專利名稱：一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，尤其涉及緩釋藥丸制劑，特別是一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
石杉堿甲的化學(xué)名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11亞乙基-5，8，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲基環(huán)辛四烯并「b」吡啶-2(1H)-酮，具有下述結(jié)構(gòu) 石杉堿甲可從天然中草藥蛇足石杉中分離得到，是乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑，具有選擇性高、毒性低和藥效時間長等特點，是迄今為止國際上治療老年癡呆較為理想的前景藥物。
從中草藥蛇足石杉中提取的活性成分石杉堿甲是目前自然界中最強(qiáng)效、選擇性最高的乙酰膽堿酯酶抑制劑，系列藥理作用報導(dǎo)中證明石杉堿甲優(yōu)于美國FDA近年批準(zhǔn)的治療早老性癡呆新藥他克林和多奈哌齊。研究發(fā)現(xiàn)石杉堿甲改善記憶障礙作用有多個作用靶點參與，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對抗β-淀粉樣肽(早老性癡呆重要病因之一)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激毒性及誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用，該保護(hù)作用是通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因表達(dá)而實現(xiàn)的。本品適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力。對癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。
我國現(xiàn)已進(jìn)入老年社會，對治療老年性疾病的藥物的需求量越來越大，石杉堿甲對治療早老性癡呆有效，是很重要的治療老年性疾病的藥物。隨著老齡人口的日益增長，早老性癡呆病人日益增多，已成為繼心血管，腫瘤病后威脅老年人生命的第三位疾病。早老性癡呆病人臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)能減退，并伴有行為障礙及情緒異常等，直至生活不能自理。這種病人給社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)和家庭問題。
動物實驗表明，口服石杉堿甲的大鼠在體小腸吸收動力學(xué)結(jié)果石杉堿甲在腸道各部位的吸收速率按十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸順序上升，吸收速率常數(shù)分別為0.0707、0.0976、0.102、0.1249h-1。結(jié)論石杉堿甲在腸道的吸收呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，且吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。為緩釋小丸制劑設(shè)計提供生物學(xué)依據(jù)。
根據(jù)石杉堿甲在體內(nèi)的藥時過程，目前市售普通制劑(片劑、膠囊)的用藥方法口服，一次0.1-0.2mg，一日2次、一日劑量不得超過0.45mg。療程為1-2月。
記憶障礙和AD患者對按時服藥均有困難，他們極易忘服和漏服，如果醫(yī)務(wù)人員或家人不提醒耽誤治療時機(jī)，對治療不利。
為滿足臨床治療需要和方便病人的服藥，提高記憶障礙和AD患者的用藥的順應(yīng)性和生活質(zhì)量，用藥次數(shù)越少越好，故緩釋小丸制劑，每天用藥一次，具有很重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，所述的這種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑要解決現(xiàn)有技術(shù)中石杉堿甲的劑型不便于服用、對病人的治療不利的技術(shù)問題。
本發(fā)明的這種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑由至少一個藥丸構(gòu)成，其中，任意一個所述的藥丸均分別由一個中性丸芯構(gòu)成，所述的中性丸芯的外側(cè)包裹有一層活性層，所述的活性層含有石杉堿甲或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽，所述的活性層的外側(cè)再包裹有一層緩釋層，中性丸芯在所述的藥丸中的重量百分比值在80～95％之間，活性層在所述的藥丸中的重量百分比值在0.05～5％之間，所述的緩釋層在所述的藥丸中的重量百分比值在4～15％之間。
進(jìn)一步的，每一克質(zhì)量的藥丸中含有0.05mg～1mg質(zhì)量的石杉堿甲。
進(jìn)一步的，所述的活性層中含有粘合劑，所述的粘合劑是聚丙烯酸樹脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纖維素、或者乙基纖維素、或者聚乙二醇，所述的粘合劑或者是聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙二醇的任意組合。
進(jìn)一步的，所述的緩釋層是pH不依賴型的高分子薄膜衣層，所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層由高分子聚合物構(gòu)成，所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂、或者羥丙基甲基纖維素、或者羥丙基纖維素、或者甲基纖維素、或者聚乙烯吡咯烷酮，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮任意組合。
進(jìn)一步的，所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂的任意組合。
