專利名稱：注射用蘭索拉唑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥劑型，具體地涉及一種注射用蘭索拉唑制劑。
背景技術(shù)：
第二代質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的作用機制和奧美拉唑一樣，也是通過抑制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵)而發(fā)揮作用。由于本品為弱堿性藥物，原藥活性極小，吸收入血后轉(zhuǎn)運至胃粘膜細(xì)胞，最終到達分泌管和酸性腔，該處的pH＜1，原藥被質(zhì)子化后帶正電而不斷富集，并在酸的催化小轉(zhuǎn)換為具有生物活性的次磺酸和次磺酸胺形式的藥物，該活性藥物與H+/K+-ATP酶轉(zhuǎn)運機制而發(fā)揮抑制酸分泌作用。因此本品可完全阻斷乙酰膽堿、胃泌素和組胺等化學(xué)介質(zhì)刺激引起的胃酸分泌，具有強烈而持久的抑酸作用。
日本有報道制備蘭索拉唑的注射制劑，是以堿性溶液與乙醇、丙二醇或PEG等非水溶劑的混合物作為溶劑，但是，由于非水溶劑的存在，這些注射劑仍會產(chǎn)生溶血、局部刺激等不良反應(yīng)。
我國有報道用磷酸氫二鈉作為pH調(diào)節(jié)劑的注射用蘭索拉唑制劑，避免使用非水溶劑，但其磷酸氫二鈉的用量大，國家沒有磷酸氫二鈉的藥用標(biāo)準(zhǔn)，大量使用存在安全隱患。
美國也有用將蘭索拉唑溶于堿性溶液中避免使用非水溶劑的報道，但所制備的產(chǎn)品在溶于水后，其保持穩(wěn)定的時間很短。
CN1660091A中公開了一種蘭索拉唑凍干組合物，其中認(rèn)為葡甲胺不利于蘭索拉唑藥液的穩(wěn)定。
因此本領(lǐng)域迫切需要一種注射用蘭索拉唑制劑的制備工藝，它沒有安全隱患，而且所制得的蘭索拉唑注射制劑沒溶血、局部刺激等不良反應(yīng)的發(fā)生，并且其穩(wěn)定性好，尤其是溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性優(yōu)良，使臨床應(yīng)用更為方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種注射用蘭索拉唑制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供這種注射制劑的制備方法。
在本發(fā)明的第一個方面，提供了一種注射用蘭索拉唑制劑，它包括(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
在另一優(yōu)選例中，組份(1)-(4)的重量占注射用蘭索拉唑制劑總重量的70-100％，較佳地占80-100％，更佳地占90-100％。
在另一優(yōu)選例中，葡甲胺和氫氧化鈉的重量比為10∶2～10∶6，更佳地，10∶3～10∶5。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射用蘭索拉唑制劑的總重量為50mg、100mg或200mg。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射用蘭索拉唑制劑基本上由以下組份構(gòu)成(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射用蘭索拉唑制劑基本上由以下組份構(gòu)成(1)20-40重量份蘭索拉唑；(2)5-15重量份葡甲胺；(3)2-4重量份氫氧化鈉；(4)40-80重量份甘露醇。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射用蘭索拉唑制劑由以下組份構(gòu)成(1)30重量份蘭索拉唑；(2)10重量份葡甲胺；(3)3重量份氫氧化鈉；(4)60重量份甘露醇。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射用蘭索拉唑制劑是凍干粉針。
在另一優(yōu)選例中所述的注射用蘭索拉唑固體制劑，在加入藥學(xué)上可接受的注射用溶劑后，會復(fù)溶形成含有1-50mg/ml蘭索拉唑的溶液劑型。
在另一優(yōu)選例中，所述的溶液劑型的規(guī)格為1ml、2ml、5ml或10ml。
在本發(fā)明的第二個方面，提供了一種注射用蘭索拉唑制劑的制備方法，它包括步驟(a)將10-50重量份蘭索拉唑、1-5重量份氫氧化鈉和注射用水注射用溶劑混合，形成蘭索拉唑堿性溶液；(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；(c)冷凍干燥，制得上述的注射用蘭索拉唑制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的注射用溶劑包括注射用水，葡萄糖注射液，生理鹽水，林格式液，或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法的步驟a中，將蘭索拉唑與固體氫氧化鈉混合，加入注射用水溶解。
