專利名稱：3－取代的1，2，3，4－四氫喹啉衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物及其合成方法和用途，更具體而言，涉及3位為芳基取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
四氫喹啉和四氫異喹啉廣泛存在于自然界，1，2，3，4-四氫喹啉類化合物具有抑制血管舒張、抗心律失常和抗腫瘤等活性，還具有免疫抑制劑的功效，也是更具特色的染料中間體。
很多四氫喹啉衍生物被認(rèn)為是DMAD受體甘氨酸位置上很強(qiáng)的親合配體，也是去甲腎上腺素傳輸?shù)谋憷蛩兀瑫r(shí)還是不影響細(xì)胞鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)的肌收縮力敏感劑，因此是治療大腦局部缺血等疾病的潛在藥物(Alan R.Katritzky et al.，Tetrahedron.52，48，15031-15070，1996)。
該類化合物常用的合成方法有取代的苯胺、醛和富電子烯烴參與的三組分縮合得到喹啉類化合物，將得到的喹啉類化合物用活潑金屬還原或催化加氫還原。這些還原方法條件苛刻，不易操作，而且喹啉衍生物的多樣性受到合成條件的很大限制，如3-芳基喹啉不易通過已知的方法制得，進(jìn)而就更難以制備3-芳基-1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一類新穎的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于，提供上述3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法。
本發(fā)明的還一目的在于，提供上述3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物在制備治療大腦局部缺血疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)通式I的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物 其中，R1、R2、R3和R4各自為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、或相鄰的R1與R2、R2與R3、或R3與R4相連構(gòu)成亞烷二氧基；Ar為芳基，例如各種取代的苯基、稠環(huán)芳基、雜環(huán)芳基，所述的Ar可以被選自H、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或相鄰的亞烷二氧基、胺基、鹵素、氰基和三鹵甲基中的一種或多種取代基所取代。
本發(fā)明提供上述結(jié)構(gòu)通式I的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物合成方法，合成路線如下所示 或
該合成方法包括在堿性條件下，取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合成結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物；該結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物經(jīng)雙鍵還原反應(yīng)還原成結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物；而后在催化氫化條件下關(guān)環(huán)生成3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。
本發(fā)明提供的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物，具有治療大腦局部缺血、抑制血管舒張、抗心律失常和抗腫瘤等活性，還具有免疫抑制劑的功效。
本發(fā)明提供的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法，該方法簡單可行，通過硝基或氨基與氰基在室溫催化條件下一步合成了四氫喹啉衍生物，避免了條件苛刻的喹啉類化合物加氫還原反應(yīng)；且反應(yīng)的中間體產(chǎn)率很高，幾乎不用純化，成環(huán)反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)率中等。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物，其中優(yōu)選的化合物如表中所示
本發(fā)明提供的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物合成方法，合成路線如下所示
或
該合成方法包括在堿性條件下，取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合成結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物；該結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物經(jīng)雙鍵還原反應(yīng)還原成結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物；而后在催化氫化條件下關(guān)環(huán)生成3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。
其中，在取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合成結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物中，所用的堿可以是無機(jī)堿，如碳酸鉀；也可以是有機(jī)堿，如有機(jī)胺類、醇鈉或醇鉀。堿的用量為任一反應(yīng)物的10％-100％的摩爾比。
結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物還原成結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物，可用的還原試劑有硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或鋅粉/甲酸胺，其用量為結(jié)構(gòu)式A化合物用量的50％-150％的摩爾比。反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、或乙腈等。
所述催化氫化的催化劑可以是Pd/C、Pd(OH)2/C、Rh/C、Ni、或Pt等，催化劑的用量為結(jié)構(gòu)式B化合物的5％-30％質(zhì)量比。反應(yīng)溫度在20～120℃。
在本發(fā)明所提供的合成方法中，所采用的原料為常規(guī)化學(xué)制劑，可以市購得到。
下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明的化合物及其合成方法作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明不局限于此。
實(shí)施例1
結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物的制備(1)(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-苯基丙烯腈(A-1)的制備將0.23g(10mmol)鈉完全溶于50mL無水乙醇中，攪拌下加入15.12g(100mmol)2-硝基苯甲醛和11.71g(100mmol)苯乙腈，室溫?cái)嚢?h，過濾，無水乙醇洗滌得亮黃色固體23.00g，產(chǎn)率92.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.53(m，3H)，7.64(t，J＝8.2，1H)，7.73(dd，J＝1.7，8.1，2H)，7.80(t，J＝7.6，1H)，7.95(d，J＝7.6，1H)，8.06(s，1H)，8.26(d，J＝8.3，1H)；MS(EI)m/e(％)250(16M+)，119(100)，92(84)。
(2)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-2)的制備2-硝基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-2，產(chǎn)率74.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，6.99(d，J＝8.8，2H)，7.61(t，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝9.2，2H)，7.77(t，J＝7.6，1H)，7.92(s，1H)，7.95(s，1H)，8.23(dd，J＝1.3，8.3，1H)；MS(EI)m/e(％)280(50M+)，119(88)，92(100)。
