專利名稱：治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中用于治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物，具體是由燈盞花素(重量百分比)1份，堿性氨基酸即精氨酸、組氨酸，色氨酸與賴氨酸等物質(zhì)中的一種或其中任意數(shù)種按任意比例組合而成的氨基酸0.01～100份，配伍形成的復(fù)鹽或組合物藥物。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今世界上死亡率最高的疾病，每年奪去12000萬人以上的生命，占全球死亡總數(shù)的25％以上，并使成千上萬的患者致殘。而且年齡明顯趨于中青年化，尤其是社會高速發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)改變和環(huán)境污染以及各種心理疾患所致發(fā)病率大為增加，給社會和家庭帶來極大損失和痛苦?？梢?，心腦血管疾病已嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命。尤其是在中國的大中城市里，心腦血管疾病死亡率已占人口死因的50％以上，腦卒中死亡率更是高得驚人，我國腦卒中幸存者約有500萬人以上，其中75％以上已有不同程度喪失勞動力。
燈盞花素(Breviscapine)是菊科短葶飛蓬屬植物(Erigron breviscapus(vaniot)Hand Mazz)燈盞花(燈盞細(xì)辛)的提取物，其主要成分為燈盞乙素(scutellarin)即4，5，6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖醛酸甙，另含有少量的燈盞甲素。大量的研究表明這一類有效成分具有良好的心腦血管活性。很多制劑如燈盞花素片、燈盞花素注射劑、燈盞花素膠囊及其分散制劑等已應(yīng)用于臨床。其主要功能為改善腦血循環(huán)，增加腦血流量，降低血管阻力和抗血小板凝集，治療閉塞性腦血管所致癱瘓及其后遺癥；活血化瘀，通絡(luò)止痛。用于中風(fēng)后遺癥、冠心病與心絞痛。
但由于其分子屬多取代黃酮類結(jié)構(gòu)，分子剛性強，在水中溶解度較差，不僅影響了其在各種制劑中的溶解性和穩(wěn)定性，如注射劑的澄明度等，而且影響了燈盞花素在體內(nèi)的吸收與代謝，因而限制了它的給藥途徑，降低了其生物利用度，臨床使用中還出現(xiàn)過敏反應(yīng)、蕁麻疹、四肢乏力、口干、乏力、心血管反應(yīng)以及高熱、寒戰(zhàn)輸液反應(yīng)等不良作用，使該藥在臨床推廣使用方面受到了較大的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物。主要是由燈盞花素(重量百分比)1份，堿性氨基酸即精氨酸、組氨酸，色氨酸與賴氨酸等物質(zhì)中的一種或其中任意數(shù)種按任意比例組合而成的氨基酸0.01～100份，配伍形成復(fù)鹽或組合物的藥物。所述藥物中可加入藥學(xué)上可接受的各種藥用輔料，制成注射制劑，包括粉針劑、水針和輸液、或制成口服液、膠囊劑、丸劑、滴丸、微丸(粒)、片劑、顆粒劑，以及長效緩釋與分散速釋劑型等臨床適宜的其它劑型。
本發(fā)明是利用燈盞花素黃酮甙類分子結(jié)構(gòu)中的酸性基團羧基活性，可與常用的堿性氨基酸，如精氨酸(Arginine)、組氨酸(histidine)，色氨酸(trypophan)與賴氨酸(Lysine)等形成比較穩(wěn)定的復(fù)鹽或組合物。這些堿性氨基酸，由于其分子內(nèi)部均能形成分子內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)，因而本身具有極強的水溶性，加之與燈盞花素又能形成分子之間的有機酸鹽，其親水性顯著增強，大大增加了燈盞花素在水中的溶解度，從而拓寬了該藥物的給藥途徑，減少或避免其不良副作用，增加其藥物及其制劑的穩(wěn)定性，顯著提高了其生物利用度，保證了該藥物在臨床使用取得的良好療效。并對該類復(fù)鹽或復(fù)合物的處方篩選、制備工藝、穩(wěn)定性、含量控制與其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及初步藥理等各方面都進行了全面探索和研究。