在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法的步驟a中，先將氫氧化鈉配成溶液，再加到蘭索拉唑中。
在另一優(yōu)選例中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為1.0-2.0N，較佳地為1.2-1.5N，更佳為1.25N在另一優(yōu)選例中，在所述的制備方法的步驟(b)和(c)之間，還包括步驟在冷凍干燥前經(jīng)活性炭處理，從而去除熱原。
在本發(fā)明的第三個方面，提供了一種混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇構(gòu)成，所述的混合物可用于制備抑制胃酸分泌的藥物。
由此，本發(fā)明提供了一種注射用蘭索拉唑制劑，它沒有安全隱患，而且其穩(wěn)定性好，尤其是溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性優(yōu)良，使臨床應(yīng)用更為方便。


圖1顯示了蘭索拉唑制劑的降溫曲線2顯示了蘭索拉唑制劑的凍干曲線圖具體實施方式
發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，將氫氧化鈉與葡甲胺聯(lián)用時，所制得的注射用蘭索拉唑制劑非常穩(wěn)定。例如，凍干粉劑可以放置2年。更甚地，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，本發(fā)明的蘭索拉唑水溶液穩(wěn)定的放置時間可延長100％；氫氧化鈉的用量很少，沒有安全隱患。具體地，本發(fā)明是通過兩種方式加入氫氧化鈉的，一種是在制備時，選用藥物與氫氧化鈉混合，加水溶解；一種是先將氫氧化鈉配成濃溶液，再加到藥物中去。
注射用蘭索拉唑制劑本發(fā)明的注射用蘭索拉唑制劑可以是固體形式，例如凍干粉劑。通常本發(fā)明的固體注射劑劑型中含有30±10重量份蘭索拉唑；10±5重量份葡甲胺；3±1重量份氫氧化鈉；60±20重量份甘露醇。
本發(fā)明所述的固體劑型在加入注射用溶劑后，可以復(fù)溶為溶液制劑，所述的溶液制劑的體積為1ml、2ml、5ml或10ml。所述的注射用溶劑是藥學(xué)上可接受的注射用溶劑(如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物)。
本發(fā)明的注射用蘭索拉唑制劑還可以是液體形式，它含有(1)1-50mg/ml蘭索拉唑；(2)0.2-20mg/ml葡甲胺；(3)0.1-5mg/ml氫氧化鈉；(4)2-100mg/ml甘露醇；(5)藥學(xué)上可接受的注射用溶劑(如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物)。
本發(fā)明的注射用蘭索拉唑溶液制劑的pH為10.5-12.5，較佳地為10.7-11.5，更佳地為11.0。
可用于本發(fā)明注射用蘭索拉唑制劑的pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉是常用的試劑，沒有特別限制，通常其純度為80-99.9wt％，優(yōu)選90-99.9wt％，更優(yōu)選95-99.9wt％。
注射劑中還可以含有注射劑領(lǐng)域常規(guī)的額外添加劑，例如等滲調(diào)節(jié)劑等，只要這些添加劑不對蘭索拉唑的活性造成不利影響。
制備方法本發(fā)明的注射用蘭索拉唑制劑可以用常規(guī)的制藥方法和設(shè)備制造。
一種優(yōu)選的方法是稱取蘭索拉唑，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，混勻，加注射用水至2000ml，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然后加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然后分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，分裝，冷凍干燥，加塞，軋蓋，制得本發(fā)明的注射用蘭索拉唑固體制劑。
上述加入的氫氧化鈉溶液的濃度為1.0-2.0N，優(yōu)選1.2-1.5N，最佳為1.25N。
另一優(yōu)選的方法是稱取蘭索拉唑和固體氫氧化鈉，加注射用水至2000ml，攪拌，混勻，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然后加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然后分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，分裝，冷凍干燥，加塞，軋蓋，制得本發(fā)明的注射用蘭索拉唑固體制劑。