(3)(Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-3)的制備2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-3，產(chǎn)率80.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，6.97(d，J＝8.8，2H)，7.28(m，1H)，7.64(d，J＝8.8，2H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝8.5，1H)；MS(EI)m/e(％)310(80M+)，293(100)，149(65)，122(70)。
(4)(Z)-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-4)的制備2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-4，產(chǎn)率84.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，4.01(s，3H)，4.07(s，3H)，6.99(d，J＝8.9，2H)，7.40(s，1H)，7.66(d，J＝9.0，2H)，7.78(s，1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)；MS(EI)m/e(％)340(25M+)，164(100)，136(60)。
(5)(Z)-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-5)的制備2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和4-氟苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-5，產(chǎn)率67.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.16(t，J＝8.6，2H)，7.29(dd，J＝2.5，8.8，1H)，7.66-7.73(m，3H)，7.88(s，1H)，7.90-7.91(m，1H)；MS(EI)m/e(％)298(80M+)，281(85)，208(70)，149(100)，122(85)。
(6)(Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-丙烯腈(A-6)的制備2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和3-硝基-4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-6，產(chǎn)率83.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，7.30(dd，J＝2.7，8.7，1H)，7.74(d，J＝2.4，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.94(s，1H)，8.16(d，J＝2.5，1H)；MS(EI)m/e(％)355(50M+)，338(45)，149(100)，122(70)。
(7)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-6-硝基苯基)-丙烯腈(A-7)的制備2，3，4-三甲氧基-6-硝基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-7，產(chǎn)率63.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.98(s，3H)，4.01(s，3H)，6.97(d，J＝9.0，2H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(d，J＝8.9，2H)；MS(EI)m/e(％)370(20M+)，353(40)，194(100)，166(35)。
(8)(Z)-2-(5-苯并[1，3]二氧基)-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-8)的制備2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲醛和3，4-亞甲二氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-8，產(chǎn)率62.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.01(s，3H)，4.06(s，3H)，6.05(s，2H)，6.88(d，J＝7.8，1H)，7.17(d，J＝1.6，1H)，7.22(d，J＝1.8，1H)，7.37(s，1H)，7.78(s，1H)7.95(s，1H)；MS(EI)m/e(％)354(37M+)，164(100)，136(60)。
(9)(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(6-硝基-5-苯并[1，3]二氧基)-丙烯腈(A-9)的制備3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯甲醛和3，4-二甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-9，產(chǎn)率79.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，3.96(s，1H)，6.21(s，2H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，7.14(d，J＝2.2，1H)，7.28(d，J＝2.5，1H)，7.30(d，J＝2.3，1H)，7.72(s，1H)，7.87(s，1H)；MS(EI)m/e(％)354(55M+)，163(87)，135(100)。
(10)(Z)-3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-10)的制備2-硝基-5-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-10，產(chǎn)率40.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.94(s，3H)，6.95(d，J＝8.7，2H)，7.13(d，J＝8.8，1H)，7.29(s，1H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.57(d，J＝8.8，2H)，7.71(d，J＝8.0，1H)；MS(EI)m/e(％)310(15M+)，264(85)，187(93)，164(100)，150(70)。
(11)(Z)-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-11)的制備2-硝基-3-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-11，產(chǎn)率43.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.94(s，3H)，6.95(d，J＝8.5，2H)，7.13(d，J＝8.3，1H)，7.29(s，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，7.57(d，J＝8.8，2H)，7.71(d，J＝7.7，1H)；MS(EI)m/e(％)310(10M+)，166(100)，149(65)。
(12)(Z)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-12)的制備2-硝基-5-氟苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-12，產(chǎn)率91.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，6.97-7.03(m，3H)，7.30(d，J＝2.1，1H)，7.66(d，J＝8.9，2H)，7.97(s，1H)，8.24(d，J＝9.5，1H)；MS(EI)m/e(％)298(32M+)，137(97)，109(100)。
(13)(Z)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-13)的制備2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和3-氟-4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-13，產(chǎn)率95.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，7.02(t，J＝8.6，1H)，7.28(dd，J＝2.5，8.6，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.71(d，J＝2.7，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝8.7，1H)；MS(EI)m/e(％)328(96M+)，311(100)，149(88)，122(90)。
