專利名稱：一種姜黃素制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到能較大程度提高生物利用度的一種姜黃素制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素是姜科植物姜黃、莪術(shù)、郁金的塊根或根莖經(jīng)提取精制得到的橘黃色結(jié)晶或粉末。其主成分有3種1為姜黃素(Curcumin)，也稱姜黃素I；2為脫甲氧基姜黃素(Demethoxycurcumin)，即姜黃素II；3為雙脫甲氧基姜黃素(Bjsdemethyoxycurcumin)，即姜黃素III，三者結(jié)構(gòu)式如下 1.curcuminR1＝R2＝OMe2.demethoxyeurcuminRI＝H，R2＝OMe3.bisdemethyoxycurcumin RI＝R2＝H姜黃素藥理作用廣泛，具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗誘變、抗病毒及抗腫瘤等多種生物學(xué)活性，其中被公認(rèn)的最主要的功效是抗癌、抗白血病和治療心腦血管疾病。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素有清除肝臟自由基、抑制肝臟炎癥反應(yīng)以及抑制肝星狀細(xì)胞活化等幾大方面的作用機(jī)理。研究提示，姜黃素具有阻斷、延緩肝損傷病理進(jìn)程的作用，可能成為一種理想的抗肝損傷藥劑，具有良好的應(yīng)用開發(fā)前景。
雖然姜黃素有看好的開發(fā)前景，但因其水溶性和脂溶性較差，不僅給制劑研究開發(fā)帶來難度，而且導(dǎo)致生物利用度極低，限制了在臨床上的應(yīng)用。國內(nèi)專利CN03143234.4描述了以姜黃素與植物油或聚乙二醇組成內(nèi)容物為特征的一種軟膠囊，上述內(nèi)容物中只能溶解較小量的姜黃素，從而加大患者的服用量；長鏈的脂肪酸植物油在體內(nèi)代謝慢，不能體現(xiàn)在提高生物利用度上的優(yōu)勢。
國內(nèi)專利CN200410036402.3提出了以單純磷脂復(fù)合物的形式提高姜黃素生物利用度，其效果有限。還有CN200510042547.9提出了姜黃素的自乳化，但是姜黃素較差的脂溶性性質(zhì)，使它只可能很小量的溶解在內(nèi)容物中，使用大量乳化劑以及助乳化劑的增溶的結(jié)果，會引起胃腸道的刺激反應(yīng)，而且在軟膠囊中使用助乳化劑助溶會發(fā)生藥物遷移、膠囊的滲漏等不可避免的問題。
專利CN200310116734.8，描述了姜黃素注射劑與凍干粉針劑的制備方法，它是由姜黃素與β-環(huán)糊精的帶有多羥基的大分子物質(zhì)復(fù)合劑形成的復(fù)合體和注射用凍干賦型劑組成，該專利需大量的β-環(huán)糊精將姜黃素包合，這些大量的大分子物質(zhì)進(jìn)入血液，極易引起過敏反應(yīng)和溶血反應(yīng)。
有國內(nèi)專利CN200510035060.8開發(fā)了姜黃素固體分散體的制劑，雖然能一定程度的提高生物利用度，但是易老化缺點(diǎn)，影響了其貯存，臨床使用不便。
在對制劑的穩(wěn)定性研究方面，譚俊等人對有效期的預(yù)測顯示姜黃素注射液有效期為0.20年，姜黃素膠囊的有效期為1.08年，姜黃素片劑的有效期為0.29年，說明膠囊劑作為姜黃素的劑型有較好的穩(wěn)定性。
從上述事實(shí)得到，開發(fā)研究穩(wěn)定、適合于工業(yè)化生產(chǎn)，特別是生物利用度高，適合于患者的姜黃素制劑不僅具有巨大的社會和市場潛力，更適合在臨床中應(yīng)用。故開發(fā)一種載藥量大、無毒副作用的姜黃素制劑意義極其重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能克服現(xiàn)有技術(shù)上述不足的具有穩(wěn)定、生物利用度較高、制備工藝簡單的姜黃素預(yù)濃縮液或者姜黃素脂肪乳劑。
本發(fā)明提供了可獲得載藥量大、生物利用度較高、穩(wěn)定、制備工藝簡單、有靶向作用的抗癌、治療心腦血管等疾病的一種高效低毒的藥物制劑，表現(xiàn)為姜黃素預(yù)濃縮液或者姜黃素脂肪乳劑。姜黃素預(yù)濃縮液，是在姜黃素前體物中加入乳化劑制備而成，其特征為膠囊劑；姜黃素脂肪乳劑是在姜黃素前體物的基礎(chǔ)上加入抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水等組成，并以適宜的制備工藝方法得到，經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定粒徑約在50nm至500nm范圍內(nèi)。上述制劑在發(fā)揮治療作用的同時，又可為病人提供能量補(bǔ)充。
按照本發(fā)明所提供的一種姜黃素制劑，首先涉及到一種姜黃素的前體物，是以下述處方配比為特征的姜黃素1～15份、磷脂1～50份、油1～98份和有機(jī)溶劑適量。
所述磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿等。
本發(fā)明的油選自中鏈脂肪酸酯、植物油單獨(dú)或者混合使用。
所述中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯。包括但不局限于辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯等。
所述植物油包括但不局限于大豆油、亞麻籽油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油等。
所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮等。
根據(jù)本發(fā)明所涉及到的一種姜黃素前體物，還提供了其前體物的制備方法，如下按照處方量，稱取姜黃素和磷脂，加入到有機(jī)溶劑中，在一定溫度下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)一定時間，至溶液澄明，加入處方量的油，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將有機(jī)溶劑揮至完全除去，即得。
所述按照一定量稱取，一定量是指姜黃素和磷脂是以摩爾質(zhì)量比約為1∶1～3為特征量的。
所述磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿等。
所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮等。
所述一定溫度，是指在30～90℃范圍內(nèi)的溫度。