進(jìn)一步的，所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層中添加有增塑劑、或者抗粘著劑、或者著色劑。
進(jìn)一步的，所述的增塑劑是檸檬酸三乙酯、或者鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑劑或者是檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意組合。
進(jìn)一步的，所述的增塑劑是葵二酸二丁酯、或者檸檬酸三乙酯，所述的增塑劑或者是葵二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯任意組合。
進(jìn)一步的，所述的抗粘著劑是滑石粉、或者微粉硅膠、或者硬脂酸鎂。
進(jìn)一步的，所述的中性丸芯的直徑在0.7～1.4mm之間。
進(jìn)一步的，所述的藥丸均裝置在一個膠囊中。
本發(fā)明的目的還在于提供一種制備上述含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的方法，所述的方法中順序包括一個第一步驟、一個第二步驟、一個第三步驟和一個第四步驟，在所述的第一步驟中，將石杉堿甲、或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽和粘合劑溶于含水乙醇溶液中，在所述的含水乙醇溶液中，乙醇的質(zhì)量百分比濃度為50～95％，在所述的第二步驟中，將第一步驟中制備的溶液涂布至中性丸芯上并進(jìn)行干燥，在中性丸芯的外側(cè)形成一層活性層，在所述的第三步驟中，利用至少一種pH不依賴型的聚合物在所述的活性層的外側(cè)進(jìn)行包衣，形成緩釋層，在所述的第四步驟中，將第三步驟中制備的小丸和抗粘著劑混合。
進(jìn)一步的，在所述的第三步驟中，緩釋層的形成過程中，向緩釋層內(nèi)添加增塑劑。
進(jìn)一步的，所述的第一步驟中的粘合劑是聚丙烯酸樹脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纖維素、或者乙基纖維素、或者聚乙二醇，所述的粘合劑或者是聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙二醇的任意組合。
進(jìn)一步的，所述的粘合劑是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂，所述的粘合劑或者是乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂任意組合。
進(jìn)一步的，所述的緩釋層中的增塑劑是檸檬酸三乙酯、或者鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑劑或者是檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意組合。
進(jìn)一步的，所述的增塑劑是葵二酸二丁酯、或者檸檬酸三乙酯，所述的增塑劑或者是葵二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯任意組合。
進(jìn)一步的，所述的緩釋層中的抗粘著劑是滑石粉、或者微粉硅膠、或者硬脂酸鎂。
進(jìn)一步的，在所述的第二步驟中，在將所述的溶液涂布至中性丸芯上之后，將所述的中性丸芯放置在35～60℃溫度下進(jìn)行干燥。
進(jìn)一步的，在所述的第二步驟中，經(jīng)過干燥處理后的包裹了活性層的中性丸芯的含水重量在1～3％之間，乙醇的含量在4000～6000ppm之間。
進(jìn)一步的，在所述的第二步驟中，利用包衣鍋或者流化床將所述的溶液涂布至中性丸芯上。
本發(fā)明采用的中性丸芯是已有技術(shù)，不在此贅述。本發(fā)明可以采用由糖和淀粉混合組成的中性丸芯。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相對比，其效果是積極和明顯的。本發(fā)明利用溶劑分散的方法將石杉堿甲藥物均勻涂布到由中性丸芯的表面，再包裹緩釋層。由于本發(fā)明中石杉堿甲藥物的含量低，石杉堿甲藥物在整個小丸中所占的質(zhì)量百分比僅為千分之一～十萬分之五，所以普通的骨架片難以達(dá)到均勻分散的目的。本發(fā)明多次、均勻地包裹緩釋層，不僅改善了低劑量藥物制成緩釋小丸制劑時含量均勻度差的缺點，同時保證了藥物實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放。此外，本發(fā)明使用的包衣材料為非pH依賴型的物質(zhì)，可控制石杉堿甲在跨胃和腸的pH范圍的水性介質(zhì)中溶出速率，使石杉堿甲在胃、小腸和結(jié)腸中緩慢釋放，從而提高生物利用度和減少毒副作用。本發(fā)明每天服用一次就可以，使石杉堿甲的血藥濃度穩(wěn)定維持在有效濃度范圍中。


圖1是本發(fā)明中的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖2是本發(fā)明中的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑和含有石杉堿甲的普通制劑的體內(nèi)(別克狗)血藥濃度與時間曲線比較圖，其中，曲線1表示本發(fā)明的曲線，曲線2表示普通制劑的曲線。
具體實施例方式如圖1所示，本發(fā)明的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑由至少一個藥丸構(gòu)成，其中，任意一個所述的藥丸均分別由一個中性丸芯10構(gòu)成，所述的中性丸芯10的外側(cè)包裹有一層活性層20，所述的活性層20含有石杉堿甲或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽，所述的活性層20的外側(cè)再包裹有一層緩釋層30，中性丸芯10在所述的藥丸中的重量百分比值在80～95％之間，活性層20在所述的藥丸中的重量百分比值在0.05～5％之間，所述的緩釋層30在所述的藥丸中的重量百分比值在4～15％之間。
下面以實施例1制備的腸溶包衣緩釋片劑在體外藥物釋放數(shù)據(jù)和動物體內(nèi)的測定血藥濃度結(jié)果來進(jìn)一步說明本發(fā)明的可行性。