(14)(Z)-3-(3，5-二甲基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-14)的制備2-硝基-3，5-二甲基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-14，產(chǎn)率85.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95(d，J＝8.7，2H)，7.17(s，1H)，7.37(s，1H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.57(d，J＝9.0，2H)，7.69(s，1H)；MS(EI)m/e(％)308(17M+)，147(65)，119(100)。
(15)(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-對甲苯基丙烯腈(A-15)的制備2-硝基苯甲醛和4-甲基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-15，產(chǎn)率61.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，7.28(d，J＝7.9，2H)，7.59-7.65(m，3H)，7.78(t，J＝7.9，1H)，7.93(d，J＝7.7，1H)，8.00(s，1H)，8.23(dd，J＝1.4，8.2，1H)；MS(EI)m/e(％)264(15M+)，119(100)，92(97)。
(16)(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-丙烯腈(A-16)的制備2-硝基苯甲醛和3-三氟甲基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-16，產(chǎn)率85.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.73(m，3H)，7.82(t，J＝7.4，1H)，7.91-7.95(m，3H)，8.12(s，1H)，8.29(dd，J＝1.1，8.2，1H)；MS(EI)m/e(％)318(15M+)，119(100)，92(77)。
(17)(z)-3-(2-硝基苯基)2-(2-氰基苯基)-丙烯腈(A-17)的制備2-硝基苯甲醛和2-氰基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-17，產(chǎn)率54.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.61(m，1H)，7.67-7.76(m，3H)，7.81-7.87(m，2H)，7.97(d，J＝7.8，1H)，8.13(s，1H)，8.30(dd，J＝0.9，8.2，1H)；MS(EI)m/e(％)275(15M+)，119(100)，92(84)。
(18)(Z)-2-(4-聯(lián)苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-18)的制備2-硝基苯甲醛和4-聯(lián)苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-18，產(chǎn)率94.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.53(m，3H)，7.62-7.26(m，5H)，7.79-7.83(m，3H)，7.97(d，J＝7.7，1H)，8.10(s，1H)，8.26(dd，J＝1.3，8.3，1H)；MS(EI)m/e(％)326(40M+)，295(54)，119(100)，92(72)。
(19)(Z)-2-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-19)的制備
2-硝基苯甲醛和1-萘乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-19，產(chǎn)率56.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.71(m，4H)，7.77-7.98(m，4H)，8.08-8.10(m，1H)，8.13(s，1H)，8.19-8.31(m，2H)；MS(EI)m/e(％)300(80M+)，119(100)，92(80)。
(20)(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-丙烯腈(A-20)的制備2-硝基苯甲醛和2-吡啶基乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-20，產(chǎn)率92.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.39(m，1H)，7.66(t，J＝7.8，1H)，7.77-7.88(m，3H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，8.25(d，J＝8.2，1H)，8.70(d，J＝4.4，1H)，8.87(s，1H)；MS(EI)m/e(％)205(100)，105(67)。
(21)(Z)-3-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-21)的制備2-氨基苯甲醛和4-甲氧基苯乙腈按實(shí)施例1.(1)所述的方法進(jìn)行，制得化合物A-21，產(chǎn)率74.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，6.81(d，J＝8.0，1H)，6.91-6.96(m，3H)，7.23(dd，J＝1.4，8.0，1H)，7.50(s，1H)，7.62(d，J＝8.9，2H)，7.80(d，J＝7.3，1H)；MS(EI)m/e(％)250(80M+)，249(100)。
實(shí)施例2結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物的制備(1)3-(2-硝基苯基)-2-苯基丙腈(B-1)的制備將5.00g(20mmol)(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-苯基-丙烯腈溶于20mL無水四氫呋喃中，冰水浴下分批加入1.13g(30mmol)硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?；TLC監(jiān)測無原料后，1mol/LHCl淬滅，減壓濃縮除去四氫呋喃，而后乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得黃色固體4.80g，產(chǎn)率92.0％。無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.22(dd，J＝10.3，13.3，1H)，3.54(dd，J＝5.2，13.1，1H)，4.39(dd，J＝5.1，10.8，1H)，7.32-7.53(m，7H)，7.60-7.66(m，1H)，8.08(d，J＝8.1，1H)；MS(EI)m/e(％)217(100)，136(97)，78(100)。
(2)2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙腈(B-2)的制備(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-2)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-2，產(chǎn)率84.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.22(dd，J＝10.3，13.2，1H)，3.50(dd，J＝5.4，13.5，1H)，3.82(s，3H)，4.32(dd，J＝5.4，10.2，1H)，6.92(d，J＝8.9，2H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，7.44(d，J＝7.8，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，8.07(d，J＝7.9，1H)；MS(EI)m/e(％)282(7M+)。