所述加熱回流反應(yīng)一定時間，是指在30～180分鐘范圍內(nèi)的時間。
本發(fā)明的油選自中鏈脂肪酸酯、植物油單獨(dú)或者混合使用。
所述中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯。包括但不局限于辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯等。
所述植物油包括但不局限于大豆油、亞麻籽油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油等。
本發(fā)明所提供的一種姜黃素制劑，是一種姜黃素預(yù)濃縮液，其處方配比特征為姜黃素的前體物1～98份、乳化劑1～40份。其制劑特征為膠囊劑。
所述姜黃素前體物，是指本發(fā)明中所涉及的一種姜黃素前體物。
所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯。
所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油等等。所述聚山梨醇酯優(yōu)選但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
所述膠囊劑可以是硬膠囊制劑也可以是軟膠囊制劑。
根據(jù)本發(fā)明的姜黃素預(yù)濃縮液，還提供了姜黃素預(yù)濃縮液的制備方法，如下按照處方量稱取姜黃素的前體物、乳化劑，以一定溫度加熱或者超聲至體系均一、澄明，將其制備成膠囊劑。
所述姜黃素前體物，是指本發(fā)明中所涉及的一種姜黃素前體物。
所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯。
所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油等等。所述聚山梨醇酯優(yōu)選但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
所述一定溫度，是指在30～90℃范圍內(nèi)的溫度。
所述膠囊劑可以是硬膠囊制劑也可以是軟膠囊制劑。
本發(fā)明所提供的一種姜黃素制劑，還是一種姜黃素脂肪乳劑，其處方配比特征如下表

所述姜黃素的前體物，是指本發(fā)明中所涉及的一種姜黃素的前體物。
所述乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188(F68)等。
所述抗氧劑包括但不局限于維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
所述等滲調(diào)節(jié)劑包括但不局限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等。
所述穩(wěn)定劑包括但不局限于油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉等。
所述pH調(diào)節(jié)劑包括但不局限于氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、鹽酸溶液等。按照本發(fā)明所涉及的一種姜黃素脂肪乳劑，還提供了姜黃素脂肪乳劑的制備方法，分三步驟步驟(1)油相的制備按照處方量稱取姜黃素的前體物、乳化劑，以一定溫度加熱澄明，得油相。
所述姜黃素前體物，是指本發(fā)明中所涉及的一種姜黃素前體物。
所述乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188(F68)等，單獨(dú)或者混合使用。
步驟(2)水相的制備取適量注射用水，加入處方量抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，攪拌溶解，加熱，得水相。
所述抗氧劑包括但不局限于維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
所述等滲調(diào)節(jié)劑包括但不局限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等。
所述穩(wěn)定劑包括但不局限于油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉等。
步驟(3)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在30～100℃溫度下混合，剪切或攪拌5～200分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，然后用注射用水定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為適宜的范圍，得姜黃素脂肪乳劑。
步驟(1)中，把抗氧劑中的維生素E溶解在油相中。
步驟(1)中，把乳化劑溶解在油相中，也可以溶解在步驟(2)中的水相中。
步驟(2)中，把抗氧劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的任意一個溶解在水相中。
步驟(2)中，把穩(wěn)定劑溶解在水相中，也可以溶解在步驟(1)中的油相中。
步驟(2)(3)中，所有加熱的溫度均為30～100℃。
步驟(3)中，pH調(diào)節(jié)的適宜范圍為4.0～9.0。
步驟(3)中，制備初乳時剪切或攪拌的速度為500～10000轉(zhuǎn)/分鐘。
步驟(3)中，進(jìn)一步乳化是指用包括但不限于高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化、膠體磨乳化等方法，優(yōu)選為高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力為5000～25000psi)。
依據(jù)本發(fā)明，一種姜黃素制劑及其制備方法的有益效果表現(xiàn)在1.本發(fā)明利用磷脂中磷原子上羥基中的氧原子有較強(qiáng)的得電子的傾向，而磷脂酰膽堿基團(tuán)中氮原子有較強(qiáng)的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與一定結(jié)構(gòu)的藥物生成復(fù)合物的特性，先制備了姜黃素前體物，最終制備成預(yù)濃縮液，通過制備方法證明，能提高姜黃素在油中的溶解度達(dá)30％以上，大大提高發(fā)明制劑的載藥量。
