專利名稱：一種滲透泵控釋制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滲透泵控釋制劑，具體地，是以人參總皂苷為原料制備而成的控釋制劑。

背景技術(shù)：
口服滲透泵制劑是利用滲透壓原理制成的能均勻恒速地釋放藥物的制劑，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。其釋藥速率可比通過擴(kuò)散控釋屏障釋藥(如骨架釋藥系統(tǒng))高幾個數(shù)量級，并且恒釋特征更加明顯，其優(yōu)點(diǎn)有①可提供大劑量的藥物；②可調(diào)節(jié)半透膜的性質(zhì)、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率或程序；③釋藥速率恒定，且與環(huán)境(如pH、攪拌、進(jìn)食狀況等)無關(guān)，體內(nèi)外相關(guān)性好，個體差異??；④可用于調(diào)節(jié)血藥水平，尤適于治療指數(shù)低，半衰期短的藥物；⑤可按不同速率同時(shí)控釋多種藥物；⑥減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性；⑦減輕刺激和不良反應(yīng)；⑧同一處方和工藝可適合于多種不同的藥物。
目前滲透泵制劑主要用于半衰期短或需要頻繁給藥，或治療窗窄的藥物，以及治療心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病的藥物。制劑要求主藥的用量不超過0.5g；具有適宜的溶解性，溶解度過大和過小的藥物，半衰期過短(小于1h)或半衰期過長(大于24h)的藥物，均不適宜制成滲透泵控釋制劑。
中藥人參Panax ginseng C.A.Mey.藥用歷史悠久，是臨床應(yīng)用最多的中藥之一，藥物作用確鑿、有效。(2)有關(guān)人參的化學(xué)成分、藥理作用等基礎(chǔ)研究較多，已證明人參皂苷(ginsenoside)是人參中最主要的活性成分，能代表人參絕大部分藥效。人參總皂苷的提取、分離、純化方法成熟，已有市售原料，且有效劑量較小。現(xiàn)代大量試驗(yàn)研究表明，人參的主要有效組分人參總皂苷在抗衰老和治療老年性癡呆(老年性癡呆簡稱AD)方面有確切療效。
目前，以人參總皂苷為有效組分的普通制劑主要有片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等，須頻繁給藥，并且容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，臨床應(yīng)用諸多不便；不良反應(yīng)較多，可對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，甚至出現(xiàn)死亡，還可引起過敏反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、戒離反應(yīng)、視物不清等副反應(yīng)。另由于人參總皂苷中皂苷類成分復(fù)雜，各種皂苷類成分適應(yīng)癥不同、釋藥時(shí)間不同，人參總皂苷制劑的釋藥時(shí)間具有不確定性。
目前尚無有效的劑型克服“峰谷”現(xiàn)象、不良反應(yīng)多等缺陷，便于臨床使用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種人參總皂苷滲透泵控釋制劑，以克服人參總皂苷普通制劑臨床用藥出現(xiàn)的“峰谷”問題。
本發(fā)明提供了一種人參總皂苷滲透泵控釋制劑，它是由人參總皂苷為原料，加入滲透壓活性物質(zhì)、控釋包衣輔料制備而成的制劑，其中每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，60mg～150mg，釋藥時(shí)間0～12小時(shí)。
本發(fā)明制劑所用人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)含量≥80％，本發(fā)明所述人參總皂苷為市售人參總皂苷產(chǎn)品、市售總?cè)藚⒖傇碥债a(chǎn)品是以人參各用藥部位提取而得皂苷提取物為活性成分制備而得的控釋制劑，提取物可由根、莖、葉等用藥部位提取、純化，優(yōu)選人參莖葉總皂苷提取物。
其中，根據(jù)試驗(yàn)測定釋放率結(jié)果，本發(fā)明控釋制劑在6～8小時(shí)左右開始平穩(wěn)釋放藥物，控制血藥濃度在較長時(shí)間內(nèi)處于較穩(wěn)定的狀態(tài)，避免出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象。
每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，為80mg；其中本發(fā)明所述制劑單位是指單位服用劑量，如片劑每片、膠囊劑每粒、口服液每10ml等等，該制劑單位是人服用劑量的直接反映。由于人參總皂苷臨床服用的日劑量小，僅為75～150mg，控釋制劑每制劑單位含藥量是基于臨床普通的日劑量為75～150mg來設(shè)計(jì)，控釋制劑每日給藥兩次，每制劑單位的人參總皂苷含量為80mg。
本發(fā)明滲透泵控釋制劑是含有下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑 原料配比分為片心或囊心處方和包衣液處方兩部分 (1)片心或囊心各組分重量配比人參總皂苷1～2份、滲透壓活性物質(zhì)1/3～2/3份、加入常規(guī)制備片劑或膠囊劑的輔料制備成片心或囊心； (2)包衣液組分乙基纖維素或醋酸纖維素CA中的一種或兩種混合，增塑劑，致孔劑，溶劑。
其中，人參總皂苷含量以人參皂苷Re計(jì)≥80％，滲透活性物質(zhì)是氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一種或多種；增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯DBP、鄰苯二甲酸二乙酯DEP、檸檬酸三乙酯TEC、PEG類、甘油、丙二醇中的一種或多種；致孔劑為PEG類、PVP、蔗糖、鹽類中的一類或多類；溶劑是丙酮、異丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有機(jī)溶劑中的一種或多種。
增塑劑的選擇是由于低溫時(shí)，醋酸纖維素膜容易脆裂，故需要加入；致孔劑用于控制釋藥速度；包衣溶劑能使包衣材料具有較好的溶解性，使包衣材料均勻分散在制劑表面。
本發(fā)明滲透泵控釋制劑是微孔滲透泵片、雙層滲透泵片(推拉滲透泵片)、初級滲透泵片、滲透泵膠囊。
其中，本發(fā)明控釋制劑的包衣膜的厚度為2.5～5％w/w，其中衣膜厚度以衣膜增重率表示。
本發(fā)明提供了一種制備滲透泵控釋制劑的方法，主要步驟為制粒、制備片心或膠囊、包衣、打孔。具體步驟如下 (1)制備片心或囊心取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片或裝膠囊； (2)配制包衣溶液； (3)包衣工藝將片心或囊心置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5～5％，即得本發(fā)明滲透泵控釋制劑。
一、本發(fā)明微孔滲透泵片是由下述重量配比的原料制備而成 原料配比分為片心處方和包衣處方兩部分 (1)片心各組分重量配比人參總皂苷1～2份、滲透壓活性物質(zhì)1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶1～2混合用以調(diào)節(jié)片重，滑石粉重量百分比為3％～6％； 其中，人參總皂苷含量≥80％，滲透活性物質(zhì)是氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一種或多種； (2)包衣液各組分用量比例控釋包衣輔料為醋酸纖維素CA20～30g、增塑劑4～9ml、致孔劑16～36ml、丙酮與異丙醇以體積比8～10∶0～2混合溶液1000ml；包衣處方的用量不局限為上述用量，可依據(jù)上述輔料使用量比例擴(kuò)大或縮小。
其中，增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯DBP、鄰苯二甲酸二乙酯DEP、檸檬酸三乙酯TEC、PEG類、甘油、丙二醇中的一種或多種混合使用。DBP、DEP、TEC中的任意兩種或三種均可混合使用作為增塑劑；PEG類中不同聚合度的PEG可混合使用作為增塑劑。
本發(fā)明微孔滲透泵片的制備方法，包括如下步驟 (1)片心制備稱取下述重量配比的原料及輔料人參總皂苷75～150g、乳糖150～350g、淀粉75～177g、氯化鈉20～50g、3～6％PVP乙醇液適量、滑石粉3～6％，混合制粒、整粒、壓片，得片心； (2)包衣溶液的配制按下述用量配比取包衣材料 醋酸纖維素(CA)15～30g，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)3～9ml，聚乙二醇400(PEG-400)15～30ml，包衣溶劑丙酮100ml、異丙醇900ml； 將包衣材料加入包衣溶劑中混合； (3)包衣工藝 選用滾轉(zhuǎn)包衣法，對片心進(jìn)行包衣，取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5～5％，即得。