(3)3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-3)的制備(Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-3)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-3，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(dd，J＝10.3，13.5，1H)，3.43(dd，J＝5.2，13.2，1H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.28(dd，J＝5.3，10.1，1H)，6.92(d，J＝8.7，2H)，7.14(dd，J＝2.9，8.6，1H)，7.33(d，J＝8.3，1H)，7.34(d，J＝8.8，2H)，7.57(d，J＝2.7，1H)；MS(EI)m/e(％)312(7M+)，166(100)，146(85)。
(4)3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-4)的制備(Z)-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-4)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-4，產(chǎn)率90.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(dd，J＝10.1，13.1，1H)，3.57(dd，J＝5.3，13.0，1H)，3.82(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.29(dd，J＝5.2，10.1，1H)，6.75(s，1H)，6.93(d，J＝8.6，2H)，7.37(d，J＝8.7，2H)，7.69(s，1H)；MS(EI)m/e(％)342(3M+)，196(100)，146(50)。
(5)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈(B-5)的制備(Z)-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-5)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-5，產(chǎn)率91.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(dd，J＝10.2，13.6，1H)，3.43(dd，J＝5.3，13.6，1H)，3.89(s，3H)，4.33(dd，J＝5.1，10.4，1H)，7.09(t，J＝8.5，2H)，7.15(dd，J＝2.8，8.5，1H)，7.33(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.59(d，J＝2.6，1H)；MS(EI)m/e(％)300(10M+)，166(100)，108(35)。
(6)3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-丙腈(B-6)的制備(Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-丙烯腈(A-6)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-6，產(chǎn)率76.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(dd，J＝10.6，13.4，1H)，3.45(dd，J＝5.3，13.5，1H)，3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，4.37(dd，J＝5.2，10.6，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.35(d，J＝8.6，1H)，7.60(d，J＝2.6，1H)，7.65(dd，J＝2.4，8.7，1H)，7.90(d，J＝2.1，1H)；MS(EI)m/e(％)357(5M+)，166(100)，108(37)。
(7)2-(4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-6-硝基苯基)-丙腈(B-7)的制備(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-6-硝基苯基)-丙烯腈(A-7)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-7，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.30(dd，J＝6.3，13.3，1H)，3.56(dd，J＝9.7，12.9，1H)，3.81(s，3H)，3.94(s，9H)，4.25(dd，J＝6.4，9.8，1H)，6.91(d，J＝8.6，2H)，7.33(d，J＝8.6，2H)，7.42(s，1H)；MS(EI)m/e(％)372(10M+)。
(8)2-(5-苯并[1，3]二氧基)-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈(B-8)的制備(Z)-2-(5-苯并[1，3]二氧基)-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-8)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-8，產(chǎn)率88.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.11(dd，J＝10.3，13.2，1H)，3.58(dd，J＝5.1，13.2，1H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.26(dd，J＝5.0，10.5，1H)，6.00(s，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.69(s，1H)；MS(EI)m/e(％)356(5M+)，196(100)。
(9)2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(6-硝基-5-苯并[1，3]二氧基)-丙腈(B-9)的制備(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(6-硝基-5-苯并[1，3]二氧基)-丙烯腈(A-9)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-9，產(chǎn)率92.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(dd，J＝10.5，13.2，1H)，3.57(dd，J＝5.0，13.2，1H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.30(dd，J＝4.9，10.4，1H)，6.15(s，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.95(d，J＝2.3，1H)，7.03(dd，J＝2.3，8.3，1H)，7.63(s，1H)；MS(EI)m/e(％)356(5M+)，176(100)。
(10)3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-10)的制備(Z)-3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-10)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-10，產(chǎn)率91.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(dd，J＝10.7，13.1，1H)，3.61(dd，J＝5.0，13.0，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.32(dd，J＝5.0，10.5，1H)，6.86(d，J＝2.7，1H)，690-6.92(m，1H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，7.39(d，J＝8.7，2H)，8.18(d，J＝9.2，1H)；MS(EI)m/e(％)312(3M+)，146(100)。
(11)3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-11)的制備(Z)-3-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-11)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-11，產(chǎn)率90.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝5.8，14.2，1H)，3.07(dd，J＝9.9，14.1，1H)，3.81(s，3H)，3.92(s，3H)，4.12(dd，J＝5.8，9.8，1H)，6.89(d，J＝8.6，2H)，6.94(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝8.2，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，7.40(t，J＝8.2，1H)；MS(EI)m/e(％)312(3M+)，146(100)。