上述加入的氫氧化鈉的量為3±1重量份，較佳地3±0.5重量份，更佳地3重量份。
本發(fā)明的注射用蘭索拉唑溶液制劑的制法可以是將上述制得的固體制劑復(fù)溶于藥學(xué)上可接受的注射用溶劑中，例如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物。
本發(fā)明提供的注射用蘭索拉唑溶液制劑采用靜脈滴注。一次30mg活性成分蘭索拉唑，每日1次。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1、所制得的注射用蘭索拉唑制劑穩(wěn)定，即使在溶液狀態(tài)下也十分穩(wěn)定，使臨床使用更為方便；2、pH調(diào)節(jié)劑的用量低，提高了安全性；3、不會產(chǎn)生溶血、局部刺激等不良反應(yīng)。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計。
相關(guān)測定方法含量測定避光操作。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)調(diào)節(jié)至pH 7.3為流動相；檢測波長為284nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算應(yīng)不低于2000，蘭索拉唑峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法取裝量差異項下的內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續(xù)濾液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
有關(guān)物質(zhì)避光操作。照含量測定項下方法，取裝量差異項下的內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm的濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取3ml，置100ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20％；再取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積。
熱原取本品，加滅菌注射用水制成每1ml含蘭索拉唑0.6mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI D)，劑量按家兔體重每1kg注射3ml，應(yīng)符合規(guī)定。
堿度取本品2瓶，各加水5ml溶解后，合并，搖勻，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值應(yīng)為10.5-11.5。
不溶性微粒取本品1瓶，加滅菌注射用水5ml溶解后，加經(jīng)孔徑為0.45μm的濾膜濾過的水稀釋至50ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX C顯微計數(shù)法)，每1ml中含10μm以上的微粒不得過20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。
性狀本品為白色至淡黃褐色的疏松塊狀物或粉末。
實施例1制定處方一、增加蘭索拉唑的溶解度和穩(wěn)定性的工藝研究本實施例設(shè)計和測試了兩條制備工藝路線。一條是通過加入不同的增溶劑，以增加蘭索拉唑的溶解度和穩(wěn)定性；另一種是利用蘭索拉唑在堿性條件下溶解度增加而且較穩(wěn)定的性質(zhì)，配制蘭索拉唑的堿性溶液。
1、加入增溶劑以增加溶解度目前制備注射劑常用的增溶劑有聚氧乙烯蓖麻油(EL)、吐溫80、普羅朗尼克F-68等，通過加入不同比例的表面活性劑和不同的處理方法，以提高蘭索拉唑在水中的溶解度。
試驗方法稱取蘭索拉唑原料約0.3g，加入含有不同濃度增溶劑的水溶液50mL，攪拌，觀察試驗結(jié)果，見表1。
表1不同增溶劑試驗結(jié)果

結(jié)果可知，加入增溶劑可增加蘭索拉索拉唑的溶解度，但作用都不明顯，難以達到注射的要求。所以，采用“反向增溶法”，即先用一種疏水性的表面活性劑與藥物混合、潤濕，然后將混合物加入到含有親水性表面活性劑的水溶液中。由于蘭索拉唑在水中不溶，且潤濕性差，故先將其分散在EL中，試驗方法稱取藥物0.3g，與適量的EL混合均勻，然后加入含有不同濃度的Tween-80、F-68或葡甲胺的50ml水溶液中，攪拌，試驗結(jié)果見表2。
表2不同增溶劑試驗結(jié)果