二、本發(fā)明雙層滲透泵片(或推拉滲透泵片)是由下述重量配比的原料制備而成 (1)含藥層(每片量) 人參總皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na 7.5mg、氯化鈉40mg、乳糖175mg、硬脂酸鎂10mg、總量340mg。
(2)助推層(每片量) 乳糖40、氯化鈉40mg、HPMC 60mg、硬脂酸鎂5mg，總量145mg； 其中含藥層與助推層的重量配比6～8∶2～4。
(3)包衣液組成2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。
在含藥層一側(cè)正中打一直徑0.54um的釋藥孔。
本發(fā)明雙層滲透泵片(或推拉滲透泵片)的制備方法，包括如下步驟 (1)含藥層(每片量) 人參總皂苷75～150mg、HPMC5～10mg、CMC-Na5～10mg、氯化鈉30～50mg、乳糖150～200mg、硬脂酸鎂8～12mg，總量340mg。
(2)助推層(每片量) 乳糖30～50mg、氯化鈉30～50mg、HPMC50～70mg、硬脂酸鎂3～7mg，總量145mg。
(3)包衣液組成2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。
選用滾轉(zhuǎn)包衣法，采用既定的包衣工藝參數(shù)對片心進(jìn)行包衣取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成雙層滲透泵片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5～5％，即得。
三、本發(fā)明初級滲透泵片是由下述重量配比的原料制備而成 原料配比分為片心處方和包衣處方兩部分 (1)片心各組分重量人參總皂苷1～2份、滲透壓活性物質(zhì)1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶0.5～1混合用以調(diào)節(jié)片重、滑石粉重量百分比為3～4％； 其中，人參總皂苷含量≥80％，滲透活性物質(zhì)是氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一種或多種； (2)包衣液各組分用量控釋包衣輔料2％CA/PEG400(3～4∶1)丙酮溶液； 其中包衣處方的用量不局限為上述用量，可依據(jù)上述輔料使用量比例擴(kuò)大或縮小。
本發(fā)明初級滲透泵片的制備方法，包括如下步驟 (1)片心制備稱取下述重量配比的原料及輔料人參總皂苷75～150g、乳糖210～250g、淀粉100～136g、氯化鈉25～41g、5％PVP乙醇液適量、滑石粉2～4％，混合制粒、整粒、壓片，得片心； (2)包衣溶液的配制CA和PEG400的比例為3～4∶1； (3)包衣工藝選用滾轉(zhuǎn)包衣法，采用既定的包衣工藝參數(shù)對片心進(jìn)行包衣，取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2％～5％，在含藥層一側(cè)正中打一直徑0.54um的釋藥孔，即得。
四、本發(fā)明滲透泵膠囊劑是由下述重量配比的原料制備而成 囊心處方人參總皂苷30～60g、氯化鈉125～175g、羥丙基甲基纖維素20～40g、微晶纖維素15～25g、可壓性淀粉15～25g，共制成500粒； 包衣液處方CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-40024～30ml、DBP20～28ml。
根據(jù)囊芯處方制備顆粒，裝膠囊，封口，以包衣液包衣，待膠囊干燥后，機(jī)械打孔。
初級滲透泵片的工藝簡單，可用于一般藥物，藥物口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，膜內(nèi)的滲透壓較高，由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液則通過釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯的藥物溶盡；雙層滲透泵片工藝復(fù)雜，可以用于水溶性差的藥物，藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上面的室內(nèi)含有藥物。遇水后形成溶液或混懸液，下面為鹽類或膨脹劑，片外再包以半透膜，在靠片劑上面一室的片面上打一釋藥小孔。水分子滲透進(jìn)入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力。推動隔膜將上層藥液頂出小孔；微孔滲透泵片工藝簡單，用于水溶性較好的藥物，通過選擇適宜的致孔劑、助滲劑等，并控制包衣膜的厚度、釋藥孔的大小和數(shù)目，使藥物均勻地從釋藥小孔中流出；控釋膠囊工藝簡單，可以用于刺激性較大或者有特殊氣味的藥物；根據(jù)臨床的需要可以選擇不同的制劑應(yīng)用。
根據(jù)試驗(yàn)研究所得，因?yàn)橛绊憹B透泵制劑釋藥速率和時(shí)間的因素復(fù)雜多樣，并有交叉作用，通過一般的理論邏輯研究是不可推知的。而且本發(fā)明原料、輔料、原輔料的用量選擇及制備步驟與工藝參數(shù)的選擇通過現(xiàn)有控釋制劑的報(bào)道是無法直接推導(dǎo)而來的，是需要經(jīng)過大量的試驗(yàn)篩選結(jié)合理論分析而來的。
目前，影響控釋衣膜均勻性的主要因素有包衣鍋的轉(zhuǎn)速、包衣材料的種類和濃度及用量、包衣溫度、素片的圓整度等(張兆旺，范碧亭主編.中藥藥劑學(xué)[M]上海上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002427～429)，因?yàn)橐蛩剌^多，衣膜均勻性不易控制。本發(fā)明滲透泵控釋片劑解決了現(xiàn)有滲透泵技術(shù)控釋衣膜均勻性不易控制的缺陷通過選擇本發(fā)明中包衣液的處方，以及對包衣制備工藝參數(shù)進(jìn)行篩選，篩選結(jié)果如下包衣鍋內(nèi)溫度35～40℃、包衣液的濃度2％、包衣液流速2ml/min、霧化壓力為0.6kg/cm2、包衣鍋轉(zhuǎn)速20r/min、包衣鍋傾斜角45°。
另由于人參總皂苷易溶于水，制成的滲透泵片可能會發(fā)生“突釋”現(xiàn)象，達(dá)不到控釋的目的，故在本發(fā)明滲透泵控釋制劑中加入阻滯劑來減緩其釋放。所用阻滯劑是CMC-NaHPMC(重量配比1∶1)，在制粒時(shí)加入。
本發(fā)明還提供了該滲透泵控釋制劑在制備抗衰老、治療氣虛的藥物中的用途。本發(fā)明滲透泵控釋制劑主要應(yīng)用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無力，納呆等癥等，還可用于日常保健，達(dá)到延緩衰老、強(qiáng)身健體的作用。根據(jù)人參總皂苷滲透泵制劑的釋藥行為研究表明溶出方法、槳葉轉(zhuǎn)速及溶出介質(zhì)的pH在3.5～7.6的范圍內(nèi)對人參總皂苷滲透泵制劑的釋藥行為無顯著性影響，而這些因素與體內(nèi)環(huán)境因素有一定相關(guān)性。而人參總皂苷中皂苷類成分復(fù)雜，各種皂苷類成分釋藥時(shí)間不同，所針對的適應(yīng)癥不同，因此不同的適應(yīng)癥釋藥時(shí)間不同。
本發(fā)明制劑是將人參總皂苷研制成滲透泵控釋給藥系統(tǒng)，其中的人參總皂苷能恒速地釋放到作用器官而發(fā)揮治療作用，其釋藥速度和體內(nèi)吸收恒定，有效血藥濃度波動小，并能維持較長時(shí)間，不但可減少服藥次數(shù)，而且可以避免普通制劑頻繁給藥出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，從而避免副作用的發(fā)生，使安全性和有效性提高。將人參總皂苷開發(fā)成新型給藥系統(tǒng)的老年癡呆疾病治療藥物，其毒副作用較化學(xué)藥品小，且具有多成分、多靶點(diǎn)的綜合療效，適合發(fā)病機(jī)理復(fù)雜的AD，可為臨床提供服藥次數(shù)少，安全性和有效性高的，治療老年癡呆的中藥新制劑。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換和變更。