(12)3-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-12)的制備(Z)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-12)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-12，產(chǎn)率84.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(dd，J＝10.4，12.8，1H)，3.62(dd，J＝4.7，13.0，1H)，3.82(s，3H)，4.33(dd，J＝4.7，10.5，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，7.39(d，J＝8.7，2H)，8.17(d，J＝8.9，1H)；MS(EI)m/e(％)300(10M+)。
(13)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈(B-13)的制備(Z)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-丙烯腈(A-13)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-13，產(chǎn)率98.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(dd，J＝10.4，13.5，1H)，3.43(dd，J＝5.3，13.5，1H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.28(dd，J＝5.2，10.3，1H)，6.97(t，J＝8.6，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.16(d，J＝2.6，1H)，7.20(d，J＝2.1，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，7.59(d，J＝2.7，1H)；MS(EI)m/e(％)330(5M+)，166(100)。
(14)3-(3，5-二甲基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙腈(B-14)的制備(Z)-3-(3，5-二甲基-2-硝基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈(A-14)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-14，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，2.94(dd，J＝5.8，14.0，1H)，3.01(dd，J＝10.1，13.9，1H)，3.82(s，3H)，4.15(dd，J＝5.7，9.7，1H)，6.91(d，J＝8.7，2H)，7.03(s，1H)，7.05(s，1H)，7.27(d，J＝8.8，2H)；MS(EI)m/e(％)310(3M+)，146(100)。
(15)3-(2-硝基-苯基)-2-對甲苯基丙腈(B-15)的制備
(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-對甲苯基丙烯腈(A-15)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-15，產(chǎn)率91.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，3.20(dd，J＝10.5，13.2，1H)，3.52(dd，J＝4.8，13.2，1H)，4.34(dd，J＝4.9，10.5，1H)，7.21(d，J＝7.9，2H)，7.34(d，J＝8.4，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.63(t，J＝7.6，1H)，8.08(dd，J＝0.9，7.9，1H)；MS(EI)m/e(％)366(3M+)，130(100)。
(16)3-(2-硝基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-丙腈(B-16)的制備(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-丙烯腈(A-16)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-16，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.24(dd，J＝10.8，13.1，1H)，3.56(dd，J＝5.0，13.2，1H)，4.49(dd，J＝5.0，10.3，1H)，7.46(d，J＝8.1，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.63-7.70(m，4H)，8.12(d，J＝7.9，1H)；MS(EI)m/e(％)302(40M+)，136(100)。
(17)3-(2-硝基苯基)-2-(2-氰基苯基)-丙腈(B-17)的制備(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-(2-氰基苯基)-丙烯腈(A-17)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-17，產(chǎn)率67.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.45(dd，J＝6.8，13.4，1H)，3.76(dd，J＝8.2，13.1，1H)，4.74(dd，J＝6.5，8.3，1H)，7.32(dd，J＝1.7，7.8，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.57(dd，J＝1.2，7.3，1H)，7.65-7.71(m，3H)，8.07(dd，J＝1.5，8.0，1H)；MS(EI)m/e(％)136(100)。
(18)2-(4-聯(lián)苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙腈(B-18)的制備
(Z)-2-(4-聯(lián)苯基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-18)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-18，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.25(dd，J＝10.5，13.2，1H)，3.59(dd，J＝4.9，13.2，1H)，4.44(dd，J＝4.9，10.5，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.44-7.56(m，6H)，7.58-7.66(m，5H)，8.10(d，J＝8.1，1H)；MS(EI)m/e(％)328(5M+)，192(100)。
(19)2-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)-丙腈(B-19)的制備(Z)-2-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)-丙烯腈(A-19)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-19，產(chǎn)率99.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.41(dd，J＝10.0，13.2，1H)，3.73(dd，J＝6.1，13.2，1H)，5.17(dd，J＝6.1，9.7，1H)，7.26-7.44(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.54-7.64(m，3H)，7.75(dd，J＝1.1，7.0，1H)，7.90(t，J＝8.3，2H)，8.06(dd，J＝1.4，7.9，1H)，8.18(d，J＝8.7，1H)；MS(EI)m/e(％)302(10M+)，166(100)。
(20)3-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-丙腈(B-20)的制備(Z)-3-(2-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-丙烯腈(A-20)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-20，產(chǎn)率97.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.41-3.50(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，4.52-4.60(m，1H)，7.30-7.31(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.59-7.61(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.06(d，J＝7.9，1H)8.66-8.68(m，1H)；MS(EI)m/e(％)207(100)。
