專利名稱：一種新型的止血防滲水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的醫(yī)用生物可降解止血防滲水凝膠，特別是由末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等的均聚物或共聚物與溶劑復(fù)合而成的止血防滲水凝膠。
所得共聚物與丙烯酰氯反應(yīng)得到末端含有兩個丙烯酸酯基的大分子單體(Macromonomer)。該大分子單體用生理鹽水配制成一定濃度的溶液、用導(dǎo)管或者其他手段涂抹于特定的手術(shù)部位，在光聚引發(fā)劑的作用下經(jīng)長波紫外光照射即可形成具有止血和防滲漏功能的水凝膠。該大分子單體容易制備、成本較低，其形成的水凝膠具有良好的生物降解性、生物可吸收性以及安全性，可用于治療術(shù)后出血、滲血以及防止體液滲漏和組織粘連等方面。
外科手術(shù)和創(chuàng)傷手術(shù)中的出血和滲血一直是醫(yī)學界的一個難題。對于一般常見的手術(shù)，如心血管手術(shù)、肝臟脾臟手術(shù)、腹腔手術(shù)等大血管手術(shù)，通常可采用接扎和縫合的辦法而對于毛細血管和微血管，單靠接扎和縫合是不解決問題的，通常采用直接壓迫法、電灼止血法，然而這些方法存在著準備費時、凝塊過早脫落的缺陷。另外，對于多血管的臟器，如肝臟外傷性出血，外傷時經(jīng)常伴有大量出血而導(dǎo)致的凝血功能障礙，在這種情況下，經(jīng)典的止血方法就很難奏效，此時就需要使用有效的止血材料才能夠取得滿意的結(jié)果。因此，不斷尋找安全有效的止血材料和方法已經(jīng)成了醫(yī)學界的重要任務(wù)。
長期以來，臨床上一直期望能夠研發(fā)出一種無毒副作用、安全可靠、止血效果良好、可降解吸收的止血材料。隨著人們對止血材料的不斷研究，陸續(xù)出現(xiàn)了明膠纖維、氧化纖維素、殼聚糖膜、明膠海綿等一系列以天然材料為載體的止血材料，這些材料雖說取得了一定的止血效果，但是都有各自的局限性，它們發(fā)揮作用的前提是凝血功能要正常，總的來說止血效果不理想。近年來，新研制出來的生物蛋白膠如膠原蛋白等，經(jīng)臨床證明效果較好，是目前已知的止血效果最好的產(chǎn)品。但是這種產(chǎn)品來自于人或者動物的血液，是否能完全杜絕來自血液的各種傳染病有待考證，同時醫(yī)用生物蛋白膠的成本較高，治療費用昂貴。
同時滲漏的發(fā)生也是手術(shù)后不容忽視的一個問題，因為滲漏的發(fā)生會導(dǎo)致組織液的集聚，從而導(dǎo)致各種疾病，危害健康。許多止血材料因為無法與組織表面形成一個牢固而又疏密的有機整體，即缺乏一定的黏附力，使得材料系統(tǒng)無法與組織系統(tǒng)(比如蛋白質(zhì)與氨基葡聚糖所形成的系統(tǒng))形成較強的作用力，最終影響了治療效果。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的生物降解性、生物相容性、安全可靠的用于術(shù)后的止血，防止?jié)B血同時減少或者避免滲漏發(fā)生的生物可降解止血防滲水凝膠。該生物可降解止血防滲水凝膠由末端功能化(烯鍵封端)的生物可降解材料及溶劑組成，使用時只需把產(chǎn)品涂抹在需止血防滲的部位，通過自由基引發(fā)劑引發(fā)上述材料的末端雙鍵，從而形成交聯(lián)，封閉滲血滲液的組織部位，從而達到止血防滲的目的。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的把末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸二甲酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等中的一種單獨使用或一種以上共混使用，或使用上述材料中的兩種或多種的共聚物。上述物質(zhì)與溶劑水形成目標產(chǎn)品。使用時只需把產(chǎn)品涂抹在需防粘連的部位，通過自由基引發(fā)劑引發(fā)上述材料的末端雙鍵，從而形成交聯(lián)，封閉滲血滲液的組織部位，從而達到止血防滲的目的。
本發(fā)明所指的末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等中的一種單獨使用或一種以上共混使用，或使用上述材料中的兩種或多種的共聚物是指把聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)的均聚物或共聚物與帶雙鍵的小分子單體如丙酰氯反應(yīng)生成末端帶雙鍵的功能化均聚物、共混物或共聚物。
本發(fā)明所用的生物可降解的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)的均聚物、共混物或共聚物其特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為0.01-5dl/g，其中最佳為0.05-0.2dl/l；分子量范圍為500-600000，其中最佳為500-100000。所用溶劑為生理鹽水，是水凝膠形成以后的可降解部分；A代表PEG，為親水性部分，它起到生物相容性和形成凝膠的作用。Macromonomer可以為液體也可以為固體。使用時，先將光聚引發(fā)劑曙紅Y引入待止血的組織部位，并添加極少量的三乙醇胺作為電子供體，然后將Macromonomer用生理鹽水配制成20-30％的溶液，涂抹于止血和防滲漏的部位，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。由于該凝膠已經(jīng)滲透到組織紋理里，與蛋白質(zhì)和氨基葡聚糖系統(tǒng)交聯(lián)起來，所以黏附力很強，并能有效的防止?jié)B漏的發(fā)生。經(jīng)過一段時間后，凝膠降解為無毒副作用、可吸收的單體與低聚物，如PEG、丙烯酸的低聚物(DP＝2-3)、乳酸等。最終這些降解產(chǎn)物被完全吸收，沒有遺留任何有害物質(zhì)。本發(fā)明中PEG分子量為400-20000，它與丙交酯(LA)、三亞甲基碳酸二甲酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(DO)、ε-己內(nèi)酯(CL)中的一種或者兩種共聚的比例為19∶1-1∶1、18∶1∶1-1∶1∶1。所用生理鹽水所配制的大分子單體濃度為5％-40％，最佳濃度為20％-30％。紫外光照射時可采用光學纖維導(dǎo)管，照射波長為450-600nm，最佳為510-530nm紫外光照。PEG共聚物的末端基功能化可采用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、氰基丙烯酰氯、異氰基丙烯酰氯等，其中丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯效果較佳。該產(chǎn)品的保存應(yīng)在避光下保存。
本發(fā)明的實施例如下聚合物的特性粘度用烏式粘度計測定，以氯仿為溶劑，溫度為25℃。
產(chǎn)品的表征采用高分辨HNMR(CDCl3作溶劑)分子量的測定用凝膠滲透色譜儀(GPC)實施舉例中所提及的分子量均為粘均分子量Mη實施例一取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PLA共聚物(分子量為3500，PEG2000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例二取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PLA共聚物(分子量為5000，PEG4000∶LA＝1∶8(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。可達到理想的止血和防滲效果。
實施例三取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PLA共聚物(分子量為9000，PEG8000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例四取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量為12000，PEG10000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例五取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PLA共聚物(分子量為21400，PEG20000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例六取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC共聚物(分子量為3000，PEG2000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例七取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC共聚物(分子量為7000，PEG6000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。可達到理想的止血和防滲效果。
