專利名稱：：一種抗感染藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗感染藥物組合物及其制備方法，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：魚腥草素(分子式C12H22O2，分子量198.30)，也稱癸酰乙醛，英文名為Houttuynin，具有多種藥理活性，尤其以抗菌消炎作用報(bào)道較多。目前臨床上多用魚腥草素的亞硫酸鈉加成物，稱魚腥草素鈉(分子式C12H23NaO5S，分子量302.36也稱癸酰乙醛亞硫酸氫鈉，英文名為SodiumHouttuyfonate)。魚腥草素鈉同樣具有抗菌消炎作用，且理化性質(zhì)更加穩(wěn)定。魚腥草素既可從魚腥草植物中提取，也可人工合成。魚腥草素鈉既可由天然植物提取的魚腥草素與亞硫酸氫鈉反應(yīng)制備，也可人工全合成。綠原酸(分子式C18H18O9，分子量354.30)，也稱氯原酸，英文名為Chlorogenicacid，可從杜仲葉、金銀花、牛蒡葉等多種植物中提取。文獻(xiàn)報(bào)道，綠原酸具有抗菌，抗病毒，保肝利膽，降血壓等藥理作用。目前市場上銷售的魚腥草素類藥品主要是魚腥草素鈉單一成分片劑和魚腥素鈉單一成分注射劑，用于治療呼吸道感染，慢性支氣管炎，肺炎，婦女盆腔炎，附件炎，宮頸炎等。綠原酸類藥品主要是含金銀花、杜仲等中成藥，這些上市藥品雖有一定療效，但受單一成分本身局限，其抗菌抗病毒譜不夠廣，藥效不夠強(qiáng)，臨床綜合療效不夠理想。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥效強(qiáng)的抗感染藥物組合物及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種抗感染藥物組合物，其特征在于，魚腥草素或魚腥草素鈉與綠原酸的重量比為1∶0.1--1∶3，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括口服膠囊劑、滴丸、口服片劑、滴鼻劑、凍干粉針。一種抗感染藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟a)按重量配比1∶0.1--1∶3稱取取魚腥草素鈉或魚腥草素和綠原酸，合并粉碎；b)在步驟a)的混合物中按重量比1∶1-1∶5與聚己二醇6000混合，加熱熔融，溫度為85-95℃，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)，以二甲硅油為冷卻劑滴制，即得滴丸；c)在步驟a)的混合物中加重量比1∶1-1∶4的藥用淀粉和1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，混合均勻，制粒，壓片，即得片劑；d)在步驟a)的混合物中按重量體積1∶20-1∶50加入注射用水溶解，以35--45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，加入制備量1％---5％v/g的甘露醇，攪拌使充分溶解，加注射用水至制備量，用微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，即得注射用凍干粉針；e)取1份步驟a)的混合物備用，取0.03-0.3份體積的吐溫80，0.05-0.5份豆磷脂，0.3-0.6份體積的甘油及1-3份75-80℃熱蒸餾水混合，置高速勻漿機(jī)中勻化，加入步驟a)的混合物及0.2-0.6份體積的豆油，攪拌勻化，加入75-80℃熱蒸餾水至3-5份體積，繼續(xù)高速攪拌勻化，分裝至塑料軟瓶，即得滴鼻劑；f)在步驟a)的混合物中，加重量比1∶0.5-1∶3的羧甲基淀粉鈉，混合均勻，制粒，填充膠囊，即得膠囊劑；本發(fā)明提供一種由魚腥草素鈉或魚腥草素與綠原酸配伍的藥物組合物，具有廣譜抗菌抗病毒等作用，有效成分含量高，藥效強(qiáng)，療效確切，服用劑量小，易于開發(fā)各種現(xiàn)代劑型，質(zhì)量容易控制。在此基礎(chǔ)上，該藥物組合物可與藥劑中可接受的輔料和添加成分配制成口服制劑、注射劑、滴鼻劑和噴霧劑等。在本發(fā)明藥物組合物中，魚腥草素鈉既可由天然植物提取的魚腥草素與亞硫酸氫鈉反應(yīng)制備，也可人工全合成；魚腥草素可用天然植物提取出的魚腥草素純品，也可用人工合成品，還可由魚腥草素含量≥70％的植物提取物替代。綠原酸可用植物提取出的綠原酸純品，也可用綠原酸含量≥70％的植物提取物替代。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是具有抗病毒和抗菌作用，藥效強(qiáng)。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1取魚腥草素鈉10g，綠原酸5g，合并粉碎，在合并粉碎后的混合物中按重量比1∶2加入聚己二醇6000混合，加熱熔融，溫度為85℃，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)，以二甲硅油為冷卻劑滴制1000粒，即得滴丸。實(shí)施例2取魚腥草素鈉10g，綠原酸20g，合并粉碎，加90g藥用淀粉，15g羧甲基纖維素鈉，混合均勻，制粒，壓1000片，即得本發(fā)明藥物組合物的片劑。