(21)3-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙腈(B-21)的制備
(Z)-3-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯腈(A-21)按實(shí)施例2.(1)所述的方法進(jìn)行還原，制得化合物B-21，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.97(dd，J＝7.0，14.2，1H)，3.17(dd，J＝7.7，14.1，1H)，3.81(s，3H)，4.10(dd，J＝7.1，12.7，1H)，6.65-6.70(m，1H)，6.72-6.78(m，1H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，6.97(dd，J＝1.4，7.6，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.17(d，J＝8.3，2H)；MS(EI)m/e(％)252(100)。
實(shí)施例3本發(fā)明系列化合物的制備(1)3-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-1)的制備將0.20g(0.80mmol)3-(2-硝基苯基)-2-苯基丙腈溶于5mL無水四氫呋喃中，加入0.06g 10％Pd/C，室溫催化氫化48h，過濾，減壓濃縮除去四氫呋喃，硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚，體積比1/10)得白色固體50mg，產(chǎn)率30.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.99-3.03(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，3.35(t，J＝10.6，1H)，3.46-3.51(m，1H)，6.60(d，J＝8.3，1H)，6.65-6.70(m，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)；MS(EI)m/e(％)209(100M+)。
(2)3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-2)的制備化合物B-2按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-2，產(chǎn)率36.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.96-2.99(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30(t，J＝10.7，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，6.64-6.72(m，2H)，6.89(d，J＝9.0，2H)，6.91-7.03(m，2H)，7.18(d，J＝8.4，2H)；MS(EI)m/e(％)239(100M+)，121(75)。
(3)7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-3)的制備化合物B-3按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-3，產(chǎn)率60.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.92-2.97(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.59-3.61(m，1H)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，6.53(dd，J＝2.4，8.3，1H)，6.6(d，J＝2.2，1H)，6.89(d，J＝8.8，2H)，7.00(d，J＝8.5，1H)，7.19(d，J＝8.7，2H)；MS(EI)m/e(％)269(100M+)，148(55)。
(4)6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-4)的制備化合物B-4按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-4，產(chǎn)率24.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.89-2.92(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，3.24(t，J＝10.6，1H)，3.38-3.41(m，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，6.20(s，1H)，6.57(s，1H)，6.89(d，J＝8.6，2H)，7.16(d，J＝8.9，2H)；MS(EI)m/e(％)299(95M+)，284(100)。
(5)3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-5)的制備化合物B-5按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-5，產(chǎn)率57.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.89-2.92(m，2H)，3.07-3.17(m，1H)，3.28(t，J＝10.4，1H)，3.42-3.46(m，1H)，3.75(s，3H)，6.15-6.17(m，1H)，6.28(dd，J＝2.3，8.3，1H)，6.91(d，J＝8.2，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)；MS(EI)m/e(％)257(100M+)，148(62)。
(6)2-甲氧基-5-(7-甲氧基-3-(1，2，3，4-四氫喹啉基))-苯胺(I-6)的制備化合物B-6按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-6，產(chǎn)率37.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.86-2.92(m，2H)，3.01-3.12(m，1H)，3.26(t，J＝11.0，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，6.30(d，J＝2.4，1H)，6.35(dd，J＝2.2，8.2，1H)，6.60-6,64(m，2H)，6.75(d，J＝7.9，1H)6.93(d，J＝8.2，1H)；MS(EI)m/e(％)284(100M+)，149(62)。
(7)5，6，7-三甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-7)的制備化合物B-7按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-7，產(chǎn)率24.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.60-2.68(m，1H)，3.01-3.12(m，2H)，3.20-3.24(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.08(s，1H)，6.88(d，J＝8.5，2H)，7.17(d，J＝8.8，2H)；MS(EI)m/e(％)329(50M+)，314(100)。
(8)3-(5-苯并[1，3]二氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-8)的制備
化合物B-8按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-8，產(chǎn)率13.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.85-2.93(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.41-3.44(m，1H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，5.94(s，2H)，6.28(s，1H)，6.57(s，1H)，6.68-6.80(m，3H)；MS(EI)m/e(％)313(93M+)，298(100)。