圖1不同稀釋劑的人參總皂苷微孔滲透泵片釋放曲線 圖2不同氯化鈉用量的人參總皂苷微孔滲透泵片釋放曲線 圖3DBP用量對人參總皂苷微孔滲透泵片釋放的影響 圖4PEG-400用量對人參總皂苷微孔滲透泵片釋放的影響 圖5衣膜增重率對人參總皂苷微孔滲透泵片釋放的影響 圖6不同稀釋劑的人參總皂苷雙層滲透泵片釋放曲線 圖7含藥層中阻滯劑和氯化鈉不同用量的人參總皂苷雙層滲透泵片釋放曲線 圖8助推層中氯化鈉不同用量的人參總皂苷雙層滲透泵片釋放曲線 圖9不同衣膜增重的人參總皂苷雙層滲透泵片釋放曲線 圖10雙層滲透泵片不同釋藥孔徑的體外釋放曲線 圖11雙層滲透泵片小試驗(yàn)證結(jié)果曲線圖 圖12初級滲透泵片片心釋放速度 圖13初級滲透片不同包衣膜釋放結(jié)果 圖14初級滲透片不同孔徑釋放結(jié)果 圖15滲透泵膠囊不同釋放介質(zhì)對藥物釋放的影響 圖16滲透泵膠囊促進(jìn)劑種類對藥物釋放的影響 圖17滲透泵膠囊氯化鈉用量對藥物釋放的影響 圖18滲透泵膠囊不同緩釋輔料對藥物釋放的影響 圖19滲透泵膠囊羥丙基甲基纖維素用量對藥物釋放的影響 圖20滲透泵膠囊微晶纖維素用量對藥物釋放的影響 圖21滲透泵膠囊驗(yàn)證試驗(yàn)的釋放曲線 圖22滲透泵膠囊包衣液濃度對藥物釋放的影響 圖23滲透泵膠囊增塑劑DBP用量對藥物釋放的影響 圖24滲透泵膠囊致孔劑PEG-400用量對藥物釋放的影響 圖25滲透泵膠囊包衣膜厚度對藥物釋放的影響 圖26滲透泵膠囊驗(yàn)證試驗(yàn)的釋放曲線 以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明的上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

具體實(shí)施例方式 實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明人參總皂苷微孔滲透泵片劑的制備方法 1、片心處方 人參莖葉總皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化鈉33g、滑石粉3％。(共制1000片) 2、包衣液處方 醋酸纖維素20g、DBP6ml、PEG-40020ml、丙酮900ml、異丙醇100ml、增重率3％。
選用滾轉(zhuǎn)包衣法，采用既定的包衣工藝參數(shù)對片心進(jìn)行包衣，取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為3％，即得本發(fā)明微孔滲透泵控釋片劑。
實(shí)施例2本發(fā)明雙層滲透泵片劑的制備 含藥層(每片量)人參總皂苷100mg、HPMC7.5mg、CMC-Na7.5mg、氯化鈉40mg、乳糖175mg、硬脂酸鎂10mg。(總量340mg) 助推層(每片量)乳糖40mg、氯化鈉40mg、HPMC60mg、硬脂酸鎂5mg。(總量145mg) 包衣液組成2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。
選用滾轉(zhuǎn)包衣法，采用既定的包衣工藝參數(shù)對片心進(jìn)行包衣取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成雙層滲透泵片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5％，即得。
實(shí)施例3本發(fā)明初級滲透泵片的制備 片心處方(直接采用第一類微孔滲透泵片的片心處方) 人參莖葉總皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化鈉33g、滑石粉3％，共制1000片。
包衣液處方2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。在含藥層一側(cè)正中打一直徑0.54um的釋藥孔。
選用滾轉(zhuǎn)包衣法，采用既定的包衣工藝參數(shù)對片心進(jìn)行包衣，取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片，置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為5％，在含藥層一側(cè)正中打一直徑0.54um的釋藥孔，即得。
實(shí)施例4本發(fā)明滲透泵膠囊的制備 囊心處方 人參總皂苷45g、氯化鈉150g、羥丙基甲基纖維素30g、微晶纖維素20g、可壓性淀粉20g，共制成500粒 包衣液處方 CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-40027ml、DBP24ml。
根據(jù)囊芯處方制備顆粒，裝膠囊，封口，以包衣液包衣，待膠囊干燥后，機(jī)械打孔。
以下通過本發(fā)明人參總皂苷滲透泵控釋制劑的體外釋藥行為試驗(yàn)證明其有益效果。
試驗(yàn)例1本發(fā)明人參總皂苷滲透泵控釋制劑處方的研究 一、微孔滲透泵片 1.1稀釋劑種類與用量的篩選 分別稱取人參莖葉總皂苷提取物五份，每份7.0g，按照下列四個處方提取物∶淀粉(1∶1)、提取物∶淀粉(1∶2)、提取物∶乳糖(1∶2)、提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)稱取相應(yīng)輔料和4.7g氯化鈉，混合均勻，加入80％乙醇制軟材，過18目篩制顆粒，干燥，整粒，壓制成片重為0.5g的素片，對比不同稀釋劑對軟材粘性及可壓性的影響，結(jié)果見表1。
表1稀釋劑種類和用量的篩選結(jié)果 結(jié)果表明，當(dāng)采用提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)配方時(shí)，軟材粘性適中，易于制粒，所得顆?？蓧盒院?。
將所制備的2、3、4號素片分別以同一包衣溶液用滾轉(zhuǎn)法包衣至增重率為5％，40℃烘干，即得2、3、4號滲透泵片，分別測定其人參總皂苷的體外累積釋放度，結(jié)果見表2，繪制釋放曲線，見圖1。
表2含不同稀釋劑的人參總皂苷滲透泵片累積釋放度測定結(jié)果
采用相似因子法對上述釋藥曲線進(jìn)行相似性判斷，結(jié)果見表3。
表3不同稀釋劑考察的累積釋放度數(shù)據(jù)分析結(jié)果 結(jié)果表明，不同種類配比的稀釋劑對人參總皂苷的釋放影響很小。
綜合以上考察結(jié)果可知，選用4號處方，即提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)時(shí)，便于濕法制粒、壓片，合理可行。擬將片重定為每片重0.5g(含人參總皂苷提取物約100mg，含人參總皂苷約80mg)。
1.2粘合劑種類的篩選 分別稱取人參莖葉總皂苷提取物五份，每份7.0g，加入氯化鈉4.7g，用乳糖∶淀粉(2∶1)均勻混合物調(diào)節(jié)片重，混合均勻，分別加入10％淀粉漿、70％乙醇、80％乙醇、95％乙醇、5％PVP乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，對比軟材的粘性和制粒的難易，結(jié)果見表4。
表4粘合劑種類篩選結(jié)果 結(jié)果表明，以5％PVP乙醇溶液為粘合劑，所制軟材粘性適中，適于制粒。
1.3滲透壓活性物質(zhì)的篩選 口服滲透泵釋藥系統(tǒng)的滲透活性物質(zhì)多選用氯化鈉，同時(shí)考慮到氯化鈉的分子量比果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇這些滲透壓活性物質(zhì)的分子量小3倍以上，在相同用量(重量)的情況下，氯化鈉的摩爾數(shù)最大，產(chǎn)生的滲透壓也最高，在產(chǎn)生相同滲透壓的情況下，氯化鈉用量最少，因此本發(fā)明控釋制劑選用氯化鈉為人參總皂苷滲透泵片的滲透活性物質(zhì)。
分別稱取人參莖葉總皂苷提取物五份，每份7.0g，分別加入主藥重量的0/0、1/3、2/3、1/1、4/3的氯化鈉，即0.0g、2.3g、4.7g、7.0g、9.3g，用乳糖∶淀粉(2∶1)均勻混合物調(diào)節(jié)片重，混勻，加入5％PVP乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，干燥，整粒，壓片，以同一包衣溶液用滾轉(zhuǎn)法包衣至增重率為5％，40℃烘干，即得。分別測定其人參總皂苷的體外累積釋放度，結(jié)果見表5，繪制釋放曲線，見圖2。
表5滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉用量對釋放的影響
采用相似因子法對上述釋藥曲線進(jìn)行相似性判斷，結(jié)果見表6。
表6不同氯化鈉用量的累積釋放度數(shù)據(jù)分析結(jié)果 累積釋放度數(shù)據(jù)分析表明，無氯化鈉組與加有氯化鈉各組的釋放行為有顯著不同，說明人參莖葉總皂苷在片心的微環(huán)境內(nèi)不能持久形成較高的滲透壓來維持有效的釋藥速率，需要另外加入滲透活性物質(zhì)；氯化鈉1/3用量組與氯化鈉3/3用量組及4/3組釋藥行為明顯不同，氯化鈉2/3用量組又與氯化鈉4/3用量組釋藥行為明顯不同，表明滲透活性物質(zhì)的用量對藥物的釋放有較顯著的影響。另外，從釋放曲線可以看出隨著氯化鈉的用量增加，滲透泵片的累積溶出率呈減少趨勢，以氯化鈉用量為主藥重量1/3時(shí)，釋放最好，零級特征也較好(回歸直線的r為0.9863)。因此確定滲透活性物質(zhì)氯化鈉的用量為主藥重量的1/3較合理。
