專利名稱：一種通便的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通便的藥物組合物，具體地說，涉及以中藥為原料而制成的通便的藥物組合物。
背景技術(shù)：
便秘是一種較常見的疾病，尤其是老年患者居多，雖說不算什么大病，但是患者往往有較大的痛苦，造成心肝火盛、大便秘結(jié)、腹脹腹痛、煩躁失眠等，影響生活質(zhì)量、對工作也帶來一定困難，因而患者有較大的痛苦。對于便秘的治療通常采用手術(shù)或藥物活療。
復(fù)方蘆薈膠囊處方由蘆薈、青黛、琥珀、朱砂組成，具有清肝瀉熱、潤腸通便、寧心安神的功效，用于心肝火盛，大便秘結(jié)，腹脹腹痛，煩躁失眠等療效顯著。
但是，由于該復(fù)方蘆薈膠囊的處方中含有朱砂，《中華人民共和國藥典》(2005年版一部)中有關(guān)朱砂的記載為“本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服，肝腎功能不全者禁服”?？梢姡L期服用含朱砂的藥物可能會對機(jī)體造成損害，具有潛在的毒副作用。因此，不僅存在潛在的不安全因素，同時，因朱砂屬礦物類藥材，隨著時間的發(fā)展，其資源會越來越受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，公開一種具有通便的藥物組合物。
本發(fā)明的通便的藥物組合物，是基于祖國醫(yī)學(xué)對便秘及其并發(fā)癥的認(rèn)識及治療原則，參考現(xiàn)代藥理研究成就，在復(fù)方蘆薈膠囊處方的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成的，該藥物組合物是由含有下述重量配比的中藥原料制成的蘆薈1-2份、青黛1份、琥珀1份。
方中蘆薈苦，寒。清肝熱。取其苦寒瀉下通便之功，用于瀉熱通便，為君藥。青黛，咸寒，清熱解毒，清肝瀉火，為臣藥。君臣相伍，相得益彰，增強(qiáng)了清肝泄火，潤腸通便作用。琥珀，甘、平，安神鎮(zhèn)驚為佐藥。全方共奏清肝瀉熱、潤腸通便、寧心安神之功。
本發(fā)明還包括治療有效量的由上述的藥物組合物為活性組分和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成的中藥制劑，所說的中藥制劑包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的任意一種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑；所述的中藥制劑片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑中，每1g含蘆薈以蘆薈苷計，不得少于20mg。
所說的填充劑選玉米淀粉、木薯淀粉、變性淀粉、白糖粉、磷酸氫鈣、微粉硅膠、糊精或硬脂酸鎂中的一種或其混合物；所說的載體包括粘合劑，如微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、HPMC或蔗糖中的一種或其混合物；崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉、超級羧甲淀粉鈉，潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇6000、微粉硅膠。
本發(fā)明的藥物組合物的制備方法包括如下步驟按重量份配比將蘆薈、琥珀和青黛，經(jīng)炮制、加工，然后粉碎，獲得所說的藥物組合物，然后加入載體，采用本領(lǐng)域公知的方法，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。
本發(fā)明的藥物組合物組分的炮制、加工方法為一種常規(guī)的方法，步驟及其工藝參數(shù)如下蘆薈挑撿去除雜質(zhì)，砍成小塊，置干燥箱內(nèi)80-120℃干燥，粉碎60-100目。
青黛裝袋置滅菌柜0.12Mpa壓力、120℃蒸氣間歇滅菌，每次1-1.5小時，間隔30分鐘，放涼，取出置干燥箱內(nèi)在80-120℃干燥。
琥珀除凈雜質(zhì)，飲用水沖洗，淋凈水分，置干燥箱內(nèi)在80-120℃干燥，破碎成小塊，粉碎60-100目。
動物試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物和所說的中藥制劑，具有清肝熱、潤腸通便的功能，可以用于治療便秘疾病。一般的劑量為0.35～1.85克/天/60kg體重，具體可根據(jù)病人的病情等具體情況由醫(yī)師決定。
本發(fā)明提供了藥物組合物的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明通過控制藥物組合物中蘆薈(以蘆薈苷C21H22O9計)含量進(jìn)行藥物組合物的質(zhì)量控制。其檢測方法為高效液相色譜法。
檢測方法與條件為色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(20-30∶70-80)為流動相；檢測波長為355nm。理論板數(shù)按蘆薈苷峰計應(yīng)不低于5000。
