋巴的定向性和癌細(xì)胞的調(diào)和性，故在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、炎癥部位、瘤體和腦的分布量增加，而且在體內(nèi)的作用時(shí)間延長，從而提高了療效，降低了劑量，減輕了毒副作用。
7、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已經(jīng)作為脂肪乳輸液使用，因此本發(fā)明注射乳劑在給以治療的同時(shí)，還能起到供給患者能量的雙重作用，對醫(yī)療效果及醫(yī)藥水平的提高起到了積極作用。
本發(fā)明同時(shí)還提供了該注射乳劑的制備方法，但并不是對本發(fā)明的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將甘油22.5g溶于注射用水中，銀杏內(nèi)酯B2.0g、精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分別加熱至50℃，混勻，先在組織搗碎機(jī)中分?jǐn)?shù)乳化，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml，冷卻，灌裝即得銀杏內(nèi)酯B注射乳劑。此工藝為1000ml的處方，生產(chǎn)可擴(kuò)大，生產(chǎn)過程中需氮?dú)獗Ｗo(hù)。
實(shí)施例2將山梨醇25.0g溶于注射用水中，銀杏內(nèi)酯B5.0g、精制卵磷脂10g溶于精制玉米油中，分別加熱至45℃，混勻，先在組織搗碎機(jī)中分?jǐn)?shù)乳化，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。
實(shí)施例3將木糖醇55.5g溶于注射用水中，銀杏內(nèi)酯B10.0g、精制卵磷脂15.0g溶于精制芝麻油中，分別加熱至60℃，混勻，先在組織搗碎機(jī)中分?jǐn)?shù)乳化，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。
實(shí)施例4將銀杏內(nèi)酯B20.0g，精制蛋黃卵磷脂10.0g溶于100g精制紅花油中，甘油22.5g溶于注射用水中，分別加熱至65℃，混勻，先在組織搗碎機(jī)中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。
實(shí)施例5將銀杏內(nèi)酯B 0.4g，精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分別加熱至55℃，混勻，先在組織搗碎機(jī)中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。
實(shí)施例6將蛋黃卵磷脂12.0g，溶于含甘油25.0g的溶液中，加熱至55℃，先用組織搗碎機(jī)于8000～12000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢枞芜M(jìn)行分散后，再將銀杏內(nèi)酯B和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同樣轉(zhuǎn)速條件下攪拌三次進(jìn)行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。
實(shí)施例7將大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.5g的溶液中，加熱至45℃，先用組織搗碎機(jī)于8000～12000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢枞芜M(jìn)行分散后，再將銀杏內(nèi)酯B和精制橄欖油100.0g的油溶液加入，在同樣轉(zhuǎn)速條件下攪拌三次進(jìn)行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機(jī)乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000ml。穩(wěn)定性試驗(yàn)將制得的乳劑(批號20050501)和市售品(舒血寧注射液，批號050401-4；金納多注射液，批號1908064)進(jìn)行了對比研究，考察結(jié)果見下表。(40℃)6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)

說明以上試驗(yàn)是以本發(fā)明的0月的標(biāo)示量為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)；
由上表研究表明1、本發(fā)明制得的乳劑使銀杏內(nèi)酯B的成分均完整保留，而且結(jié)構(gòu)不被破壞。從所得數(shù)據(jù)分析，經(jīng)過加速試驗(yàn)本發(fā)明所測結(jié)果能滿足國家相關(guān)藥品要求，而對照的上市產(chǎn)品含量很低，加速試驗(yàn)顯示破壞嚴(yán)重。
2、本發(fā)明制得的乳劑使銀杏內(nèi)酯B的成分相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定，這是本發(fā)明的驚奇之處，相對于制成的水溶液，這是一大奇跡。
局部刺激性試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料(1)動(dòng)物家兔，雌雄兼用，1.7～2.5kg，購自四川實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管委會試驗(yàn)場。合格證號川實(shí)動(dòng)管99-14。