在本發(fā)明中，燈盞花素與堿性氨基酸可以按化學(xué)方程式摩爾定量配比原理(1∶1)形成有機酸氨鹽(復(fù)鹽)，也可以按其它任意比例形成組合物質(zhì)。例如在其過程中，首先將燈盞花素通過化學(xué)合成發(fā)應(yīng)，與堿性氨基酸生成燈盞花素精氨酸鹽、燈盞花素組氨酸鹽、燈盞花素色氨酸鹽及燈盞花素賴氨酸鹽等復(fù)鹽或組合物，再將新生成的化合物，按制劑學(xué)原理及其制備工藝、質(zhì)量控測等研究過程，將其制成適宜的各種藥物制劑。并通過紙色譜、紫外吸收光譜、紅外吸收光譜，甚至X-射線衍射圖譜對其一一進行結(jié)構(gòu)鑒定。也對其包括溶解度、穩(wěn)定性等在內(nèi)的理化性質(zhì)進行了研究，結(jié)論優(yōu)良。在復(fù)鹽或組合物合成反應(yīng)中，我們對多種燈盞花素和堿性氨基酸的物料比進行了深入研究，并通過對產(chǎn)品含量測定與穩(wěn)定性比較，篩選出燈盞花素與堿性氨基酸的物質(zhì)量比應(yīng)在1∶1或其左右時，水溶性最佳，穩(wěn)定性也較好。同時由于制得的復(fù)鹽或組合物屬有機酸鹽，且有一定的氧化性和潮解性，因此我們采用了N2等惰性氣體保護，并在反應(yīng)后可加入少量維C或亞硫酸氫鈉等抗氧劑，效果更好。
本發(fā)明所述燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物在制備各類制劑時，組成成分中的藥用輔料是指藥學(xué)領(lǐng)域可以接受的載體或材料，如常規(guī)的稀釋劑、賦型劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑以及矯味劑等。
本發(fā)明所述藥物的劑型為注射劑，包括凍干粉針、水針劑和大、小輸液，或制成口服制劑，包括口服液、膠囊劑、滴丸、微丸(粒)、丸劑、片劑、顆粒劑和貼劑，以及長效緩釋與分散等速釋劑型等臨床適宜的其它劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)、通過化學(xué)合成反應(yīng)，制備該藥物有機復(fù)鹽或組合物，由于是雙鹽基結(jié)構(gòu)的突出特點，有利于改善其分子極性，提高其生物利用度，增強其療效，預(yù)示本發(fā)明可明顯提高臨床有效率，并進一步改善患者的生存質(zhì)量。
(2)、所制備的復(fù)鹽或組合物藥物，穩(wěn)定性高，解決了燈盞花素不穩(wěn)定的缺點，改善了藥物的藥動學(xué)參數(shù)及其代謝途徑，增強了患者的順應(yīng)性，減少了不良反應(yīng)與副作用。
(3)、由于改善了水溶性，將較圓滿地解決了燈盞花素注射劑澄明度等技術(shù)難關(guān)，可明顯降低或避免輸液反應(yīng)的發(fā)生率。
具體實施例方式
實施例1、燈盞花素精氨酸復(fù)鹽的制備稱取燈盞花素230mg，在微溫下完全溶解于60ml無水乙醇中，攪拌下分次投料，加入L-精氨酸116.0mg。稍放冷，攪拌下，滴加碳酸鈉溶液，監(jiān)測PH變化，至PH＝7～9左右。繼續(xù)攪拌回流反應(yīng)，3～4h。反應(yīng)完畢，旋轉(zhuǎn)蒸除反應(yīng)溶劑，殘余物經(jīng)真空干燥2h后，加入60ml～100ml乙醇，充分震蕩，減壓抽濾，濾液減壓回收乙醇后，加入冷凍的蒸餾水，攪拌，振蕩10分鐘，稍置，抽濾，合并濾液。濾液經(jīng)超聲處理15～30min，再用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液用蒸餾水定容即得?；?qū)V液經(jīng)冷凍干燥，得燈盞花素精氨酸鹽的白色結(jié)晶性粉末。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、紫外，核磁及元素分析等檢測，確認(rèn)。產(chǎn)品易溶于水，微溶于醇，不溶于乙醚等有機溶劑。