對照品溶液的制備精密稱取蘆薈苷對照品適量，置量瓶中，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本發(fā)明藥物組合物(重量份配比為蘆薈2份、青黛1份、琥珀1份)，研細(xì)，取約0.1-0.2g，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理10-30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取上述兩種溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
檢測指標(biāo)說明《中國藥典》2005年版收載的蘆薈有庫拉索蘆薈和好望角蘆薈兩種，本檢測方法檢測的藥物組合物應(yīng)用庫拉索蘆薈時，每1g藥物組合物含蘆薈以蘆薈苷(C21H22O9)計不低于20mg，藥物組合物中蘆薈應(yīng)用好望角蘆薈時每1g含蘆薈以蘆薈苷計不低于10mg。
本發(fā)明藥物組合物的原料全部來源于天然中藥材，符合國家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，藥效顯著，副作用少，安全性大大提高，而治療效果與現(xiàn)有技術(shù)相比無顯著性差異。但是，由于復(fù)方蘆薈膠囊的處方中含有朱砂，《中華人民共和國藥典》(2005年版一部)中有關(guān)朱砂的記載為“本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服，肝腎功能不全者禁服”?？梢姡L期服用含朱砂的藥物可能會對機(jī)體造成損害，具有潛在的毒副作用。同時，因朱砂屬礦物類藥材，隨著時間的發(fā)展，其資源會越來越受到限制。因此，不僅存在潛在的不安全因素，并且還受到資源的限制。而本發(fā)明藥物組合物由于減去了具有潛在毒副作用的朱砂，且保護(hù)了朱砂的礦產(chǎn)資源，其治療效果也與現(xiàn)有技術(shù)無顯著性差異。因此，具有較強(qiáng)的積極意義。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1片劑按重量份配比稱取蘆薈15g、琥珀10g和青黛10g，蘆薈、琥珀、青黛分別凈選、炮制(蘆薈挑撿去除雜質(zhì)，砍成小塊，置干燥箱內(nèi)100℃干燥，粉碎80目。青黛裝袋置滅菌柜0.12Mpa壓力、120℃蒸氣間歇滅菌，每次1.5小時，間隔30分鐘，放涼，取出置干燥箱內(nèi)在100℃干燥。琥珀除凈雜質(zhì)，飲用水沖洗，淋凈水分，置干燥箱內(nèi)在100℃干燥，破碎成小塊，粉碎80目。)，粉碎后過60目篩，用70％乙醇制粒，于70℃烘干，加入潤滑劑0.5％(以原料的重量計)，微粉硅膠5％(以原料的重量計)超級羧甲淀粉鈉，采用本領(lǐng)域公知的方法壓片，獲得片劑。每1g含蘆薈以蘆薈苷計，≥20mg。
實(shí)施例2膠囊劑按重量份配比稱取蘆薈15g、琥珀10g、青黛10g，蘆薈、琥珀、青黛分別凈選、炮制(蘆薈挑撿去除雜質(zhì)，砍成小塊，置干燥箱內(nèi)120℃干燥，粉碎100目。青黛裝袋置滅菌柜0.12Mpa壓力、120℃蒸氣間歇滅菌，每次1.5小時，間隔30分鐘，放涼，取出置干燥箱內(nèi)在120℃干燥。琥珀除凈雜質(zhì)，飲用水沖洗，淋凈水分，置干燥箱內(nèi)在80℃干燥，破碎成小塊，粉碎60目)，粉碎后過60目篩，加入0.5％硬脂酸鎂(以原料的重量計)，充填(硬膠囊)?；蛘卟捎脤?shí)施例1相同方法，獲得活性成分，制粒后，加入0.5％微粉硅膠，充填(硬膠囊)。每1g含蘆薈以蘆薈苷計，為≥20mg。
實(shí)施例3制成丸劑(包括水丸、水蜜丸和蜜丸)劑型1.制成水丸或水蜜丸按重量份配比稱取蘆薈15g、琥珀10g、青黛10g，采用實(shí)施例1相同方法，獲得活性成分，加入40g水或蜜水，制軟材制丸或泛丸。每1g含蘆薈以蘆薈苷計≥20mg。
2.制成蜜丸按重量份配比稱取蘆薈15g、琥珀10g、青黛10g，采用實(shí)施例1相同方法，獲得活性成分，加入30g煉制后的蜜，制軟材制丸。每1g含蘆薈以蘆薈苷計，≥20mg。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物中蘆薈含量(以蘆薈苷C21H22O9計)的質(zhì)量控制及檢測方法。
藥物組合物由下列重量份配比的原料制成蘆薈2份、青黛1份、琥珀1份。
具體檢測方法與條件本檢測方法為高效液相色譜法。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(25∶75)為流動相；檢測波長為355nm。理論板數(shù)按蘆薈苷峰計應(yīng)不低于5000。
對照品溶液的制備精密稱取蘆薈苷對照品適量，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本發(fā)明藥物組合物(重量份配比為蘆薈2份、青黛1份、琥珀1份)，研細(xì)，取約0.1g，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取上述兩種溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
結(jié)果本發(fā)明藥物組合物每1g含蘆薈以蘆薈苷(C21H22O9)計，為53.34mg。
實(shí)施例5第一部分對便秘動物排便影響的實(shí)驗(yàn)研究一、對失水致便秘小鼠排便的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。