2.本發(fā)明提供姜黃素預(yù)濃縮液，口服后表現(xiàn)是一種自乳化制劑。此制劑口服后在胃腸道乳化后藥物通過從粘膜下毛細(xì)血管和粘膜下淋巴管兩部位吸收，可進(jìn)一步提高藥物吸收，提高療效。不同于一般的自乳化制劑的是它通過前體物的制備這一關(guān)鍵步驟，增加了藥理作用及療效，延長藥物作用時間，降低藥物不良反應(yīng)，增強(qiáng)在胃腸道中的吸收，再次提高了姜黃素的生物利用度。
3.本發(fā)明提供的姜黃素預(yù)濃縮液，其制劑表現(xiàn)形式為膠囊劑，可以是軟膠囊也可以是硬膠囊。軟膠囊劑具有外形美觀的優(yōu)點(diǎn)，硬膠囊劑具有制備工藝簡單，崩解迅速，質(zhì)量容易控制等優(yōu)點(diǎn)。
4.本發(fā)明的姜黃素脂肪乳劑，具有高效低毒的特點(diǎn)，經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定粒徑約在50nm至500nm的范圍內(nèi)，有一定的靶向作用，在發(fā)揮治療作用的同時，又可為病人提供能量補(bǔ)充。且該制劑制備工藝方法簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面列舉姜黃素預(yù)濃縮液具體實(shí)施例和姜黃素脂肪乳具體實(shí)施例進(jìn)一步對本發(fā)明詳細(xì)說明。
說明因本發(fā)明中涉及到姜黃素和磷脂的摩爾質(zhì)量比為概數(shù)，在制備過程中為便于計(jì)算，在下述實(shí)施例中的姜黃素分子量為370計(jì)，磷脂(蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿)以大豆磷脂分子量750計(jì)，所列舉實(shí)施例并非對本發(fā)明進(jìn)行限制。姜黃素預(yù)濃縮液具體實(shí)施例實(shí)施例1(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，大豆卵磷脂75.0g，加入乙酸乙酯中，在40℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)50分鐘，至溶液澄明，加入辛酸甘油三酯200.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將乙酸乙酯揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油53.0g，超聲至體系均一、澄明，灌裝，封口制備成硬膠囊約1000粒。
實(shí)施例2(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，蛋黃卵磷脂150.0g，加入四氫呋喃中，在60℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)90分鐘，至溶液澄明，加入癸酸甘油三酯413.0g，玉米油50g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將四氫呋喃揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油100.0g，60℃加熱至體系均一、澄明，采用壓制法，用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備軟膠囊約1000粒。
實(shí)施例3
(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素74.0g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿225.0g，加入三氯甲烷中，在80℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)160分鐘，至溶液澄明，加入辛癸酸甘油二酯500.0g，大豆油200g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將三氯甲烷揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入200.0g聚山梨醇酯80，超聲至體系均一、澄明，灌裝，封口制備成硬膠囊約2000粒。
實(shí)施例4(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，二硬脂酰磷脂酰膽堿75.0g，加入甲醇中，在70℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)140分鐘，至溶液澄明，加入辛酸甘油二酯500.0g，葵花籽油100g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將甲醇揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油150.0g，超聲至體系均一、澄明，采用壓制法，用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備軟膠囊約2000粒。
實(shí)施例5(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿150.0g，加入乙醇中，在65℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)100分鐘，至溶液澄明，加入癸酸甘油二酯350.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將乙醇揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入60.0g聚山梨醇酯60，超聲至體系均一、澄明，灌裝，封口制備成硬膠囊約1000粒。
實(shí)施例6(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，蛋黃卵磷脂75.0g，加入二氯甲烷中，在40℃下，加熱通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)180分鐘，至溶液澄明，加入辛酸甘油單酯1000.0g，葵花籽油100g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將二氯甲烷揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(60)蓖麻油350.0g，超聲至體系均一、澄明，采用壓制法，用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備軟膠囊約2000粒。