結(jié)果可知，采用這種制備方法仍難以達到使藥物溶解的要求。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)溫度升高可使藥物溶解度增加的原理，擬通過增加配制過程中溶液的溫度，以增加蘭索拉唑的溶解度。由于在液態(tài)時蘭索拉唑遇光、空氣等極易變質(zhì)，所以，操作時應(yīng)避光，充氮氣以減少光和空氣的影響。
試驗方法稱取蘭索拉唑0.3g，與適量的EL混勻，加入含有不同濃度的Tween-80、F-68的50ml水溶液中，置不同溫度的水浴中加熱攪拌2min，放冷，試驗結(jié)果見表3。
表3加熱對蘭索拉唑溶解度的影響

結(jié)果可知，加入一定的增溶劑可以提高蘭索拉唑的溶解度，加熱也可以增加溶解度，但對加熱前后藥物的含量測定結(jié)果顯示，加熱后藥物含量會降低，溶液顏色會加深。而且在制備過程中需要避免光線和空氣的影響，對生產(chǎn)工藝條件的要求比較高。所以，進一步進行了以下工藝考察。
2、制備堿性溶液以增加溶解度常用的堿性化合物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等，我們選擇氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑。
在制備時，可以選用藥物與固體氫氧化鈉混合，加水溶解，以及先將氫氧化鈉配成濃溶液，再加到藥物中兩種方法。
i、加入固體氫氧化鈉稱取蘭索拉唑0.3g，加入一定量固體氫氧化鈉，加入適量水使二者充分潤濕、攪拌、混勻，逐漸加水至50mL。
試驗結(jié)果藥物基本完全溶解，溶液澄清無沉淀。
ii、加入氫氧化鈉濃溶液稱取蘭索拉唑0.3g，加入適量配置好的不同濃度的氫氧化鈉溶液，邊加邊攪拌，使藥物得到充分潤濕，逐漸加水至50mL。
試驗結(jié)果藥物基本完全溶解，溶液澄清無沉淀。
結(jié)果表明，加入增溶劑(助溶劑)和配制堿性溶液兩種方法都可以增加蘭索拉唑在水中的溶解度，制備基本符合設(shè)計濃度要求的藥物溶液，但加入增溶劑的方法需要加熱等過程，可能會使藥物受到破壞，而且對操作環(huán)境的要求較高。而制備堿性溶液的方法相對簡單，結(jié)果也較理想，因此選用制備堿性溶液的方法增加藥物的水溶性，以進行下一步的制備工藝條件研究。
二、氫氧化鈉用量的研究試驗方法稱取氫氧化鈉，分別配置成不同濃度的溶液，量取一定體積(使藥物充分潤濕)，加入到藥物中，攪拌混勻，逐漸加水至設(shè)計濃度，攪拌，觀察藥物溶解情況，并測定pH。結(jié)果見表4。
表4氫氧化鈉濃度的考察結(jié)果

結(jié)果表明，加入氫氧化鈉的濃度為1.25N，在此濃度下，藥物基本可以溶解形成澄清溶液，而且溶液pH值也比較合適?，F(xiàn)有技術(shù)中所使用的pH調(diào)節(jié)劑磷酸(鈉)鹽等沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)，各類雜質(zhì)含量沒有統(tǒng)一的規(guī)范，使用量大會增加藥品的毒性，本發(fā)明氫氧化鈉的用量下限比現(xiàn)有技術(shù)中所使用的pH調(diào)節(jié)劑的最低用量還減少了50％，消除了安全隱患。
三、其它輔料的確定1、助溶劑的種類和用量研究試驗方法稱取藥物0.3g，加入1.2N的氫氧化鈉溶液適量，攪拌混勻，加水至50mL，然后加入不同的助溶劑，攪拌，觀察試驗結(jié)果，見表5。
表5助溶劑的篩選

結(jié)果表明，選擇加入0.5％(0.25g)葡甲胺作為本品的助溶劑。
2、凍干支架劑的種類和用量研究為保證凍干制劑中固形物能保持原液體積，不塌陷，不皺縮，再分散性良好，一般需要加入適當(dāng)?shù)闹Ъ軇Ｒ詢龈煞坩樀耐庥^和再分散性為指標(biāo)，對以不同濃度的甘露醇和乳糖作為支架劑進行篩選。
設(shè)備Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美國)試驗方法稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然后加入不同用量的支架劑，攪拌混勻，分裝至西林瓶中，冷凍干燥。試驗結(jié)果見表6。
表6支架劑的選擇


結(jié)果表明，選擇加入3％(1.5g)甘露醇作為本品的凍干支架劑。
3、活性炭用量的選擇在凍干粉針的制備過程中，可能會由原料、原輔料、器具等帶入熱原，常用的去除熱原的方法有高溫法、超濾法、吸附法等。根據(jù)本品的性質(zhì)，選擇吸附法作為出去熱原的方法。常用的吸附劑是活性炭，在制備過程中加入適量的活性炭，不僅可以吸附原料、輔料及制備過程中可能帶來的熱原，而且有脫色、助濾作用，可以改善成品的外觀和澄明度。但實踐中發(fā)現(xiàn)，活性炭可能會對藥物有一定吸附作用，用量大時會造成藥物含量的下降。
為確定活性炭的用量，以成品含量、外觀、pH、澄明度等為指標(biāo)，對活性炭的用量與成品質(zhì)量的影響進行研究。