配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物酚酞片(果導(dǎo))北京太洋藥業(yè)有限公司，批號051034。
配制方法取適量酚酞片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥。
劑量為10mg/Kg。
2.3其他碳素墨汁上海墨水廠。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組；便秘模型組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組；酚酞片組。
除正常對照組外，其余動物喂飼大米并禁水54小時，隨后全部動物禁食18小時(正常對照組禁食不禁水)。
第4日各給藥組動物灌胃給予相應(yīng)藥物(含30％碳素墨汁)，對照組和模型組動物灌胃等容量的30％碳素墨汁。隨后將動物單只置于800ml玻璃燒杯下，觀察其排便情況，計數(shù)每只動物所排黑便的粒數(shù)，連續(xù)觀察8小時。
用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行均數(shù)的檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)行組間比較。
結(jié)果結(jié)果顯示，禁水食米可引起小鼠缺水性便秘，與對照組比較，模型組動物8小時內(nèi)排黑便動物數(shù)及黑便粒數(shù)均明顯減少(P＜0.01)。復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物各劑量均可促進(jìn)動物排便，表現(xiàn)為8小時內(nèi)排便動物只數(shù)、排便粒數(shù)和排便率均明顯增加。其中本發(fā)明藥物組合物各劑量組作用均與模型組有明顯差異(P＜0.05～P＜0.01)，表明具有明顯通便作用。復(fù)方蘆薈膠囊劑量組排黑便動物數(shù)、黑便粒數(shù)及排便率均比模型組明顯增加(P＜0.01)。而大劑量組排黑便動物數(shù)和黑便粒數(shù)雖有增加，但與模型組無顯著差異，可能與其藥物濃度高、含水量少有關(guān)。
陽性對照藥酚酞可明顯增加動物排黑便的數(shù)量，但對排便率無明顯影響。結(jié)果見表1。
表1 對失水致便秘小鼠排便的影響(x±s)

注與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
二、對復(fù)方地芬諾酯致便秘小鼠排便的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物胃復(fù)安北京太洋藥業(yè)有限公司，批號050104，灌胃給藥。劑量為10mg/Kg。
配制方法取適量胃復(fù)安片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，劑量為10mg/Kg。
2.4造模藥物復(fù)方地芬諾酯片常州康普藥業(yè)有限公司，批號0508010。
配制方法取適量復(fù)方地芬諾酯片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥。劑量為40mg/Kg。
2.4其他碳素墨汁上海墨水廠。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組；便秘模型組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組；胃復(fù)安組。
各給藥組動物均連續(xù)灌胃給藥2日(0.2ml/10g)，每日1次，正常對照組和便秘模型組動物給予等容量凈水。第2日給藥后全部動物均禁食不禁水18小時。
第3日各組動物灌服地芬諾酯(正常對照組給予等容量凈水)，30分鐘后各給藥組動物均灌胃給予相應(yīng)藥物(含30％碳素墨汁)，對照組和模型組動物灌胃等容量的30％碳素墨汁。隨后將動物單只置于800ml玻璃燒杯下，觀察其排便情況，計數(shù)每只動物所排黑便的粒數(shù)，并于第6小時末再次灌胃給予被試藥物，連續(xù)觀察12小時。
結(jié)果結(jié)果顯示，灌服地芬諾酯后可引起動物便秘，與對照組比較，模型組動物12小時內(nèi)排黑便粒數(shù)明顯減少(P＜0.01)。復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物各劑量均可促進(jìn)動物排便，表現(xiàn)為12小時內(nèi)排便粒數(shù)和排便率增加，其中大劑量作用明顯，與模型組比較差異顯著(P＜0.01)，有明顯通便作用。且復(fù)方蘆薈膠囊與本發(fā)明藥物組合物的作用無顯著差異。
陽性對照藥胃復(fù)安可明顯增加動物排黑便的數(shù)量。結(jié)果見表2。
表2 對復(fù)方地芬諾酯致便秘小鼠排便的影響(x±s)

注與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
第二部分對胃腸運(yùn)動影響的實(shí)驗(yàn)研究一、對正常動物胃排空和小腸推進(jìn)運(yùn)動的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物胃復(fù)安北京太洋藥業(yè)有限公司，批號050104。