實(shí)施例7(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素74.0g，二硬脂酰磷脂酰膽堿150.0g，加入正丁醇中，在55℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)150分鐘，至溶液澄明，加入癸酸甘油單酯750.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將正丁醇揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入120.0g聚山梨醇酯60，超聲至體系均一、澄明，灌裝，封口制備成硬膠囊約2000粒。
實(shí)施例8(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，二棕櫚酰磷脂酰膽堿75.0g，芝麻籽油100g，加入異丙醇中，在85℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)110分鐘，至溶液澄明，加入辛癸酸甘油三酯900.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將異丙醇揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備
在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(60)蓖麻油400.0g，超聲至體系均一、澄明，采用壓制法，用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備軟膠囊約3000粒。
實(shí)施例9(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素74.0g，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿大豆卵磷脂150.0g，加入正己烷中，在70℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)70分鐘，至溶液澄明，加入癸酸甘油二酯900.0g，亞麻籽油200g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將正己烷揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入350.0g聚山梨醇酯80，超聲至體系均一、澄明，灌裝，封口制備成硬膠囊約4000粒。
實(shí)施例10(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素37.0g，蛋黃卵磷脂75.0g，加入環(huán)己烷中，在85℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)60分鐘，至溶液澄明，加入辛癸酸甘油單酯1200.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將環(huán)己烷揮至完全除去，即得。
(2)姜黃素預(yù)濃縮液的制備在上述制備的姜黃素前體物中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油500.0g，超聲至體系均一、澄明，采用壓制法，用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備軟膠囊約4000粒。姜黃素脂肪乳具體實(shí)施例實(shí)施例11(制備姜黃素脂肪乳1000ml)(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素3.7g，大豆卵磷脂7.5g，溶解到乙酸乙酯中，在60℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)50分鐘，至溶液澄明，加入辛酸甘油三酯50.0g，大豆油50.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將乙酸乙酯揮至完全除去，即得。
(2)油相的制備在上述制備所得姜黃素前體物中加入蛋黃磷脂40.0g，得油相。
(3)水相的制備量取注射用水700ml，加入聚乙二醇24.0g，膽酸鈉4.0g，亞硫酸鈉0.05g，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相。
(4)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速2000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力10000psi)三次，注射用水定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.0，得姜黃素脂肪乳劑。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該乳劑平均粒徑230nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。
實(shí)施例12(制備姜黃素脂肪乳1000ml)(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素5.55g，蛋黃卵磷脂11.25g，溶解到四氫呋喃中，在80℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)150分鐘，至溶液澄明，加入玉米油150.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將四氫呋喃揮至完全除去，即得。
(2)油相的制備在上述制備所得姜黃素前體物中加入維生素E為0.04g，蛋黃卵磷脂10.0g，油酸5g，得油相。
(3)水相的制備量取注射用水700ml，加入甘油15.0g，泊洛沙姆188(F68)為35.0g，攪拌使溶解，加熱至85℃得水相。
(4)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力5000psi)三次，注射用水定容，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.2，得姜黃素脂肪乳劑。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該乳劑平均粒徑280nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。