1.4潤滑劑種類的篩選 經(jīng)預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以上述人參莖葉總皂苷提取物7.0g、氯化鈉4.67g、乳糖15.55g和淀粉7.78g加適量5％PVP乙醇溶液制得的干顆粒平均休止角為36.33°，表明顆粒流動性較好，但直接用上述干顆粒壓片時(shí)，易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，因此考慮加入潤滑劑以克服之。片劑常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉等，考慮到硬脂酸鎂等疏水性潤滑劑可能引起片基與包衣處方中的聚合物之間的黏附力降低，導(dǎo)致衣膜和片基分離，影響產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀；同時(shí)由于其疏水性可能影響藥物的釋放，因而選擇了價(jià)廉易得的親水性潤滑劑滑石粉，其常用量為3％～6％。
2包衣處方的研究 2.1衣膜材料的選擇 目前，最常用于制備滲透泵的成膜材料主要是醋酸纖維素和乙基纖維素。兩者均無毒，成膜性能良好，并不溶于水和胃腸液。但在相同成膜條件下，醋酸纖維素膜對水分的通透性為乙基纖維素膜的10倍，且所成膜更為牢固堅(jiān)韌。而膜的通透性對藥物釋放速率有較大影響，膜的通透性越高，藥物釋放速率越大。因此，本發(fā)明制劑選擇醋酸纖維素為衣膜材料。
2.2包衣溶劑的選擇 包衣溶劑起著將包衣材料溶解或均勻分散后傳送到劑型表面，使形成均一光滑的膜的作用。包衣溶劑的選擇關(guān)系到聚合物的溶脹、聚合物鏈的松弛程和包衣操作中溶劑蒸發(fā)的速率度，直接影響衣膜的質(zhì)量。良好的包衣溶劑應(yīng)能使聚合物在其中具有很好的溶解性。醋酸纖維素溶于丙酮及丙酮、乙醇、異丙醇三者混合溶劑，氯仿，醋酸甲酯和二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑，不溶于水、乙醇、酸、堿溶液。以丙酮∶異丙醇(9∶1)時(shí)制得的醋酸纖維素膜外觀透亮、平滑、致密、完整、堅(jiān)韌，因此本發(fā)明制劑采用丙酮∶異丙醇(9∶1)為包衣溶劑系統(tǒng)。
2.3包衣液濃度的選擇 包衣溶液的濃度與包衣溶液的粘度直接相關(guān)。濃度越大，粘度越高。當(dāng)濃度過大時(shí)，包衣溶液的粘度較大，易堵塞噴槍，影響包衣的順利進(jìn)行，同時(shí)包衣中易產(chǎn)生粘片現(xiàn)象，影響衣膜的完整性和均勻度。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)表明4％的醋酸纖維素溶液粘度已經(jīng)很大，易堵塞噴槍，考慮到低粘度的包衣溶液形成的衣膜有較高的粘附力，因此選用包衣溶液的濃度為2％(g/100ml)較為合適。
2.4增塑劑的選擇 醋酸纖維素的玻璃化溫度(Tg)為180～189℃，低于此溫度時(shí)，醋酸纖維素膜易脆裂，故需加入增塑劑。增塑劑加入能降低成膜材料的Tg至室溫以下，增加成膜材料的可塑性，使形成的膜柔韌而不易破裂。通過測定醋酸纖維素的溶解度參數(shù)、特性粘度、玻璃轉(zhuǎn)化溫度選擇出適合于醋酸纖維素的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)，指出鄰苯二甲酸二丁酯的用量控制在醋酸纖維素重量的20％～30％可形成韌性較好的衣膜。因此，本發(fā)明制劑選擇鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)為增塑劑，并對其用量進(jìn)行了考察。
分別稱取人參莖葉總皂苷提取物三份，每份7.0g，分別加入主藥重量2/3的氯化鈉(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均勻混合物調(diào)節(jié)片重，混勻，加入5％PVP乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，干燥，整粒，壓片，以丙酮/異丙醇(9∶1)混合溶液為溶劑，配制濃度為2％的醋酸纖維素包衣溶液(含100％PEG-400)，于包衣溶液中分別加入相當(dāng)于醋酸纖維素重量的20％，25％，30％的DBP，混勻，包衣至衣膜增重率為5％，干燥，測定藥物的釋放度。結(jié)果見表7和圖3。
表7DBP用量對釋放的影響
累積釋放度數(shù)據(jù)分析表明，DBP用量控制在醋酸纖維素重量的20％～30％時(shí)對人參總皂苷滲透泵片的釋放無顯著影響。為保證DBP的增塑作用，選擇DBP用量為醋酸纖維素重量的30％。
2.5致孔劑對釋放的影響 聚乙二醇(PEG)類致孔劑是醋酸纖維素半透膜常用的致孔劑，其對膜的通透性效果最明顯，選用PEG-400為醋酸纖維素膜的致孔劑檢測。
分別稱取人參莖葉總皂苷提取物四份，每份7.0g，分別加入主藥重量2/3的氯化鈉(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均勻混合物調(diào)節(jié)片重，混勻，加入5％PVP乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，干燥，整粒，壓片，以丙酮/異丙醇(9∶1)混合溶液為溶劑，配制濃度為2％的醋酸纖維素包衣溶液(含30％DBP)，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)(含15％和30％的PEG-400包衣處方制得的滲透泵片于第12小時(shí)取樣顯色后檢測所得吸收度非常小)，于包衣溶液中分別加入相當(dāng)于醋酸纖維素重量的100％，150％，200％，300％的PEG-400，混勻，包衣至衣膜增重率為5％，干燥，測定藥物的釋放度。結(jié)果見表9和圖4。
表9PEG-400用量對釋放的影響
采用相似因子法對上述釋藥曲線進(jìn)行相似性判斷，結(jié)果見表10。
表10不同PEG-400用量考察的累積釋放度數(shù)據(jù)分析結(jié)果 累積釋放度數(shù)據(jù)分析表明，以上不同PEG-400用量組的滲透泵片具有互不相同的釋放行為，PEG-400用量對人參總皂苷滲透泵片的藥物釋放有顯著影響；并且從釋放曲線圖中可以看出，隨PEG-400用量的增加，藥物的釋放速率明顯增加。綜上可知PEG-400用量是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的有效途徑。當(dāng)PEG-400用量達(dá)200％和300％時(shí)，均存在明顯的突釋現(xiàn)象，并且試驗(yàn)中PEG-400用量300％組的包衣溶液粘度明顯增大，而成膜性降低，不易形成完整的衣膜，且所成包衣膜過軟，片子間易相互聚集、粘連，片子在包衣鍋內(nèi)流動性差，使包衣操作難于進(jìn)行。
2.6衣膜厚度對釋放的影響 在其他條件相同的情況下，考察衣膜厚度對人參總皂苷滲透泵片釋放的影響。衣膜厚度以衣膜增重率來表示(見下面公式)。

分別稱取人參莖葉總皂苷提取物五份，每份7.0g，分別加入主藥重量2/3的氯化鈉(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均勻混合物調(diào)節(jié)片重，混勻，加入5％PVP乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，干燥，整粒，壓片，以丙酮/異丙醇(9∶1)混合溶液為溶劑，配制濃度為2％的醋酸纖維素包衣溶液(含30％DBP)，于包衣溶液中分別加入相當(dāng)于醋酸纖維素重量的100％的PEG-400，混勻，包衣至衣膜增重率分別達(dá)到2％、3％、4％、5％、5.5％時(shí)，干燥，測定藥物的釋放度，結(jié)果見表11和圖5。
表11衣膜增重率對釋放的影響
采用相似因子法對上述釋藥曲線進(jìn)行相似性判斷，結(jié)果見表12。
表12不同衣膜增重率的累積釋放度數(shù)據(jù)分析結(jié)果 累積釋放度數(shù)據(jù)分析表明，衣膜增重率為3％、4％、5％時(shí)，它們的釋放行為相似，以4％組和5％組相似程度最高，而3％組與前兩者相似程度均不高；從釋放曲線可以看出，隨著衣膜增重率的增加，藥物的累積釋放率呈減少趨勢變化；衣膜增重率為2％時(shí)，藥物在釋藥4小時(shí)時(shí)就達(dá)到溶出平臺，溶出過快；當(dāng)衣膜增重率達(dá)到5.5％時(shí)，釋藥速率明顯減慢，12小時(shí)的累積釋放率僅有50％左右。
3利用正交設(shè)計(jì)對處方進(jìn)行優(yōu)化 在上述各因素考察的基礎(chǔ)上，確定透活性物質(zhì)氯化鈉的用量、致孔劑PEG-400的用量和衣膜厚度是影響本發(fā)明制劑藥物釋放的主要因素，因此對滲透活性物質(zhì)氯化鈉的用量、致孔劑PEG-400的用量(相當(dāng)于醋酸纖維素重量的百分?jǐn)?shù))和衣膜厚度(以衣膜增重率表示)進(jìn)行優(yōu)化。因滲透活性物質(zhì)氯化鈉的用量在前面考察已經(jīng)確定，故只對后兩個因素進(jìn)行優(yōu)化考察。將其他因素固定，采用二因素三水平正交設(shè)計(jì)，因素水平表見表13。