配制方法取適量胃復(fù)安片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，劑量為10mg/Kg。
2.3其他藥品與試劑羧甲基纖維素鈉(CMC)化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號0411232。
伊文思藍(lán)Fluka進(jìn)口分裝，上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)站提供。
2.4半固體營養(yǎng)糊將16g奶粉、8g糖、10g小鼠飼料粉(過75目篩)和0.5g伊文思藍(lán)加至250mlCMC(5％)中，充分?jǐn)嚢杌靹?，至?g/ml的藍(lán)色半固體糊狀物，4℃冰箱保存。實(shí)驗(yàn)時放置至室溫。
3.儀器電子天平OHAUS TP200S，美國。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組，本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組；胃復(fù)安10mg/kg組。灌胃給藥，連續(xù)2日，對照組動物同時給予等量凈水。第2日給藥后將動物禁食不禁水18小時，第3日給藥后1小時給小鼠灌胃半固體糊0.8ml/只。15分鐘后脫頸椎處死小鼠，開腹，結(jié)扎胃賁門和幽門，取胃，用濾紙擦干后稱全重，然后沿胃大彎剪開胃體，洗去胃內(nèi)容物后擦干，稱凈重。同時迅速取出小腸，輕輕剝離后直鋪于白紙上，測量小腸全長(幽門至回盲部的距離)及推進(jìn)距離(幽門至藍(lán)色半固體糊前沿的距離)。分別按下式計算胃排空率和小腸推進(jìn)率。
胃排空率＝(0.8-胃內(nèi)殘留量)/0.8。其中胃內(nèi)殘留量＝胃全重-胃凈重。
小腸推進(jìn)率＝推進(jìn)距離/小腸全長結(jié)果結(jié)果顯示，復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物均可提高正常小鼠小腸的推進(jìn)運(yùn)動，但對胃排空無明顯影響。陽性對照藥胃復(fù)安對胃排空和小腸推進(jìn)運(yùn)動均有明顯促進(jìn)作用。結(jié)果見表3。
表3 對正常小鼠胃排空和小腸推進(jìn)運(yùn)動的影響(x±s)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
二、對阿托品致胃腸運(yùn)動障礙模型動物小腸推進(jìn)運(yùn)動的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑
2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物胃復(fù)安北京太洋藥業(yè)有限公司，批號050104。
配制方法取適量胃復(fù)安片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥。劑量為10mg/Kg。
2.3造模藥物硫酸阿托品注射液天津金耀氨基酸有限公司，批號0511221。劑量為2mg/Kg。
2.4其他藥品與試劑羧甲基纖維素鈉(CMC)化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號0411232。
伊文思藍(lán)Fluka進(jìn)口分裝，上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)站提供。
2.5半固體營養(yǎng)糊將16g奶粉、8g糖、10g小鼠飼料粉(過75目篩)和0.5g伊文思藍(lán)加至250mlCMC(5％)中，充分?jǐn)嚢杌靹?，至?g/ml的藍(lán)色半固體糊狀物，4℃冰箱保存。實(shí)驗(yàn)時放置至室溫。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組；模型對照組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組；胃復(fù)安10mg/kg組。
灌胃給藥，連續(xù)3日，對照組和模型組動物同時給予等量凈水。第3日給藥后將動物禁食不禁水18小時，第4日給藥30分鐘后，除正常對照組外，各組小鼠皮下注射硫酸阿托品(2mg/Kg)。20分鐘后每只動物灌胃半固體糊0.5ml，25分鐘后處死動物測定小腸推進(jìn)率(方法同前)。
結(jié)果結(jié)果顯示，阿托品可導(dǎo)致小鼠小腸運(yùn)動障礙，使小鼠小腸推進(jìn)率顯著降低(P＜0.001)。復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物均可提高阿托品致胃腸運(yùn)動障礙小鼠的小腸推進(jìn)率，且復(fù)方蘆薈膠囊與本發(fā)明藥物組合物作用無明顯差異。
陽性對照藥胃復(fù)安對阿托品致胃腸運(yùn)動障礙小鼠的小腸推進(jìn)運(yùn)動無明顯促進(jìn)作用。結(jié)果見表4。
表4 對阿托品致胃腸運(yùn)動障礙模型動物小腸推進(jìn)運(yùn)動的影響(x±s)

注與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