實施例1 0.044％(重量)石杉堿甲緩釋小丸制劑對于最終量為5000g的緩釋小丸制劑來說，下述所有各種物質(zhì)都是以干物質(zhì)的g表示的。
組成中性丸芯4432.62活性層石杉堿甲2.22聚丙烯酸樹脂RS 4.43緩釋層乙基纖維素 443.26葵二酸二丁酯106.38滑石粉 11.08操作步驟A.將石杉堿甲、或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽和粘合劑——聚丙烯酸樹脂RS溶于含水乙醇溶液中，所述的含水乙醇溶液中，所述的乙醇的質(zhì)量百分比濃度為50～95％；B.制備由中性丸芯，將上述制備的溶液噴至中性丸芯上并進(jìn)行干燥，在中性丸芯的外側(cè)形成一層活性層；C.以至少一種pH不依賴型的聚合物——乙基纖維素和增塑劑——葵二酸二丁酯給所述的活性層的外側(cè)進(jìn)行包衣，形成緩釋層；D.再將抗粘著劑——滑石粉混合所述的緩釋層。
實施例2 0.008％(重量)石杉堿甲緩釋小丸制劑對于最終量為5000g的緩釋小丸制劑來說，下述所有各種物質(zhì)都是以干物質(zhì)的g表示的(制備方法同上)。
組成中性丸芯4440.0活性層石杉堿甲0.4聚乙烯吡咯烷酮 2.0緩釋層聚丙烯酸樹脂RS型491.0檸檬酸三乙酯49.1滑石粉 17.5實施例3 0.015％(重量)石杉堿甲緩釋小丸制劑對于最終量為5000g的緩釋小丸制劑來說，下述所有各種物質(zhì)都是以干物質(zhì)的g表示的(制備方法同上)。
組成中性丸芯4500.0活性層石杉堿甲0.75甲基纖維素 3.0緩釋層乙基纖維素 360.3滑石粉 135.95實施例4 0.03％(重量)石杉堿甲緩釋小丸制劑對于最終量為5000g的緩釋小丸制劑來說，下述所有各種物質(zhì)都是以干物質(zhì)的g表示的(制備方法同上)。
組成中性丸芯4500.0活性層石杉堿甲1.5聚丙烯酸樹脂RS型6.0緩釋層聚丙烯酸樹脂NE型450.8滑石粉 41.7實施例5 0.08％(重量)石杉堿甲緩釋小丸制劑對于最終量為5000g的緩釋小丸制劑來說，下述所有各種物質(zhì)都是以干物質(zhì)的g表示的(制備方法同上)。
組成中性丸芯4440.0活性層石杉堿甲4.0聚乙二醇8.0緩釋層聚丙烯酸樹脂RS型400.7聚丙烯酸樹脂RL型44.5鄰苯二甲酸二乙酯44.5滑石粉 58.3本發(fā)明的緩釋小丸制劑實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放，使藥物在24小時內(nèi)平穩(wěn)緩釋，最終的釋放度達(dá)到80％以上。緩釋小丸制劑制成的制劑一日服藥一次，藥物在體內(nèi)離開胃部后，開始緩慢釋放，藥物可持續(xù)釋放20小時以上，從而延長了藥物的療效，極大地方便了病人的用藥。
從普通制劑與緩釋小丸制劑體外溶出度和體內(nèi)(別克狗)血藥濃度比較中可以體現(xiàn)出此作用。
實施例6上述所制備的緩釋小丸制劑和普通片，其中在0.1mol/L鹽酸中的溶出度見下表1、表2表1 在0.01mol/L鹽酸作介質(zhì)時石杉堿甲緩釋小丸制成的膠囊釋放情況

表2在0.01mol/L鹽酸作介質(zhì)時石杉堿甲普通片釋放情況

實施例7 普通制劑與緩釋小丸制劑體內(nèi)(別克狗)血藥濃度比較普通制劑與緩釋小丸制劑體內(nèi)(別克狗)血藥濃度比較見下表表3 服石杉堿甲的狗時間與血藥濃度表

表4

0.001

普通制劑與緩釋小丸制劑體內(nèi)(別克狗)血藥濃度與時間曲線見圖2由上表和圖2可知，本發(fā)明的緩釋小丸制劑實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放，本發(fā)明的緩釋小丸的藥物可持續(xù)釋放時間比普通制劑長，從而延長了藥物的療效，極大地方便了病人的用藥。
權(quán)利要求
1.一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，由至少一個藥丸構(gòu)成，其特征在于任意一個所述的藥丸均分別由一個中性丸芯構(gòu)成，所述的中性丸芯的外側(cè)包裹有一層活性層，所述的活性層含有石杉堿甲或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽，所述的活性層的外側(cè)再包裹有一層緩釋層，中性丸芯在所述的藥丸中的重量百分比值在80～95％之間，活性層在所述的藥丸中的重量百分比值在0.05～5％之間，所述的緩釋層在所述的藥丸中的重量百分比值在4～15％之間。
2.如權(quán)利要求1所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于每一克質(zhì)量的藥丸中含有0.05mg～1mg質(zhì)量的石杉堿甲。
3.如權(quán)利要求1所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的活性層中含有粘合劑，所述的粘合劑是聚丙烯酸樹脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纖維素、或者乙基纖維素、或者聚乙二醇，所述的粘合劑或者是聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙二醇的任意組合。
4.如權(quán)利要求1所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的緩釋層是pH不依賴型的高分子薄膜衣層，所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層由高分子聚合物構(gòu)成，所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂、或者羥丙基甲基纖維素、或者羥丙基纖維素、或者甲基纖維素、或者聚乙烯吡咯烷酮，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮任意組合。
5.如權(quán)利要求4所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂的任意組合。
6.如權(quán)利要求4所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層中添加有增塑劑、或者抗粘著劑、或者著色劑。