表13因素水平表 為了反映滲透泵的釋藥特點(diǎn)，即一定時(shí)間內(nèi)以零級釋藥動力學(xué)釋藥，和保證釋藥比較完全，采用以下三個評價(jià)指標(biāo) (1)藥物前3小時(shí)的累積釋放度F1，以0.24為標(biāo)準(zhǔn)。
(2)藥物10小時(shí)的累積釋放度F2，以0.80為標(biāo)準(zhǔn)。
(3)0～10小時(shí)藥物累積釋放度與時(shí)間t的釋放曲線進(jìn)行直線擬合得到的相關(guān)系數(shù)r，以1.00為標(biāo)準(zhǔn)。
由于同時(shí)考察了多個指標(biāo)，采用綜合加權(quán)評分法來評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。權(quán)重系數(shù)的擬定分別將前3小時(shí)和10小時(shí)的藥物累積釋放度的權(quán)重系數(shù)定為1，相關(guān)系數(shù)r的權(quán)重系數(shù)定為2。按下面公式計(jì)算綜合得分(L) L＝|F1-0.24|×100×1+|F2-0.80|×100×1+|r-1.00|×100×2 L值越小，則釋藥效果越好，因素的水平越佳。結(jié)果見表14。
表14正交試驗(yàn)及結(jié)果分析 注＊＊表示P≤0.01 通過極差比較表明，PEG-400的用量對藥物釋放速率影響程度大于衣膜增重率對藥物釋放速率的影響。優(yōu)選結(jié)果為A2B1，即PEG-400用量為100％，衣膜增重率為3％時(shí)，釋藥最佳。
4.最終處方 4.1最終片心處方 人參莖葉總皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化鈉33g、滑石粉3％(共制1000片)。
4.2最終包衣液處方 醋酸纖維素20g、DBP6ml、PEG-40020ml、丙酮900ml、異丙醇100ml，增重率3％。
二、雙層滲透泵片 1處方研究 1.2.1含藥層與助推層比例的選擇 本發(fā)明雙層滲透泵片中的含藥層和助推層兩者的比例對釋放有一定的影響。通過試驗(yàn)篩選確定含藥層和助推層的比例為7∶3，對含藥層和助推層中各輔料種類及其用量進(jìn)行研究。
1.2.2含藥層中稀釋劑的種類和用量篩選 由于本發(fā)明雙層滲透泵片主藥劑量小(約80mg)，且投藥原料人參莖葉總皂苷提取物易吸濕、粘度大，故考慮在處方中加入一定量的稀釋劑以便于制劑壓片。
在實(shí)驗(yàn)中分別考察淀粉、淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇、葡萄糖對軟材粘性及可壓性的影響，結(jié)果見表15 表15稀釋劑的種類和用量篩選結(jié)果 結(jié)果表明，當(dāng)采用淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇配方時(shí)，軟材粘性適中，易于制粒，所得顆?？蓧盒院谩?br> 分別用上述稀釋劑和其他輔料制成雙層片，以同一包衣溶液用滾轉(zhuǎn)法包衣，分別增重至一定比例，測定體外溶出度，在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，淀粉∶乳糖組由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可見大量不溶性的物質(zhì)沉積在杯底。結(jié)果如表16，圖6。
從結(jié)果我們可看出三種稀釋劑所得結(jié)果都與零級釋放特征相似，但淀粉∶乳糖組由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可見大量不溶性的物質(zhì)沉積在杯底；而甘露醇組由于制粒相對與乳糖要困難，還有從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，選用乳糖組要更具有實(shí)用性。
表16不同稀釋劑釋放結(jié)果 1.2.3含藥層中阻滯劑和滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉用量的篩選 由于人參總皂苷易溶于水，制成的滲透泵片可能會發(fā)生“突釋”現(xiàn)象，達(dá)不到控釋的目的，故在研究中加入阻滯劑來減緩其釋放。參考地爾硫卓的處方和阻滯劑種類，選用CMC-Na∶HPMC(1∶1)為阻滯劑，氯化鈉為滲透壓活性物質(zhì)，固定處方中其他成分，改變NaCl和CMC-Na∶HPMC的量，制備雙層滲透泵片A、B，考察體外釋放度。
包衣液組成2％醋酸纖維素(CA)PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，結(jié)果如表17，和圖7。
表17含藥層中阻滯劑和氯化鈉用量篩選結(jié)果
從圖7我們可以直觀看出，處方B后5h的釋藥特征與零級釋藥方式比較相似，波動指數(shù)FI為0.0951，可作為后繼研究的基礎(chǔ)處方。
1.2.4助推層中NaCl用量的篩選固定助推層中其他成分，改變NaCl和HPMC的量，制備雙層滲透泵片C、D，考察體外釋放度。
包衣液組成2％醋酸纖維素(CA)PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，結(jié)果如表18，和圖8。
表18含藥層中阻滯劑和氯化鈉用量篩選結(jié)果
分析如上結(jié)果，處方B所得最后釋放結(jié)果和累積釋放曲線較為理想，F(xiàn)I為0.1642。選定處方B作為后繼研究的處方基礎(chǔ)。
1.3衣膜增重對體外釋放的影響考察 衣膜處方組成不變，分別用同一包衣方法，將處方B包衣，使增重分別為2.6％、3.5％、5.7％，測定體外釋放度，結(jié)果如表19和圖9 衣膜增重對釋放有明顯的影響，衣膜增重越多，體外釋放越慢。從圖中我們還可以得出這樣的結(jié)論，就是衣膜厚度越薄，維持零級釋放的時(shí)間就越短。為了使設(shè)計(jì)滿足要求，應(yīng)該控制衣膜厚度在有效的范圍。
表19不同衣膜增重篩選結(jié)果 1.4釋藥孔徑對體外釋放的影響考察 現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)孔徑大小在300-600um時(shí)，釋藥孔徑大小對藥物體外釋放速率無明顯的影響。當(dāng)孔徑為250um時(shí)藥物的釋放速率明顯減小，此時(shí)藥庫內(nèi)的流體靜壓不可忽略，而使膜內(nèi)外的壓差減小，水滲透過膜的推動力減小，因而其滲透過膜的速率減小，藥物釋放速率也相應(yīng)地減小。
以含乳糖組考察釋藥孔徑對體外釋放的影響，分別考察了孔徑分別為0.26mm、0.46mm、0.54mm孔徑對釋放的影響，結(jié)果如表20，圖10。從圖中我們可以明顯看出孔徑為0.54mm時(shí)，釋放效果與零級釋藥方式最近似。其中0.54mm時(shí)的FI為0.1372，與零級釋藥特征極為相似。
表20不同釋藥孔徑對體外釋放的影響結(jié)果 1.5小試驗(yàn)證 按照上述單因素篩選的結(jié)果，以乳糖組為最佳處方，制粒、壓片、包衣，測定體外釋放度。其中衣膜增重4.6％，釋藥孔徑0.54mm。結(jié)果如圖11 三批小試樣品的波動指數(shù)FI分別為0.0515，0.0690，0.0645，與零級釋藥行為極為相似，并且其波動指數(shù)并不表現(xiàn)明顯的差別。
2結(jié)果與討論 2.1結(jié)果通過實(shí)驗(yàn)和對體外釋放度的考察，確定最佳處方為 含藥層(每片量) 人參總皂苷100mg、HPMC7.5mg、CMC-Na7.5mg、氯化鈉40mg、乳糖175mg、硬脂酸鎂10mg。(總量340mg) 助推層(每片量) 乳糖40mg、氯化鈉40mg、HPMC60mg、硬脂酸鎂5mg。(總量145mg) 包衣液組成2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。
三、初級滲透泵片 最終片心處方(直接采用第一類微孔滲透泵片的片心處方) 人參莖葉總皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化鈉33g、滑石粉3％。(共制1000片) 最終包衣液處方 2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。在含藥層一側(cè)正中打一直徑0.54um的釋藥孔。
初級滲透泵片的相關(guān)試驗(yàn) 工藝考察 3.1片劑制備工藝由于選擇的是中藥有效部位提取物人參總皂苷，要在人體內(nèi)持續(xù)達(dá)到有效治療濃度，再結(jié)合口服滲透泵片的載藥量和人參皂甘日服有效劑量，因此將藥片做成0.5克，每片含藥量不得低于100mg，一日兩片。