(9)7-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧[4，5-g]喹啉(I-9)的制備 化合物B-9按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-9，產(chǎn)率16.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.88-2.90(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.25(t，J＝10.5，1H)，3.40-3.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，5.83(s，2H)，6.23(s，1H)，6.52(s，1H)，6.77(dd，J＝1.9，10.3，2H)，6.83(d，J＝7.8，1H)；MS(EI)m/e(％)313(100M+)。
(10)6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-10)的制備化合物B-10按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-10，產(chǎn)率22.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.00-3.08(m，2H)，3.28-3.40(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，6.66-6.76(m，2H)，6.88(d，J＝8.8，2H)，7.06-7.10(m，1H)，7.18(d，J＝8.9，2H)；MS(EI)m/e(％)269(30M+)，149(100)，115(100)。
(11)8-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-11)的制備化合物B-11按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-11，產(chǎn)率47.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.96-2.99(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，3.29(t，J＝10.6，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，6.60-6.70(m，3H)，6.88(d，J＝8.8，2H)，7.18(d，J＝8.6，2H)；MS(EI)m/e(％)269(100M+)，121(85)。
(12)6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-12)的制備化合物B-12按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-12，產(chǎn)率31.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.93-2.96(m，2H)，3.02-3.15(m，1H)，3.26(t，J＝10.5，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.80(s，3H)，6.47-6.55(m，1H)，6.71-6.76(m，2H)，6.88(d，J＝8.5，2H)，7.15(d，J＝8.9，2H)；MS(EI)m/e(％)257(100M+)，121(90)。
(13)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-13)的制備化合物B-13按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-13，產(chǎn)率50.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.87-2.91(m，2H)，3.06-3.16(m，1H)，3.26(t，J＝10.7，1H)，3.43-3.48(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88(s，3H)，6.20(d，J＝2.5，1H)，6.31(dd，J＝2.5，8.2，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.94-6.99(m，3H)；MS(EI)m/e(％)287(100M+)。
(14)3-(4-甲氧基苯基)-6，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-14)的制備化合物B-14按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-14，產(chǎn)率63.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(s，1H)，2.21(s，1H)，2.92-2.98(m，2H)，3.06-3.16(m，1H)，3.30(t，J＝10.8，1H)，3.52-5.56(m，1H)，3.80(s，3H)，6.74(s，1H)，6.77(s，1H)，6.89(d，J＝8.9，2H)，7.17(d，J＝8.6，2H)；MS(EI)m/e(％)267(100M+)。
(15)3-對甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉(I-15)的制備化合物B-15按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-15，產(chǎn)率60.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.97-3.01(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，3.32(t，J＝10.8，1H)，3.45-3.48(m，1H)，6.60-6.71(m，2H)，6.71-7.05(m，2H)，7.15(s，4H)；MS(EI)m/e(％)223(100M+)。
(16)3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-16)的制備化合物B-16按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-16，產(chǎn)率48.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.01-3.03(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，3.36(t，J＝10.6，1H)，3.47-3.51(m，1H)，6.59(d，J＝8.0，1H)，6.65-6.71(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.44-7.46(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)；MS(EI)m/e(％)277(100M+)。
(17)3-(2-氰基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-17)的制備化合物B-17按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-17，產(chǎn)率7.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.98-3.12(m，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.59-3.69(m，1H)，6.60(d，J＝8.3，1H)，6.65-6.70(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.52-7.66(m，2H)；MS(EI)m/e(％)234(100M+)。
(18)3-(4-聯(lián)苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-18)的制備化合物B-18按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-18，產(chǎn)率57.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.04-3.07(m，2H)，3.18-3.29(m，1H)，3.39(t，J＝10.6，1H)，3，51-3.63(m，1H)，6.63-6.73(m，2H)，7.03-7.07(m，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.56-7.60(m，4H)；MS(EI)m/e(％)285(43M+)，167(100)。