第三部分鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102
配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物阿司匹林腸溶片Bayer Vital GmbH，批號h20030542，灌胃給藥。劑量為10mg/Kg。2.3其他試劑乙酸(冰醋酸)分析純，北京化工廠，批號20050913。
方法將動物隨機(jī)分為對照組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中劑量組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小三個劑量組；阿司匹林陽性對照組。
各組動物均灌胃給藥，0.2ml/10g，對照組給予同等容量凈水，每日一次，連續(xù)3日。第3日給藥后1小時腹腔注射0.6％的新鮮配置的醋酸溶液，0.3ml/只。記錄每只小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的潛伏期，以及0～10分、10～20分內(nèi)的扭體次數(shù)。
結(jié)果給小鼠腹腔注射醋酸后，因刺激腹膜引起疼痛，動物出現(xiàn)扭體反應(yīng)。復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物各劑量均顯示不同程度的鎮(zhèn)痛作用，表現(xiàn)為扭體反應(yīng)潛伏期延長，單位時間內(nèi)扭體次數(shù)減少(P＜0.05～P＜0.01)，且復(fù)方蘆薈膠囊與本發(fā)明藥物組合物的作用無顯著差異。
陽性對照藥胃復(fù)安及阿司匹林均可明顯抑制醋酸所致的扭體反應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用顯著(P＜0.01)。結(jié)果見表5。
表5 對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響(x±s)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
第四部分鎮(zhèn)靜催眠作用的實(shí)驗(yàn)研究一、對正常小鼠自主活動的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重18～22g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物。
配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2陽性藥物胃復(fù)安北京太洋藥業(yè)有限公司，批號050104。
配制方法取適量胃復(fù)安片，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，劑量為10mg/Kg。
3.儀器小動物自主活動儀MK-ANIMEX，日本。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組。灌胃給藥3天，第三天給藥1小時后，將小鼠置于自主活動記錄儀中，記錄5分鐘內(nèi)動物活動次數(shù)、站立次數(shù)和排便次數(shù)。
結(jié)果結(jié)果顯示，與對照組相比，復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物對小鼠自主活動均無顯著差異。結(jié)果見表6。
表6 對正常小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響(x±s)


注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
二、對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠的影響實(shí)驗(yàn)材料1.動物ICR小鼠，體重19～23g，雌雄兼用。北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證編號SCXK(京)2002-0003。
2.藥物與試劑2.1受試藥物復(fù)方蘆薈膠囊上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司提供。批號051102配制方法稱取適量復(fù)方蘆薈膠囊，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
中劑量組0.35g/Kg；大劑量組0.70g/Kg。
本發(fā)明藥物組合物配制方法稱取適量本發(fā)明藥物組合物，溶于蒸餾水中制成混懸液，灌胃給藥，給藥容量0.2ml/10g。
小劑量組0.15g/Kg；中劑量組0.30g/Kg；大劑量組0.60g/Kg。
*注中劑量為臨床等效量，相當(dāng)于人用量10倍。
2.2造模藥物戊巴比妥鈉北京化學(xué)試劑公司，德國進(jìn)口分裝。
方法將動物隨機(jī)分為正常對照組；本發(fā)明藥物組合物大、中、小3個劑量組；復(fù)方蘆薈膠囊大、中2個劑量組。灌胃給藥3天，第三天給藥1小時后，腹腔注射0.3％戊巴比鈉溶液，0.1ml/10g，記錄睡眠百分率(入睡動物數(shù)/總動物數(shù))及睡眠時間(翻正反射消失至重現(xiàn))。