實(shí)施例13(制備姜黃素脂肪乳1000ml)(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素4.44g，二棕櫚酰磷脂酰膽堿18.0g，溶解到乙醇中，在55℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)60分鐘，至溶液澄明，加入辛癸酸甘油二酯180.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將乙醇揮至完全除去，即得。
(2)油相的制備在上述制備所得姜黃素前體物中加入蛋黃磷脂50.0g，得油相。
(3)水相的制備量取注射用水700毫升，加入油酸鈉8.0g，硫代硫酸鈉0.2g，甘油20.0g，攪拌使均勻分散，加熱至55℃得水相。
(4)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力20000psi)二次，注射用水定量，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.6，得姜黃素脂肪乳劑。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該乳劑平均粒徑80nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。
實(shí)施例14(制備姜黃素脂肪乳1000ml)(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素2.96g，二硬脂酰磷脂酰膽堿18.0g，溶解到丙酮中，在65℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)120分鐘，至溶液澄明，加入辛癸酸甘油三酯100.0g，芝麻油50.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將丙酮揮至完全除去，即得。
(2)油相的制備在上述制備所得姜黃素前體物中加入維生素E為0.2g，得油相。
(3)水相的制備量取注射用水650毫升，蛋黃磷脂50.0g，加入丙二醇15.0g，膽酸鈉10.0g，攪拌使溶解，加熱至65℃得水相。
(4)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在65℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速600轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力18000psi)三次，注射用水定量，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為9.0，得姜黃素脂肪乳劑。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該乳劑平均粒徑155nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。
實(shí)施例15(制備姜黃素脂肪乳1000ml)(1)姜黃素前體物的制備稱取姜黃素4.81g，大豆卵磷脂9.75g，溶解到環(huán)己烷中，在80℃下，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)80分鐘，至溶液澄明，加入辛酸甘油二酯100.0g，以旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)溶劑法將環(huán)己烷揮至完全除去，即得。
(2)油相的制備在上述制備所得姜黃素前體物中加入大豆卵磷脂20.0g，油酸8.0g，得油相。
(3)水相的制備量取注射用水700ml，加入氯化鈉3.0g，焦亞硫酸鈉0.03g，泊洛沙姆188(F68)為40.0g，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相。
(4)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力8000psi)三次，注射用水定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.0，得姜黃素脂肪乳劑。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該乳劑平均粒徑250nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。
權(quán)利要求
1.一種姜黃素制劑，是由姜黃素前體物為主要成分構(gòu)成的姜黃素預(yù)濃縮液或者姜黃素脂肪乳劑，其中姜黃素預(yù)濃縮液，是在姜黃素前體物中加入乳化劑制備而成；姜黃素脂肪乳劑是在姜黃素前體物的基礎(chǔ)上加入抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水組成；其特征在于姜黃素預(yù)濃縮液，其處方配比為姜黃素的前體物1～98份、乳化劑1～40份，其制劑特征為膠囊劑；姜黃素脂肪乳劑，其處方組成配比百分比含量(％)如下姜黃素前體物 1～40乳化劑1～10抗氧劑0.01-0.5等滲調(diào)節(jié)劑0.1-15穩(wěn)定劑0～5pH調(diào)節(jié)劑 適量注射用水 余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種姜黃素制劑中的姜黃素前體物，是以下述處方配比為特征的姜黃素1～15份、磷脂1～50份、油1～98份和有機(jī)溶劑，其中所述的磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿；所述的油選自中鏈脂肪酸酯、植物油單獨(dú)或者混合使用；其中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯，包括但不局限于辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯；植物油包括但不局限于大豆油、亞麻籽油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油；所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種姜黃素制劑中姜黃素前體物的制備方法，如下按照處方量稱取姜黃素和磷脂，加入到有機(jī)溶劑中，在30～90℃溫度范圍內(nèi)，通過加熱回流反應(yīng)裝置，反應(yīng)30～180分鐘，至溶液澄明，加入處方量的油，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將有機(jī)溶劑揮至完全除去，即得所述的姜黃素前體物；所述按照處方量稱取，是指姜黃素和磷脂是以摩爾質(zhì)量比約為1∶1～3為特征量的。