實施例2、燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽水針劑制備稱取燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽150g，加精制注射水20000ml，溶解、過濾，制備2ml/支，滅菌，得水針劑10000支。每支含燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽15mg。
實施例3、燈盞花素賴氨酸粉針劑制備稱取燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽200g，右旋糖苷S40160g，加注射用水25000ml溶解，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，測定含量，并分裝成每支2.5ml規(guī)格。冷凍干燥即得燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽粉針劑10000支，每支含燈盞花素賴氨酸復(fù)鹽20mg。
實施例4、燈盞花素組氨酸復(fù)鹽膠囊得制備稱取燈盞花素組氨酸復(fù)鹽60g，加入適量淀粉，60％乙醇作濕潤劑，過20目篩制粒，在60℃烘干，整粒，分裝入膠囊中，制成2000粒膠囊即得。每粒含有燈盞花素組氨酸復(fù)鹽30mg。
實施例5、燈盞花素精氨酸復(fù)鹽長效緩釋膠囊的制備取燈盞花素精氨酸復(fù)鹽600g，乳糖50g，聚乙烯吡咯烷酮15g，羥丙基甲基纖維素80g，滑石粉50g。用羥丙基甲基纖維素與燈盞花素混勻，并加入乳糖，用聚乙烯吡咯烷酮液制成微丸，灌裝膠囊，制得1000粒長效緩釋膠囊。每粒含燈盞花素精氨酸復(fù)鹽600mg。
權(quán)利要求
1.用于治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸或組合物。其特征在于所述藥物由以下成份組成(重量百分比)燈盞花素1份，W0.01～100份(W為堿性氨基酸，即為精氨酸、組氨酸、色氨酸與賴氨酸等物質(zhì)中的一種或其中任意數(shù)種按任意比例的組合)，其余為藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物，其特征在于該藥物可應(yīng)用于治療包括心腦血管方面疾病在內(nèi)的燈盞花素所有的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物，其特征在于所述燈盞花素包含燈盞花乙素、燈盞花甲素或燈盞細(xì)辛黃酮類提取物在內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物，其特征在于所述藥物組成成分中加入藥學(xué)上可以接受的各種藥用輔料，制成注射制劑，包括粉針劑、水針劑和輸液，或制成口服制劑、膠囊劑、丸劑、滴丸、微丸(粒)、片劑、顆粒劑和貼劑，以及長效緩釋與分散速釋劑等臨床適宜的其它劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療心腦血管疾病的燈盞花素堿性氨基酸復(fù)鹽或組合物藥物。本發(fā)明所述藥物由以下成分組成(重量百分比)燈盞花素成分1份，W0.01～100份(W為堿性氨基酸，即為精氨酸、組氨酸、色氨酸與賴氨酸等物質(zhì)中的一種或其中任意數(shù)種按任意比例的組合)，其余為藥用輔料；所述藥物可為粉針劑、水針劑、口服液、膠囊劑、丸劑、滴丸、微丸(粒)、片劑、顆粒劑和貼劑，包含長效緩釋與分散速釋劑型等臨床適宜的其它劑型。本發(fā)明藥物。按上述配伍比例形成復(fù)鹽或組合物合并用藥時，顯著提高了燈盞花素的溶解性與生物利用度，藥效明顯優(yōu)于單獨用藥，呈現(xiàn)協(xié)同提高藥效作用，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號A61P9/00GK1857295SQ20061002053
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者周旋, 鄒小利, 江雪, 鄧敏 申請人:四川國康藥業(yè)有限公司