7.如權(quán)利要求6所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的增塑劑是檸檬酸三乙酯、或者鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑劑或者是檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意組合。
8.如權(quán)利要求7所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的增塑劑是葵二酸二丁酯、或者檸檬酸三乙酯，所述的增塑劑或者是葵二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯任意組合。
9.如權(quán)利要求6所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的抗粘著劑是滑石粉、或者微粉硅膠、或者硬脂酸鎂。
10.如權(quán)利要求1所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，其特征在于所述的中性丸芯的直徑在0.7～1.4mm之間。
11.一種制備如權(quán)利要求1所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的方法，其特征在于所述的方法中順序包括一個第一步驟、一個第二步驟、一個第三步驟和一個第四步驟，在所述的第一步驟中，將石杉堿甲、或者在藥學(xué)上可接受的石杉堿甲的酸的鹽和粘合劑溶于含水乙醇溶液中，在所述的含水乙醇溶液中，乙醇的質(zhì)量百分比濃度為50～95％，在所述的第二步驟中，將第一步驟中制備的溶液涂布至中性丸芯上并進(jìn)行干燥，在中性丸芯的外側(cè)形成一層活性層，在所述的第三步驟中，利用至少一種pH不依賴型的聚合物在所述的活性層的外側(cè)進(jìn)行包衣，形成緩釋層，在所述的第四步驟中，將第三步驟中制備的小丸和抗粘著劑混合。
12.如權(quán)利要求11所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于在所述的第三步驟中，緩釋層的形成過程中，向緩釋層內(nèi)添加增塑劑。
13.如權(quán)利要求11所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于所述的第一步驟中的粘合劑是聚丙烯酸樹脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纖維素、或者乙基纖維素、或者聚乙二醇，所述的粘合劑或者是聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙二醇的任意組合。
14.如權(quán)利要求13所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于所述的粘合劑是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂，所述的粘合劑或者是乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂任意組合。
15.如權(quán)利要求12所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于所述的緩釋層中的增塑劑是檸檬酸三乙酯、或者鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑劑或者是檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意組合。
16.如權(quán)利要求15所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于所述的增塑劑是葵二酸二丁酯、或者檸檬酸三乙酯，所述的增塑劑或者是葵二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯任意組合。
17.如權(quán)利要求11所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于所述的緩釋層中的抗粘著劑是滑石粉、或者微粉硅膠、或者硬脂酸鎂。
18.如權(quán)利要求11所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于在所述的第二步驟中，在將所述的溶液涂布至中性丸芯上之后，將所述的中性丸芯放置在35～60℃溫度下進(jìn)行干燥。
19.如權(quán)利要求18所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于在所述的第二步驟中，經(jīng)過干燥處理后的包裹了活性層的中性丸芯的含水重量在1～3％之間，乙醇的含量在4000～6000ppm之間。
20.如權(quán)利要求11所述的含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，其特征在于在所述的第二步驟中，利用包衣鍋或者流化床將所述的溶液涂布至中性丸芯上。
全文摘要
一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，由至少一個藥丸構(gòu)成，藥丸均分別由一個中性丸芯構(gòu)成，中性丸芯的外側(cè)包裹有活性層，活性層含有石杉堿甲，活性層外側(cè)包裹有緩釋層。一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑的制備方法，利用溶劑分散的方法將藥物均勻涂布到中性丸芯的表面，再包裹緩釋層。本發(fā)明不僅改善了低劑量藥物制成緩釋小丸制劑時含量均勻度差的缺點，同時保證藥物了實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放，使石杉堿甲在胃、小腸和結(jié)腸中都有吸收，從而使石杉堿甲血漿水平維持在治療水平，極大地提高了患者用藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61K31/439GK101081217SQ20061002710
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者周菊珍, 林益華, 潘俊芳, 李莉, 胡英偉, 俞曉燕, 徐崢 申請人:上海特敏生物醫(yī)藥科技有限公司