3.2片芯的制備選擇成熟的片芯工藝，促滲透劑NaCl、稀釋劑乳糖，藥物人參總皂甘。選擇合適的輔料后和藥物一起過20目篩，加入90％的乙醇適量后制軟材，過20目篩，然后過18目篩整粒，于60℃干燥12小時(shí)，加入適量的滑石粉，過120目篩除去細(xì)小顆粒，壓片，偏重控制在0.48克左右，保留適量素片。
3.3片重差異的考察取供試品20片，精密稱定總重量，求其平均重量，自分別精密稱定每片的重量，與平均偏重相比較，根據(jù)05版藥典規(guī)定，超出限定的不得多于兩片，并且不得有一片超出限度一倍，0.3g以上得片劑，重量差異限度為±5％。
3.4片芯的考察 片芯組成Nacl7％藥物20％淀粉∶乳糖＝1∶2(70％)滑石粉3％。選定包衣溶液用滾轉(zhuǎn)法包衣，分別增重至一定比例，測定體外溶出度，在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，淀粉由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可見大量不溶性的物質(zhì)沉積在杯底。結(jié)果如圖12，R＝0.974。結(jié)論用這種片芯可以達(dá)到比較好的釋藥效果，而且沒有明顯的釋藥時(shí)致，但總釋藥量不高。
3.5包衣膜增重考察常用的是CA丙酮溶液為包衣液，加入PEG4000作為增塑劑，用單因數(shù)方法考包衣膜的厚度，選擇厚度分別為2％、2％、4％、5％，包衣膜的厚度以片重增重量作為量化指標(biāo)。本發(fā)明制劑選擇CA和PEG4000的比例為4∶1，總量為2％，藥物釋放效果較好，12h藥物釋放后包衣膜能保持完好的形態(tài)。釋放結(jié)果見圖13 增重2.2％R＝0.966、增重2.8％R＝0.960、增重4.1％R＝0.971、增重4.9％R＝0.968。
結(jié)論當(dāng)包衣膜增重到2％時(shí)釋放較好，釋藥能夠超過80％，當(dāng)增重到超過3％時(shí)釋放明顯減小。所以選擇增重2％作為處方包衣膜增重。
3.6打孔工藝考察包衣后的藥片于40℃干燥12小時(shí)，因孔徑大小對體外釋放度的影響都較大，以體外釋放度為指標(biāo)，用單因數(shù)方法對其考察，找出臨界孔徑，即藥物能夠釋放的最小孔徑和藥物已滲透泵的壓力差為推動力將藥物推出的最大孔徑，確定一個最佳釋藥孔徑。當(dāng)孔徑大小在300-600um時(shí)，釋藥孔徑大小對藥物體外釋放速率無明顯的影響。當(dāng)孔徑為250um時(shí)藥物的釋放速率明顯減小，此時(shí)藥庫內(nèi)的流體靜壓不可忽略，而使膜內(nèi)外的壓差減小，水滲透過膜的推動力減小，因而其滲透過膜的速率減小，藥物釋放速率也相應(yīng)地減小。
釋放結(jié)果見圖14孔徑0.26mmR＝0.951；孔徑0.46mmR＝0.947；孔徑0.54mmR＝0.995；孔徑0.68mmR＝0.982。
結(jié)論釋藥孔徑從0.26mm到0.68mm，體外釋放度沒有明顯變化，由于此批樣品，包衣膜增重在3.77％，所以釋藥量不大。
3.7結(jié)果上述處方做成單室打孔的初級滲透泵片當(dāng)包衣膜增重2％時(shí)，釋藥效過最好，孔徑從0.26mm到0.68mm，釋藥效果沒有明顯差別，但不能達(dá)到恒速釋放的要求，分析原因可能是片芯處方需要調(diào)整。
四、滲透泵膠囊 1.囊芯處方的確定 1.1釋放介質(zhì)的選擇分別選取水，0.1mol/L鹽酸，pH6.8的緩沖液作為釋放介質(zhì)，在8小時(shí)內(nèi)測定樣品的累積釋放度，考察不同釋放介質(zhì)對樣品的釋放影響。測定結(jié)果見表21、圖15。
表21釋放介質(zhì)種類的考察結(jié)果
結(jié)果顯示，各釋放介質(zhì)對本發(fā)明制劑的釋藥行為影響較小?？紤]到人參總皂苷的穩(wěn)定性因素，選擇水作為釋放介質(zhì)。
1.2滲透壓促進(jìn)劑的選擇 滲透泵控釋制劑的釋藥動力主要是衣膜內(nèi)外的滲透壓差。如果藥物本身不能產(chǎn)生足夠的滲透壓來維持藥物的釋放，則需要加入滲透壓促進(jìn)劑調(diào)節(jié)衣膜內(nèi)外的滲透壓。分別選取同量的氯化鈉，蔗糖，甘露醇作為滲透壓促進(jìn)劑，處方其它成分不變，以可壓性淀粉調(diào)節(jié)囊重，裝囊，包衣，考察滲透壓促進(jìn)劑種類對藥物釋放的影響。結(jié)果見表22、圖16。
表22滲透泵促進(jìn)劑種類的考察結(jié)果
結(jié)果表明，滲透泵促進(jìn)劑種類對人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放有顯著影響，其中氯化鈉作為滲透壓促進(jìn)劑的釋藥效果最好。主要因?yàn)槿藚⒖傇碥赵谌N滲透壓促進(jìn)劑飽和水溶液中的溶解度有較大的差別，因此12小時(shí)內(nèi)的釋藥量差別較大，其次三種滲透壓促進(jìn)劑的飽和水溶液的滲透壓明顯不同，因此在人參總皂苷滲透泵膠囊的包衣膜內(nèi)外的滲透壓有顯著差別，氯化鈉對藥物的溶解度較適中，并且可以為藥物的釋放提供足夠的動力，使藥物恒速釋出，因此，選擇氯化鈉作為本制劑的滲透壓促進(jìn)劑。
1.3氯化鈉用量對人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響 以氯化鈉作為滲透壓促進(jìn)劑，分別選取100mg，150mg，200mg氯化鈉，可壓性淀粉作為填充劑，制備滲透泵膠囊，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，考察滲透壓促進(jìn)劑用量對藥物釋放的影響。結(jié)果見表23、圖17。
表23氯化鈉用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，隨著滲透壓促進(jìn)劑用量的增加，人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放度和釋藥速率明顯加快。
1.4緩釋輔料種類的選擇 在人參總皂苷滲透泵膠囊中加入緩釋輔料能起到阻滯藥物釋放的作用，分別選取同量的HPMCK15M和EC作為緩釋輔料，處方其它成分不變，以可壓性淀粉調(diào)節(jié)囊重，裝囊，包衣，測定累積釋放度，考察緩釋輔料種類對藥物釋放的影響。結(jié)果見表24、圖18 表24緩釋輔料種類的考察結(jié)果
結(jié)果表明，囊芯中加入緩釋輔料后，在釋藥過程中，水分子進(jìn)入膜內(nèi)使緩釋輔料溶脹，水化，形成具有一定粘度的凝膠層，從而減慢衣膜外的水分進(jìn)入衣膜內(nèi)的速度。不同種類的緩釋輔料溶脹后粘度有很大差別，所以對藥物釋放速率產(chǎn)生很大的影響。本發(fā)明制劑選擇羥丙基甲基纖維素為囊芯緩釋輔料。
1.5羥丙基甲基纖維素用量對人參總皂苷滲透泵膠囊的影響 分別在囊芯處方中加入羥丙基甲基纖維素10mg，20mg，30mg，囊芯處方其它成分不變，裝囊，包衣，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察羥丙基甲基纖維素用量對人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響。結(jié)果見表25、圖19。
表25羥丙基甲基纖維素用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，羥丙基甲基纖維素用量對釋藥速率有顯著影響，隨著加入量的增加，藥物釋放明顯減慢，這是由于隨著羥丙基甲基纖維素用量的增加，囊芯溶脹率增加，物質(zhì)的粘度增大，使水分子進(jìn)入囊芯的速度減慢，導(dǎo)致釋放速率變慢。暫定10mg為囊芯用量。
1.6微晶纖維素用量對人參總皂苷滲透泵膠囊的影響 分別在囊芯處方中加入20mg，50mg，80mg微晶纖維素，囊芯處方其他成分不變，裝囊，以同一包衣液處方包衣，測定體外累積釋放度。結(jié)果見表26、圖20。
表26微晶纖維素用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，微晶纖維素用量對人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放度有顯著影響，因?yàn)楫?dāng)衣膜外的水分子進(jìn)入膜內(nèi)后，微晶纖維素發(fā)生溶脹，加大了衣膜內(nèi)的靜壓力，使更多的藥物被從釋藥孔推出。鑒于50mg與80mg對藥物的影響沒有顯著區(qū)別，暫定微晶纖維素用量為50mg。
1.7囊芯處方的優(yōu)化 參考單因素試驗(yàn)結(jié)果，選擇囊芯中影響藥物釋放的三個主要因素，采用四因素三水平正交試驗(yàn)表進(jìn)行正交設(shè)計(jì)優(yōu)化囊芯處方。三個因素分別為A氯化鈉用量B羥丙基甲基纖維素用量C微晶纖維素用量。因素水平見表26。
表26因素水平表 按照正交表的試驗(yàn)安排制備滲透泵膠囊，測定各處方的體外累積釋放度，結(jié)果見表27。