實(shí)施例3取魚腥草素鈉8g，綠原酸8g，合并粉碎，以800ml注射用水溶解，以40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，加入20g甘露醇，攪拌使充分溶解，加注射用水至1000ml，以微孔濾膜過濾，分裝1000瓶，冷凍干燥，即得本發(fā)明藥物組合物的注射用凍干粉針。實(shí)施例4取魚腥草素鈉30g，綠原酸90g，合并粉碎，備用。將5ml吐溫80、10g豆磷脂、50ml甘油及200ml溫度為75-80℃的熱蒸餾水混合，置高速勻漿機(jī)中勻化。加入魚腥草鈉和綠原酸細(xì)粉及40g豆油，攪拌勻化，加入75-80℃熱蒸餾水至1000ml，繼續(xù)高速攪拌勻化，分裝至塑料軟瓶(10ml/瓶)，即得本發(fā)明藥物組合物滴鼻劑。實(shí)施例5取魚腥草素含量為70％的魚腥草提取物150g，綠原酸含量為70％的金銀花提取物150g，羧甲基淀粉鈉80g，混合均勻，制粒，填充膠囊1000粒，即得本發(fā)明藥物組合物的膠囊劑。以魚腥草素鈉與綠原酸重量比1∶1為試驗(yàn)樣品，進(jìn)行毒性試驗(yàn)和藥理試驗(yàn)，以檢驗(yàn)本發(fā)明藥物組合物的安全性和有效性。一、急性毒性試驗(yàn)取昆明種小鼠20只，雌雄各半，試驗(yàn)前禁食16小時(shí)，一次性灌胃1.5g/kg相當(dāng)于臨床推薦劑量341倍。給藥后即觀察動物反應(yīng)，包括外觀，四肢活動，攝食、飲水、排泄等，連續(xù)7天。結(jié)果，除個(gè)別動物稀便、倦怠、活動減少外，其余未見異常，未發(fā)現(xiàn)動物死亡，體重均有所增長。試驗(yàn)結(jié)束解剖動物，肉眼未見各臟器有明顯病理改變。表明本發(fā)明藥物組合物無明顯毒性。二、藥理試驗(yàn)(一)抗菌試驗(yàn)1、體外抑菌試驗(yàn)將本發(fā)明藥物組合物用已融化的瓊脂培養(yǎng)基作系列稀釋，傾注成含不同藥物濃度的平板培養(yǎng)基。同時(shí)設(shè)不加藥液和含青霉素、鏈霉素的平板培養(yǎng)基各一個(gè)，分別作細(xì)菌正常生長對照和陽性藥物對照。將接種試驗(yàn)菌液的平板置37℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24小時(shí)，觀察記錄各菌株在不同藥物濃度培養(yǎng)基的生長情況。本發(fā)明藥物組合物抑制細(xì)菌生長的最低濃度即為最小抑菌濃度(MIC)，用其表示藥物的體外抑菌強(qiáng)度。結(jié)果見表1。表1本發(fā)明藥物組合物體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果注“-”為無細(xì)菌生長，“+”為有細(xì)菌生長結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物對所試細(xì)菌都有明顯抑制作用，尤其對肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌和綠膿桿菌三種細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)明顯小于單一成分魚腥草素鈉和單一成分綠原酸，表明魚腥草素鈉與綠原酸兩種成分配伍后的抑菌強(qiáng)度明顯高于單一成分。2、體內(nèi)抑菌試驗(yàn)取16-18g小鼠120只，按體重隨機(jī)分為6組。試驗(yàn)組于感染細(xì)菌前1天分別腹腔注射本發(fā)明藥物組合物、單一成分魚腥草素鈉和單一成分綠原酸，對照組注射同體積生理鹽水，陽性對照組注射青霉素。感染當(dāng)天，將金黃色葡萄球菌已增菌24小時(shí)后以生理鹽水稀釋成0.6億/ml，腹腔注射0.5ml/20g小鼠的菌懸液，觀察統(tǒng)計(jì)48小時(shí)內(nèi)動物死亡數(shù)，計(jì)算存活率。結(jié)果見表2。表2本發(fā)明藥物組合物體內(nèi)抑菌試驗(yàn)結(jié)果注*P＜0.05，**P＜0.01以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物可使感染金黃色葡萄球菌小鼠的死亡率明顯降低，存活率明顯提高，顯著高于單一成分魚腥草素鈉和單一成分綠原酸。(二)抗病毒試驗(yàn)1、體外抗病毒試驗(yàn)取已長成單層細(xì)胞的培養(yǎng)板，倒掉培養(yǎng)液，接種100TCID50的不同病毒液100μl于細(xì)胞孔，每一種病毒接種一塊細(xì)胞板，留一行不接種病毒作正常細(xì)胞對照。置37℃5％CO2培養(yǎng)箱中吸附1小時(shí)，倒掉病毒液，用不含小牛血清的Eaglés維持液洗細(xì)胞面3次后，加入倍比稀釋6個(gè)濃度的各個(gè)藥液(包括對照藥)100μl/孔(從TC0開始稀釋，每個(gè)濃度加入3孔)。同時(shí)設(shè)病毒對照、正常細(xì)胞對照，藥物對照，補(bǔ)液到200μl/孔。置37℃5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天，每日在倒置顯微鏡下鏡檢細(xì)胞病變進(jìn)展。，根據(jù)TC50和EC50計(jì)算治療指數(shù)(TI)，治療指數(shù)越大，表明抗病毒作用越強(qiáng)。結(jié)果見表3。