所述的磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂；天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿；所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮；所述的油選自中鏈脂肪酸酯、植物油單獨(dú)或者混合使用，其中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯，包括但不局限于辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯；植物油包括但不局限于大豆油、亞麻籽油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種姜黃素制劑中姜黃素預(yù)濃縮液的乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯，其中所述，聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油；所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；所述聚山梨醇酯優(yōu)選但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述一種姜黃素制劑中，姜黃素預(yù)濃縮液的制備方法，如下按照處方量稱取姜黃素的前體物、乳化劑，在30～90℃范圍內(nèi)的溫度范圍內(nèi)加熱或者超聲至體系均一、澄明即為姜黃素預(yù)濃縮液，可將其制備成膠囊劑，可以是硬膠囊制劑也可以是軟膠囊制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種姜黃素制劑中姜黃素脂肪乳劑中，其中所述的乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188(F68)；抗氧劑包括但不局限于維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；等滲調(diào)節(jié)劑包括但不局限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉；穩(wěn)定劑包括但不局限于油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉；pH調(diào)節(jié)劑包括但不局限于氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、鹽酸溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述一種姜黃素制劑中，姜黃素脂肪乳劑的制備方法，分三步驟步驟(1)油相的制備 按照處方量稱取姜黃素的前體物、乳化劑，以一定溫度加熱澄明，得油相；其中所述乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188(F68)，可單獨(dú)或者混合使用；步驟(2)水相的制備 取適量注射用水，加入處方量抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，攪拌溶解，加熱，得水相；其中所述抗氧劑包括但不局限于維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；所述等滲調(diào)節(jié)劑包括但不局限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉；所述穩(wěn)定劑包括但不局限于油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉；步驟(3)姜黃素脂肪乳劑的制備將油相和水相在30～100℃溫度下混合，剪切或攪拌5～200分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，然后用注射用水定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0～9.0，得姜黃素脂肪乳劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的姜黃素脂肪乳劑的制備方法，步驟(1)中，把抗氧劑中的維生素E溶解在油相中；步驟(1)中，把乳化劑溶解在油相中，也可以溶解在步驟(2)中的水相中；步驟(2)中，把抗氧劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的任意一個溶解在水相中；步驟(2)中，把穩(wěn)定劑溶解在水相中，也可以溶解在步驟(1)中的油相中；步驟(2)、(3)中，所有加熱的溫度均為30～100℃；步驟(3)中，制備初乳時剪切或攪拌的速度為500～10000轉(zhuǎn)/分鐘；步驟(3)中，進(jìn)一步乳化是指用包括但不限于高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化、膠體磨乳化等方法，在5000～25000psi壓力下均質(zhì)機(jī)乳化。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗癌、治療心腦血管等疾病的藥物制劑，具體說是一種穩(wěn)定、生物利用度較高、制備工藝簡單的一種姜黃素制劑，是由姜黃素前體物為主要成分構(gòu)成的姜黃素預(yù)濃縮液或者姜黃素脂肪乳劑。姜黃素預(yù)濃縮液，是在姜黃素前體物中加入乳化劑制備而成，其特征為膠囊劑；姜黃素脂肪乳劑，是在姜黃素前體物中加入乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水組成，并以適宜的制備工藝方法得到，經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定粒徑約在50nm至500nm范圍內(nèi)。上述制劑不僅有降低主藥毒性的特點(diǎn)，還具有一定的靶向性，在發(fā)揮治療作用的同時，又可為病人提供能量補(bǔ)充。
文檔編號A61P3/00GK1895239SQ20061002782
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者陳建明, 熊俊峰, 高保安 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)