(2)實(shí)驗(yàn)方法1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)根據(jù)“中藥注射劑研制指導(dǎo)原則”，取健康家兔3只，每日于一側(cè)耳緣靜脈以無菌操作方法推注濃度約為10mg/ml的注射劑2.0ml，另一側(cè)推注等容積生理鹽水，連續(xù)三次，于注完藥液后24小時(shí)將家兔處死，解剖動(dòng)物血管做病理切片，觀察有無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)取健康家兔3只，于每只家兔的一側(cè)股四頭肌以無菌操作方法注入濃度為10mg/ml的注射劑1.0ml，另一側(cè)相應(yīng)部位用同法注入1.0ml滅菌生理鹽水作為對照。于注完藥液后48小時(shí)后放血將家兔處死，解剖后取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng)，按通用“注射劑刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果。
3)試驗(yàn)結(jié)果1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)家兔每日耳緣靜脈推注濃度為10mg/ml的注射劑2.0ml，連續(xù)三次，24小時(shí)后注射部位血管肉眼觀察均未見明顯充血或水腫現(xiàn)象，病理切片觀察無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)家兔股四頭肌注入濃度為10mg/ml的5注射劑1.0ml，48小時(shí)后未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分值為0。表明注射5mg/ml的5注射劑對家兔股四頭肌無明顯刺激作用。
上述試驗(yàn)表明本發(fā)明的乳劑無刺激性，使用于臨床給藥。
權(quán)利要求
1.一種銀杏內(nèi)酯B注射乳劑，它包含活性成分銀杏內(nèi)酯B(混合物或銀杏提取物)和藥用有機(jī)輔料，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B(混合物或銀杏提取物)1.0～50.0g注射用植物油 50～300g乳化劑 5～20g等滲調(diào)節(jié)劑 20～60g注射用水加至1000ml上述注射乳劑的優(yōu)選配方為按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B(混合物或銀杏提取物)10.0～25.0g注射用植物油 100～200g乳化劑 10～15g等滲調(diào)節(jié)劑 22.5～55g注射用水加至1000ml
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B注射乳劑，它包含活性成分銀杏內(nèi)酯B(如單一的銀杏內(nèi)酯BA、B等)和藥用輔料，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B0.01～30.0g注射用植物油 50～250g乳化劑 5～20g等滲調(diào)節(jié)劑20～60g注射用水加至1000ml上述注射乳劑的優(yōu)選配方為按下述重量配比配制成1000毫升注射液銀杏內(nèi)酯B 0.1～20.0g注射用植物油 100～150g乳化劑10～15g等滲調(diào)節(jié)劑22.5～55g注射用水加至1000ml
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射乳劑中還可加入膜穩(wěn)定劑，如油酸或油酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射乳劑中還可加入抗氧化劑維生素E等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述所述的注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、芝麻油等植物性油脂中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化劑等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的銀杏內(nèi)酯B(混合物或銀杏提取物)乳劑，尤其是涉及一種用于心腦血管疾病的銀杏內(nèi)酯B(包括單一的銀杏內(nèi)酯BA、B、C等)注射乳劑，是銀杏內(nèi)酯B(混合物或銀杏提取物或單一的銀杏內(nèi)酯BA、B、C等)按一定比例和藥用輔料通過溶解、加熱、混勻、乳化、冷卻、灌裝等工藝步驟；本發(fā)明的注射乳劑，銀杏內(nèi)酯B以不開環(huán)的形式溶解，不使用加堿成鹽方法和有機(jī)溶媒，保留了其結(jié)構(gòu)完整和生物活性，穩(wěn)定性大大提高，也提高了安全性和有效性，本發(fā)明注射乳劑是以乳劑作為載體，其乳粒對炎癥組織具有特殊的親合力，使銀杏內(nèi)酯B濃集于該組織，抑制其分泌PAF，拮抗疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，有利于患者的康復(fù)。該注射乳劑在用于治療的同時(shí)，還能達(dá)到供給患者能量的作用，對治療心腦血管疾病有明顯的積極治療作用。
文檔編號A61K9/107GK1857255SQ200610020520
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日
發(fā)明者歐蘇, 尹愛梅 申請人:歐蘇, 尹愛梅