表3本發(fā)明藥物組合物體外抗病毒試驗(yàn)結(jié)果注EC50為半數(shù)有效濃度；TC50為半數(shù)毒性濃度；TI為治療指數(shù)＝TC50/EC50；“+”為有抑制作用；“-”為無抑制作用結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物對呼吸道合胞病毒(RSV)，副流感病毒(HVJ)和腺病毒3型等具有明顯抑制作用，其藥效強(qiáng)度(治療指數(shù)TI)顯著高于單一成分魚腥草素鈉和單一成分綠原酸。2、體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)取14-16g小鼠，按體重隨機(jī)分為7組，除正常組外，將各組小鼠用乙醚輕度麻醉，以15個(gè)LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。感染前一天各試驗(yàn)組分別腹腔注射給藥，每天2次，連續(xù)5天，第6天稱取小鼠體重后放血，解剖，摘取全肺稱重，計(jì)算肺指數(shù)值及肺指數(shù)抑制率。肺指數(shù)值大，表明肺病變程度嚴(yán)重。表4本發(fā)明藥物組合物體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)結(jié)果(x±SD)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="775">組別動物數(shù)(只)劑量(mg/kg)體重(g)肺指數(shù)值(g/100g)抑制率(％)感染對照1014.79±1.131.71±0.15正常對照1019.15±1.54**0.91±0.11**組合物高劑量106.017.54±1.48**1.32±0.09**57.39組合物低劑量103.016.35±1.15*1.48±0.13*48.16魚腥草素鈉106.015.21±1.581.59±0.0931.37綠原酸106.015.02±1.651.61±0.0829.45病毒唑101.518.0±1.72**1.09±0.12**68.33</table></tables>結(jié)果表明，病毒感染組小鼠體重明顯下降，肺指數(shù)值明顯增大，各給藥組體重均不同程度增加，肺指數(shù)值不同程度下降，本發(fā)明藥物組合物可使病毒感染小鼠體重顯著增加，肺指數(shù)顯著下降，藥效明顯強(qiáng)于單一成分魚腥草素鈉和單一成分綠原酸。以上藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的抗菌抗病毒作用，安全性好。權(quán)利要求1.一種抗感染藥物組合物，其特征在于，魚腥草素或魚腥草素鈉與綠原酸的重量比為1∶0.1--1∶3，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括口服制劑、滴丸劑、凍干粉針和注射劑。2.一種抗感染藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟a)按重量配比1∶0.1--1∶3分別稱取取魚腥草素鈉或魚腥草素和綠原酸，合并粉碎；b)按重量比1∶1-1∶5加入聚己二醇6000混合，加熱熔融，溫度為85-95℃，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)，以二甲硅油為冷卻劑滴制，即得滴丸；c)在步驟a)的混合物中加重量比1∶1-1∶4的藥用淀粉和1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，混合均勻，制粒，壓片，即得片劑；d)在步驟a)的混合物中按重量∶體積1∶20-1∶50加入注射用水溶解，以35--45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，加入制備量1％---5％(v/g)的甘露醇，攪拌使充分溶解，加注射用水至制備量，用微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，即得注射用凍干粉針；e)取1份步驟a)的混合物備用，取0.03-0.3份體積的吐溫80，0.05-0.5份豆磷脂，0.3-0.6份體積的甘油及1-3份75-80℃熱蒸餾水混合，置高速勻漿機(jī)中勻化，加入步驟a)的混合物及0.2-0.6份體積的豆油，攪拌勻化，加入75-80℃熱蒸餾水至3-5份體積，繼續(xù)高速攪拌勻化，分裝至塑料軟瓶，即得滴鼻劑；f)在步驟a)的混合物中，加重量比1∶0.5-1∶3的羧甲基淀粉鈉，混合均勻，制粒，填充膠囊，即得膠囊劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種抗感染藥物組合物，其特征在于，魚腥草素或魚腥草素鈉與綠原酸的重量比為1∶0.1－1∶3，配以藥劑輔料，口服制劑、滴丸劑、凍干粉針和注射劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是具有抗病毒和抗菌作用，藥效強(qiáng)。文檔編號A61K9/48GK1850060SQ200610026798公開日2006年10月25日申請日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日發(fā)明者金幸,朱益鋒,湯磊,陳林祥,王建新申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司