試驗方法稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然后加入3％的甘露醇，攪拌混勻后，調(diào)節(jié)pH至10.5-11.5，然后加入不同用量的活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，分別經(jīng)0.45μm和0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶分裝2ml，半壓塞，冷凍干燥。然后進行各指標(biāo)的考察。結(jié)果見表7。
表7活性炭用量對成品質(zhì)量的影響

結(jié)果表明，活性炭增加，主要含量有所下降，表明活性炭對主要有一定吸附作用，當(dāng)活性炭用量0.1％-0.2％時，熱原測定已符合規(guī)定，按處方量投料，含量也能達到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。活性炭用量對凍干粉的性狀、澄明度、pH值等指標(biāo)沒有明顯影響。綜合各方面因素，選擇活性炭用量為0.2％(0.1g)，進行除熱原和脫色。
4、凍干工藝的研究凍干工藝包括預(yù)凍、減壓冷凍干燥、干燥三個步驟，三個環(huán)節(jié)是一個有機整體，任何一個步驟不當(dāng)，均可能導(dǎo)致成品發(fā)生質(zhì)量問題，以至產(chǎn)品不合格。
凍干機型號Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美國)(1)溶液的配置與分裝稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然后加入3％的甘露醇，攪拌混勻后，調(diào)節(jié)pH至10.5-11.5，然后加入0.2％的活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，分別經(jīng)0.45μm和0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2mL。
(2)低共熔點的測定低共熔點使水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶時的溫度，對于物料的預(yù)凍和第一階段升溫，具有指導(dǎo)意義。在冷凍干燥過程中，首先必須控制在低共熔點以下10-20℃預(yù)凍，是溶液凍結(jié)完全，以防止真空干燥時，液體沸騰、氣泡噴出或產(chǎn)品表面凸凹不平。
采用電阻法對本品的低共熔點進行測定，本品的低共熔點約為-12℃。所以減壓冷凍干燥過程中要控制溫度在-15℃以下。
(3)預(yù)凍的溫度和操作程序預(yù)凍要保證樣品完全凍實，否則升溫過程中會出現(xiàn)“起泡”現(xiàn)象。根據(jù)實驗結(jié)果，確定預(yù)凍程序為-40℃預(yù)凍6h，時間過短，會使樣品固化不好，質(zhì)地不均勻。
(4)減壓冷凍干燥將樣品溶液置于冷凍干燥機中，預(yù)凍后，分別記錄隔板溫度、樣品實際溫度和真空度，繪制降溫曲線和凍干曲線。見圖1、圖2。
根據(jù)凍干曲線，確定本品的凍干工藝為-40℃預(yù)凍6h，升溫至-20℃減壓干燥8h，升溫至-10℃減壓干燥4h，升溫至0℃減壓干燥2h，升溫至25℃減壓干燥2h，加蓋經(jīng)處理的西林瓶塞，軋蓋，封口，制得注射用蘭索拉唑制劑。
實施例2-4
制備注射用蘭索拉唑制劑

*上述處方以1000支計稱取蘭索拉唑，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，混勻，加注射用水，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然后加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然后分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，濾液灌裝于7mL西林瓶中，每瓶2mL，-40℃預(yù)凍6h，升溫至-20℃減壓干燥8h，升溫至-10℃減壓干燥4h，升溫至0℃減壓干燥2h，升溫至25℃減壓干燥2h，加蓋經(jīng)處理的西林瓶塞，軋蓋，封口，制得本發(fā)明的注射用蘭索拉唑固體制劑。
將制得的注射用蘭索拉唑固體制劑溶解在注射用水中，制得注射用蘭索拉唑溶液劑型。
實施例5-7固體制劑的穩(wěn)定性根據(jù)中國藥典2000年版附錄XIX C項下規(guī)定，選定穩(wěn)定性研究的考察內(nèi)容。對實施例2-4制得的固體制劑分別進行了加速試驗和長期試驗，重點考察項目包括性狀、鑒別、堿度、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)及含量等。