表27正交試驗(yàn)累積釋放度測定結(jié)果(％) 滲透泵的釋藥特點(diǎn)是在一定時(shí)間內(nèi)以零級釋藥動力學(xué)釋藥，同時(shí)要保證適宜的釋藥速率，因此本試驗(yàn)采用三個評價(jià)指標(biāo) (1)藥物12h內(nèi)的累積釋放度F12，以90％為標(biāo)準(zhǔn)； (2)藥物前2h內(nèi)的累積釋放度F2，以25％為標(biāo)準(zhǔn)； (3)藥物12h內(nèi)的累積釋放度與時(shí)間進(jìn)行線性回歸所得的相關(guān)系數(shù)r，以0.99標(biāo)準(zhǔn)。
采用綜合評分法，將上述三個指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，分別將12h和2h的累積釋放度的權(quán)重系數(shù)定為1，相關(guān)系數(shù)r的權(quán)重系數(shù)定為5，則得到下面的計(jì)算公式 L＝|F12-90％|×1×100+|F2-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100 L值越小，說明釋藥效果越好，因素的水平數(shù)越佳。
根據(jù)上述公式對各因素的影響進(jìn)行分析。結(jié)果表15。
表28正交試驗(yàn)的結(jié)果分析 由極差分析表可知，各因素對藥物的釋放影響順序?yàn)橐蛩谹＞因素C＞因素B。對于因素A，IIIA＜IA＜IIA，因此A的最佳水平為3，IIIB＜IIB＜IB，B的最佳水平為3，因素C中，IIC＜IC＜IIIC，因此C的最佳水平為2。因此最佳制劑處方組成為A3B3C2。
3.8驗(yàn)證試驗(yàn) 按篩選出來的最佳制劑處方A3B3C2制得三批樣品，測定體外釋放度，計(jì)算L值結(jié)果見表29、圖21。
表29三批驗(yàn)證樣品的累積釋放度測定結(jié)果 結(jié)果表明，驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)吻合，說明正交試驗(yàn)篩選出的輔料能較好地達(dá)到所需目的，重現(xiàn)性好。
1.9囊芯處方的確定 人參總皂苷45g、氯化鈉150g、羥丙基甲基纖維素30g、微晶纖維素20g、可壓性淀粉20g，共制成500粒 1.10日服劑量的確定及囊殼的選擇 人參莖葉總皂苷(總皂苷含量≥80％，UV法)在臨床應(yīng)用時(shí)，一般為每次25～50mg，每日3次，日劑量為75～150mg，本發(fā)明制劑設(shè)計(jì)每日給藥兩次，每次90mg。若每次服用2粒，則每粒膠囊應(yīng)裝0.265g，測定顆粒堆密度為0.42g/ml，則體積為0.63ml，根據(jù)實(shí)際裝填情況，選用0號膠囊進(jìn)行填充。確定每日服用兩次，每次2粒。
2.膠囊封口溶液的選擇所制顆粒裝囊后，若不封膠囊口就直接包衣，會造成包衣不完整或不均勻，經(jīng)預(yù)試發(fā)現(xiàn)，所選膠囊均自中間裂開，導(dǎo)致包衣膜破裂。試驗(yàn)中嘗試所制普通膠囊先封口再包衣，以確保包衣膜的完整均勻。
2.1封口溶液種類的選擇 選擇5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液、5％聚乙烯醇(PVA)水溶液、5％乙基纖維素(EC)水溶液為粘合劑，進(jìn)行封口試驗(yàn)。膠囊中裝入紅色水溶性顏料，按正常順序封口、包衣后，置于澄清水溶液中觀察顏色變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粘合性強(qiáng)弱順序?yàn)?％聚乙烯醇(PVA)水溶液＞5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液＞5％乙基纖維素(EC)水溶液；三者對膠囊外形雖引起輕微變形，但無明顯影響。見表30。
表30膠囊封口溶液種類的考察結(jié)果 2.2封口溶液濃度的選擇 選擇3％、5％、8％聚乙烯醇(PVA)水溶液分別進(jìn)行上述顯色試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8％聚乙烯醇(PVA)水溶液過于粘稠，封口時(shí)不易涂抹均勻，且溶液中的水分難以揮干，致使膠囊過濕而發(fā)生軟化變形；3％聚乙烯醇(PVA)水溶液封口的嚴(yán)密度不如5％聚乙烯醇(PVA)水溶液，易發(fā)生膠囊開裂現(xiàn)象。故選擇5％聚乙烯醇(PVA)水溶液為膠囊的封口溶液。見表31 表31封口溶液濃度的考察結(jié)果 3.包衣液處方的確定 3.1CA丙酮溶液濃度的選擇 配制2％，3％，4％(g/100ml)的CA丙酮溶液，加入相同量的增塑劑DBP和致孔劑PEG-400，對同一批膠囊包衣，測定藥物體外累積釋放度，考察濃度對藥物釋放的影響。結(jié)果見表32、圖22。
表32包衣液濃度的考察結(jié)果(％) 結(jié)果表明，包衣液濃度對藥物釋放影響不大，但當(dāng)包衣液濃度達(dá)到4％時(shí)，溶液粘度過大，包衣過程中易阻塞噴槍；而包衣液濃度過小又不易在膠囊表面成膜。綜合上述原因，選擇3％CA丙酮溶液作為包衣液。
3.2增塑劑DBP用量的選擇 CA丙酮溶液單獨(dú)包衣，易使衣膜在釋藥過程中破裂，造成藥物的突釋。增塑劑既能提高包衣材料的成膜性、可塑性，又能改善衣膜對膠囊的粘附狀態(tài)和機(jī)械性質(zhì)，增塑劑對衣膜的形成及最終結(jié)構(gòu)起關(guān)鍵作用，因而在包衣液中加入增塑劑是十分必要的。
本發(fā)明制劑選取DBP作為增塑劑，分別在包衣液中加入相當(dāng)于CA重量40％，60％，80％的DBP，對同一批號的膠囊包衣后測定釋放度，考察增塑劑用量對人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響，結(jié)果見表33、圖23 表33增塑劑DBP用量的考察結(jié)果(％) 結(jié)果表明，增塑劑用量對人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放無顯著影響。但包衣液增塑劑含量為10％時(shí)，由于用量小，增塑作用不明顯，會形成不完整或不連續(xù)的衣膜，包衣膠囊在溶出過程中易出現(xiàn)膜破裂現(xiàn)象，造成藥物的突釋。而增塑劑用量過大，會造成包衣膜太軟，包衣時(shí)難于控制，因此包衣液中加入增塑劑的量暫定為80％。
3.3致孔劑用量的選擇 滲透泵膠囊是用半透膜材料作為成膜材料，將膠囊包膜，使水或體液經(jīng)滲透作用通過衣膜進(jìn)入膜內(nèi)，溶解膠囊，在膜內(nèi)外產(chǎn)生滲透壓梯度，將藥液從釋藥孔釋出。半透膜起十分重要的作用，它允許如H2O等小分子通過，阻止藥物分子及大分子通過，其孔徑的大小，孔的多少就顯得非常重要。致孔劑多為一些水溶性物質(zhì)，當(dāng)衣膜與水或體液接觸時(shí)，膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，增加膜的通透性，使水更易滲入包衣膜內(nèi)，從而改變藥物的釋藥速率。本發(fā)明制劑選用CA半透膜中常用的PEG-400為致孔劑，在包衣液中分別加入相當(dāng)于CA重量30％，60％，90％的PEG-400，包衣后進(jìn)行釋放度測定，考察PEG-400用量對藥物釋放的影響，結(jié)果見表34、圖24。
表34致孔劑PEG-400用量的考察結(jié)果(％) 結(jié)果表明，PEG-400的用量對藥物釋放有顯著影響，加入量多，包衣膜表面形成的孔道多，使衣膜外的水分進(jìn)入膜內(nèi)的速度加快，造成藥物釋放速率過快，加入量過低，則使得水分滲入衣膜速率減慢，藥物釋放達(dá)不到要求。
3.4包衣膜厚度對人參總皂苷滲透泵膠囊釋放速率的影響 直接測定滲透泵膠囊的包衣膜厚度是很困難的，本發(fā)明制劑采用間接法測定包衣膜厚度，即通過測定包衣增重控制衣膜厚度。包衣前，將未包衣膠囊放在包衣鍋重滾動片刻后精密稱重得W1，然后開始包衣，監(jiān)測增重情況，包衣完畢后稱重得W2，利用下式計(jì)算增重。
W(％)＝(W2-W1)/W1×100％ 可用包衣增重作為表征包衣膜厚度的指標(biāo)，包衣膜厚度應(yīng)適中，膜過薄則強(qiáng)度不夠，一旦破裂，藥物突釋，引起不良后果，膜過厚則難以將釋藥速率調(diào)整到產(chǎn)生持續(xù)有效血藥濃度的水平。分別對同一批號的膠囊用同一處方的包衣液包衣，控制包衣增重為3％、6％、9％，對不同增重的人參總皂苷滲透泵膠囊進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，結(jié)果見表35、圖25。
表35包衣膜厚度的考察結(jié)果(％) 結(jié)果表明，隨著衣膜的增厚，釋藥速率減慢，因此可通過調(diào)節(jié)衣膜厚度控制釋藥速率。
3.5包衣液處方的優(yōu)化 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇包衣液處方中影響藥物釋放的三個主要因素，采用三因素三水平進(jìn)行正交設(shè)計(jì)優(yōu)化包衣液處方。所選因素分別為APEG-400用量；BDBP用量；C包衣增重。因素水平見表36。