實施例八取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC共聚物(分子量為9000，PEG8000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例九取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC共聚物(分子量為21000，PEG20000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC共聚物(分子量為186000，PEG185000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。可達到理想的止血和防滲效果。
實施例十一取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC-PLA共聚物(分子量為5200，PEG4000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十二取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC-PLA共聚物(分子量為9200，PEG8000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十三取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PTMC-PLA共聚物(分子量為21000，PEG20000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。可達到理想的止血和防滲效果。
實施例十四取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PDO共聚物(分子量為5000，PEG4000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十五取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PDO共聚物(分子量為9000，PEG8000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十六取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PDO共聚物(分子量為21000，PEG20000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠。可達到理想的止血和防滲效果。
實施例十七取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PCL共聚物(分子量為7100，PEG6000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十八取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PCL共聚物(分子量為11400，PEG10000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例十九取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PCL共聚物(分子量為21400，PEG20000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
實施例二十取10g末端丙烯?；δ芑腜EG-PCL共聚物(分子量為186100，PEG185000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙紅Y引發(fā)劑，經(jīng)510-530nm的紫外光照射，在30-60s的時間內(nèi)即可形成凝膠?？蛇_到理想的止血和防滲效果。
權(quán)利要求
1.一種新型的醫(yī)用生物可降解止血防滲水膠，特別是由末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等的均聚物或共聚物與溶劑復(fù)合而成的止血防滲水膠。該大分子單體用溶劑生理鹽水配制成一定濃度的溶液、用導(dǎo)管或者其他手段涂抹于特定的手術(shù)部位，在光聚引發(fā)劑的作用下經(jīng)長波紫外光照射即可形成具有止血和防滲漏功能的水凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等中的一種單獨使用或一種以上共混使用，或使用上述材料中的兩種或多種的共聚物是指把聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)的均聚物或共聚物與帶雙鍵的小分子單體如內(nèi)酰氯反應(yīng)生成末端帶雙鍵的功能化均聚物、共混物或共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于生物可降解的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)的均聚物、共混物或共聚物其特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為0.01-5dl/g，其中最佳為0.05-0.2dl/l；分子量范圍為500-600000，其中最佳為500-100000。所用溶劑為生理鹽水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于用生理鹽水所配制的大分子單體溶液濃度為5％-40％，最佳濃度為20％-30％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于射時可采用光學纖維導(dǎo)管，照射波長為450-600nm，最佳為510-530nm紫外光照。照射時間少于60s。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于光聚引發(fā)劑為曙紅Y，電子供體為三乙醇胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解止血防滲水凝膠，其特征在于PEG共聚物的末端基功能化可采用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、氰基丙烯酰氯、異氰基丙烯酰氯等，其中丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯效果較佳。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有良好的生物降解性、生物相容性、安全可靠的用于術(shù)后的止血，防止?jié)B血同時減少或者避免滲漏發(fā)生的生物可降解止血防滲水凝膠。該生物可降解止血防滲水凝膠由末端功能化(烯鍵封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亞甲基碳酸二甲酯(PTMC)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚ε－己內(nèi)酯(PCL)等中的一種單獨使用或一種以上共混使用，或使用上述材料中的兩種或多種的共聚物。上述物質(zhì)與溶劑水形成目標產(chǎn)品。使用時只需把產(chǎn)品涂抹在需防粘連的部位，通過自由基引發(fā)劑引發(fā)上述材料的末端雙鍵，從而形成交聯(lián)，封閉滲血滲液的組織部位，從而達到止血防滲的目的。
文檔編號A61L15/42GK101045032SQ200610020569
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者趙軍平, 袁明龍, 袁明偉 申請人:四川琢新生物材料研究有限公司