結(jié)果表明1、將實施例2-4制得的固體制劑按擬上市包裝在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置6個月，各項指標(biāo)均無明顯變化。
2、將實施例2-4制得的固體制劑按市售包裝在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下放置6個月，各項指標(biāo)均無明顯變化。
3、將實施例2-4制得的固體制劑按市售包裝在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下放置6個月(請給出目前為止最長的時間)，各項指標(biāo)均無明顯變化?？梢姳景l(fā)明提供的注射用蘭索拉唑制劑可放置2年而各項指標(biāo)不發(fā)生明顯變化。
實施例8-10液體制劑的穩(wěn)定性將由實施例2-4制得的注射用蘭索拉唑固體制劑溶解在0.9％氯化鈉注射液中，所得到的注射用蘭索拉唑溶液劑型置容量瓶中密閉，分別于室溫放置6、12、24小時，考察項目包括性狀、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)及含量等。見表8。
表8

結(jié)果表明，與同類的國外產(chǎn)品(對比例3)比較，本發(fā)明提供的注射用蘭索拉唑制劑在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性優(yōu)良，其穩(wěn)定時間比同類產(chǎn)品延長了100％。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，它包括(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，它基本上由以下組份構(gòu)成(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
3.如權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，它基本上由以下組份構(gòu)成(1)20-40重量份蘭索拉唑；(2)5-15重量份葡甲胺；(3)2-4重量份氫氧化鈉；(4)40-80重量份甘露醇。
4.如權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，它由以下組份構(gòu)成(1)30重量份蘭索拉唑；(2)10重量份葡甲胺；(3)3重量份氫氧化鈉；(4)60重量份甘露醇。
5.如權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，所述的注射劑是凍干粉針。
6.如權(quán)利要求5所述的注射用蘭索拉唑制劑，其特征在于，在加入藥學(xué)上可接受的注射用溶劑后，會復(fù)溶形成含有1-50mg/ml蘭索拉唑的溶液劑型。
7.一種如權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑的制備方法，其特征在于，它包括步驟(a)將10-50重量份蘭索拉唑、1-5重量份氫氧化鈉和注射用水注射用溶劑混合，形成蘭索拉唑堿性溶液；(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；(c)冷凍干燥，制得權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟a中將蘭索拉唑與固體氫氧化鈉混合，加入注射用水溶解。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟a中先將氫氧化鈉配成溶液，再加到蘭索拉唑中。
10.一種混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇構(gòu)成，其特征在于，所述的混合物用于制備抑制胃酸分泌的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用蘭索拉唑制劑，它包括(1)10－50重量份蘭索拉唑；(2)2－20重量份葡甲胺；(3)1－5重量份氫氧化鈉；(4)20－100重量份甘露醇。本發(fā)明還公開了上述制劑的制備方法。本發(fā)明提供的注射用蘭索拉唑制劑沒有安全隱患，沒有溶血、局部刺激等不良反應(yīng)的發(fā)生，而且穩(wěn)定性好，尤其是溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性優(yōu)良，使臨床使用更為方便。
文檔編號A61P1/04GK101057846SQ20061002575
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
發(fā)明者杜狄崢, 陳虎林, 吳波峰, 張磊 申請人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司