表36包衣液處方因素水平表 按照正交表的試驗(yàn)安排制備滲透泵膠囊，測定各處方的體外釋放度，結(jié)果見表37。
表37包衣液處方優(yōu)化正交試驗(yàn)累積釋放度測定結(jié)果(％) 同囊芯處方正交試驗(yàn)的評價(jià)方法，采用三個評價(jià)指標(biāo) (1)藥物12h內(nèi)的累積釋放度F12，以90％為標(biāo)準(zhǔn)； (2)藥物前2h內(nèi)的累積釋放度F2，以25％為標(biāo)準(zhǔn)； (3)藥物12h內(nèi)的累積釋放度與時(shí)間進(jìn)行線性回歸所得的相關(guān)系數(shù)r，以0.99標(biāo)準(zhǔn)。
采用綜合評分法，將上述三個指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，分別將12h和2h的累積釋放度的權(quán)重系數(shù)定為1，相關(guān)系數(shù)r的權(quán)重系數(shù)定為5，則得到下面的計(jì)算公式L＝|F12-90％|×1×100+|F2-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100 L值越小，說明釋藥效果越好，因素的水平數(shù)越佳。
根據(jù)上述公式對各因素的影響進(jìn)行分析。結(jié)果表38。
表38包衣液處方優(yōu)化正交試驗(yàn)的結(jié)果分析 由極差分析表可知，各因素對藥物的釋放影響順序?yàn)橐蛩谹＞因素C＞因素B。對于因素A，IIIA＜IA＜IIA，因此A的最佳水平為3，IIIB＜IIB＜IB，B的最佳水平為3，因素C中，IC＜IIC＜IIIC，因此C的最佳水平為1。因此最佳制劑處方組成為A3B3C1。
3.6驗(yàn)證試驗(yàn) 按篩選出來的最佳包衣液處方A3B3C1對所制膠囊包衣，測定體外釋放度，計(jì)算L值結(jié)果見表39、圖26。
表39驗(yàn)證試驗(yàn)的累積釋放度測定結(jié)果 結(jié)果表明，驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)吻合，說明正交試驗(yàn)篩選出的輔料及工藝條件合理、可行，重現(xiàn)性好。
3.7包衣液處方的確定CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG40027ml、DBP24ml。
試驗(yàn)例2本發(fā)明滲透泵控釋制劑體外釋放度測定 (1)根據(jù)實(shí)施例1微孔滲透泵控釋片劑工藝制備了三批樣品，對其進(jìn)行了體外釋放度測定，用相似因子法(f2)分析比較釋放度數(shù)據(jù)，并對前10小時(shí)的釋藥曲線進(jìn)行了模型擬合，結(jié)果表明，三批實(shí)驗(yàn)室樣品的釋放曲線兩兩之間的相似因子(f2)在62.37～81.99之間，三批實(shí)驗(yàn)室樣品釋放行為相似，說明按照上述處方和工藝制備人參總皂苷微孔滲透泵控釋片的批間重現(xiàn)性良好。對上述樣品進(jìn)行了模型擬合，相關(guān)系數(shù)(r)以零級方程的最大，其次是Huguchi方程，最小的是一級方程；標(biāo)準(zhǔn)誤差(MSE)以零級方程的最小，其次是Huguchi方程，最大的是一級方程。因此，藥物的釋放行為最接近零級釋放，然后是Huguchi方程，最后是一級方程。
(2)考察了溶出方法、槳葉轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的pH值等體外因素對人參總皂苷微孔滲透泵片體外釋藥行為的影響，用相似因子法(f2)分析比較釋放度數(shù)據(jù)，結(jié)果表明溶出方法、槳葉轉(zhuǎn)速及溶出介質(zhì)的pH值在3.5～7.6范圍內(nèi)對人參總皂苷微孔滲透泵片體外釋藥無顯著影響，從一定角度證明了該制劑是以滲透壓差為釋放動力的滲透泵式釋藥過程。
權(quán)利要求
1.一種人參總皂苷滲透泵控釋制劑，它是由人參總皂苷為原料，加入滲透壓活性物質(zhì)、控釋包衣輔料制備而成的制劑，其特征在于每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，60mg～150mg，釋藥時(shí)間0～12小時(shí)；其中，人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)含量≥80％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋制劑，其特征在于每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，為80mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2述的滲透泵控釋制劑，其特征在于它是含有下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑
原料配比分為片心或囊心處方和包衣液處方兩部分
(1)片心或囊心各組分重量配比人參總皂苷1～2份、滲透壓活性物質(zhì)1/3～2/3份、加入常規(guī)制備片劑或膠囊劑的輔料制備成片心或囊心；(2)包衣液組分乙基纖維素或醋酸纖維素CA中的一種或兩種混合、增塑劑、致孔劑、溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋制劑，其特征在于所述的滲透活性物質(zhì)是氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或多種；所述的增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯DBP、鄰苯二甲酸二乙酯DEP、檸檬酸三乙酯TEC、PEG類、甘油、丙二醇中的一種或多種；所述的致孔劑為PEG類、PVP、蔗糖、鹽類中的一類或多類；所述的溶劑是丙酮、異丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的滲透泵控釋制劑，其特征在于所述的制劑是微孔滲透泵片、雙層滲透泵片、推拉滲透泵片、初級滲透泵片或滲透泵膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滲透泵控釋制劑，其特征在于所述的片劑包衣膜的厚度為2.5～5％w/w。
7.一種制備權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的滲透泵控釋制劑的方法，它包括如下步驟
(1)制備片心或囊心取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片或裝膠囊；
(2)配制包衣溶液；
(3)包衣工藝將片心或囊心置于包衣鍋中，在滾動下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5～5％，即得本發(fā)明滲透泵控釋制劑。
8.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的滲透泵控釋制劑在制備抗衰老的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的滲透泵控釋制劑在制備治療氣虛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是人參總皂苷滲透泵控釋制劑，它是由固體藥物人參總皂苷為原料，加入滲透壓活性物質(zhì)、控釋包衣輔料制備而成的制劑，每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)60～150mg，釋藥時(shí)間0～12小時(shí)。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法及用途。本發(fā)明滲透泵控釋制劑主要應(yīng)用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無力，納呆等癥，還用于日常保健，達(dá)到延緩衰老、強(qiáng)身健體的作用。本發(fā)明制劑中的人參總皂苷能恒速釋放到作用器官而發(fā)揮作用，其釋藥速度和體內(nèi)吸收恒定，有效血藥濃度波動小，維持時(shí)間長，以減少服藥次數(shù)，并避免普通制劑頻繁給藥出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，防止發(fā)生副作用，提高安全性和有效性。
文檔編號A61K36/258GK101152228SQ200610021969
公開日2008年4月2日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者尹蓉莉, 麗 萬, 玲 鐘, 杜素鵑, 王文蘋, 向永臣, 賴慶寬, 楊宗錕, 李宵屹 申請人:成都中醫(yī)藥大學(xué)