(19)3-(1-萘基)-四氫喹啉(I-19)的制備化合物B-19按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-19，產(chǎn)率20.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.98-3.12(m，2H)，3.18-3.35(m，2H)，4.92-4.97(m，1H)，6.74-6.81(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.66(dd，J＝1.0，7.1，1H)，7.78-7.92(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)；MS(EI)m/e(％)259(100M+)。
(20)3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-20)的制備化合物B-20按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-20，產(chǎn)率54.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.04-3.21(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，3.49-3.62(m，2H)，6.55(d，J＝7.7，1H)，6.65(t，J＝7.4，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.67(t，J＝7.7，1H)，7.59(d，J＝4.9，1H)；MS(EI)m/e(％)210(100M+)。
(21)3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉(I-2)的制備化合物B-21按實(shí)施例3.(1)所述的方法進(jìn)行催化氫化，制得化合物I-2，產(chǎn)率52.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.96-2.99(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30(t，J＝10.7，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，6.64-6.72(m，2H)，6.89(d，J＝9.0，2H)，6.91-7.03(m，2H)，7.18(d，J＝8.4，2H)；MS(EI)m/e(％)239(100M+)，121(75)。
權(quán)利要求
1.一類具有如下結(jié)構(gòu)通式I的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物 其中，R1、R2、R3和R4各自為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、或相鄰的R1與R2、R2與R3、或R3與R4相連構(gòu)成亞烷二氧基；Ar為芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物，其特征是，所述的芳基為各種取代的苯基、稠環(huán)芳基、或雜環(huán)芳基，這些芳基任意被選自H、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或相鄰的亞烷二氧基、胺基、鹵素、氰基和三鹵甲基中的一種或多種取代基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物，其特征是，所述的R1、R2、R3和R4各自為H、甲基、甲氧基、或氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物，其特征是，所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物為3-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉、2-甲氧基-5-(7-甲氧基-3-(1，2，3，4-四氫喹啉基))-苯胺、5，6，7-三甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(5-苯并[1，3]二氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉、7-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-[1，3]二氧[4，5-g]喹啉、6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、8-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(4-甲氧基苯基)-6，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、3-對甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(2-氰基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(4-聯(lián)苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉、3-(1-萘基)-四氫喹啉、或3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氫喹啉。
5.一種權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法，合成路線如下所示 或 該合成方法包括在堿性條件下，取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合成結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物；該結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物經(jīng)雙鍵還原反應(yīng)還原成結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物；而后在催化氫化條件下關(guān)環(huán)生成3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是，在取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合成結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物中，所用的堿是碳酸鉀、有機(jī)胺、醇鈉或醇鉀；堿的用量為任一反應(yīng)物的10％-100％的摩爾比。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是，結(jié)構(gòu)式A的丙烯腈類化合物還原成結(jié)構(gòu)式B的丙腈類化合物，所用的還原試劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或鋅粉/甲酸胺，其用量為結(jié)構(gòu)式A化合物用量的50％-150％的摩爾比；反應(yīng)溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃、或乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是，所述催化氫化的催化劑是Pd/C、Pd(OH)2/C、Rh/C、Ni、或Pt；催化劑的用量為結(jié)構(gòu)式B化合物的5％-30％質(zhì)量比；反應(yīng)溫度在20～120℃。
9.一種權(quán)利要求1-4任意-項(xiàng)所述的3-取代的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物在制備治療大腦局部缺血疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)式的3－取代的1，2，3，4－四氫喹啉衍生物及其合成方法和用途。本發(fā)明的合成方法包括取代的鄰硝基苯甲醛或鄰氨基苯甲醛與芳基乙腈衍生物縮合，經(jīng)雙鍵還原反應(yīng)后，在催化氫化條件下關(guān)環(huán)直接生成3－取代的1，2，3，4－四氫喹啉衍生物。本發(fā)明的3－取代的1，2，3，4－四氫喹啉衍生物具有治療大腦局部缺血、抑制血管舒張、抗心律失常和抗腫瘤等活性，還具有免疫抑制劑的功效。本發(fā)明提供的制備方法避免了條件苛刻的喹啉類化合物催化加氫還原反應(yīng)，該法簡單可行，反應(yīng)的中間體產(chǎn)率很高，幾乎不用純化，成環(huán)反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)率中等。
文檔編號A61K31/47GK1817863SQ20061002464
公開日2006年8月16日 申請日期2006年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日
發(fā)明者陳五紅, 賀茜, 楊春皓, 謝毓元 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所