結(jié)果結(jié)果顯示，復(fù)方蘆薈膠囊、本發(fā)明藥物組合物與對照組相比，均顯示不同程度的鎮(zhèn)靜作用，表現(xiàn)為睡眠時間延長，睡眠率增加，復(fù)方蘆薈膠囊與本發(fā)明藥物組合物的作用無顯著差異，但除本發(fā)明藥物組合物可明顯增加入睡動物數(shù)外，其余均與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見表7。
表7 對戊巴比妥鎮(zhèn)靜作用的影響(x±s)

注與對照組比較，*P＜0.05。
綜合討論本發(fā)明藥物組合物由蘆薈、青黛和琥珀3味中藥材組成，方中蘆薈具有清熱、瀉下通便的功效，配伍青黛以清熱解毒，琥珀以安神定志。全方清熱解毒、瀉下通便，安神，主要用于治療實(shí)熱引起的大便秘結(jié)，煩躁易怒，驚悸失眠等病癥。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物對失水所致燥結(jié)便秘和復(fù)方地芬諾酯所致便秘的小鼠均有促進(jìn)排便的作用；并且能夠促進(jìn)正常及阿托品所致胃腸運(yùn)動障礙小鼠的腸推進(jìn)，而對胃排空無明顯影響?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，蘆薈中所含蒽醌衍生物，尤其是蘆薈苷，能在腸道中釋放出大黃素等，具有刺激性瀉下作用，其主要作用部位在大腸。本發(fā)明藥物組合物通便和促腸推進(jìn)作用與所含蘆薈有關(guān)，且其作用與復(fù)方蘆薈膠囊無顯著差異。
在醋酸所致扭體試驗(yàn)中，本發(fā)明藥物組合物能夠明顯延長扭體反應(yīng)潛伏期，減少扭體次數(shù)，表明該制劑對醋酸刺激引起的疼痛反應(yīng)有抑制作用，且作用具有一定量效關(guān)系?，F(xiàn)代藥理研究表明，青黛具有抗炎、抗病原微生物等作用，對急性炎癥具有抑制作用，可能與本發(fā)明藥物組合物的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)，且其作用與復(fù)方蘆薈膠囊無顯著差異。
中醫(yī)理論認(rèn)為，實(shí)熱與積滯互結(jié)，腑氣不通，故大便秘結(jié)，肝經(jīng)火旺，不得疏泄，故煩躁易怒，實(shí)熱積滯內(nèi)結(jié)腸胃，熱盛于內(nèi)，濁氣上擾心神，導(dǎo)致失眠驚悸，即“胃不合則臥不安”，患者可出現(xiàn)煩躁、失眠等臨床癥狀。復(fù)方蘆薈膠囊處方中琥珀、朱砂均為安神藥。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物與復(fù)方蘆薈膠囊均對正常小鼠的自主活動無明顯影響，但可在一定程度上增強(qiáng)戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，表現(xiàn)為延長動物睡眠時間，增加睡眠率。對患者上述臨床癥狀有一定改善作用，且二者作用無顯著差異。
綜上所述，本發(fā)明藥物組合物具有通便、促進(jìn)腸蠕動、鎮(zhèn)靜以及鎮(zhèn)痛的作用，是其瀉下通便、清熱解毒、安神定志，治療腸胃實(shí)熱內(nèi)結(jié)所致的胃腸道蠕動功能減弱等疾病的藥理學(xué)依據(jù)。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物具有清肝熱、潤腸通便的功能，用于心肝火盛、大便秘結(jié)、腹脹腹痛、煩躁失眠效果顯著。
權(quán)利要求
1.一種通便的藥物組合物，其特征在于，是由下述重量配比的中藥原料制成的蘆薈1-2份、青黛1份、琥珀1份。
2.一種通便的中藥制劑，其特征在于，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所說的中藥制劑包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的任意一種劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，為片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的制劑，其特征在于，所述的中藥制劑中，每1g含蘆薈以蘆薈苷計，不得少于20mg。
6.權(quán)利要求1所述的通便的藥物組合物在制備治療便秘疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通便的藥物組合物，由蘆薈、青黛、琥珀為原料而制成的中藥制劑。本發(fā)明藥物組合物可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑(包括水丸、水蜜丸和蜜丸)，具有清肝熱、潤腸通便的功能，用于心肝火盛、大便秘結(jié)、腹脹腹痛等效果顯著。該藥物組合物原料來源廣泛，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑的生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量控制方法科學(xué)、合理，且便于消費(fèi)者服用，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
文檔編號A61P1/10GK1899488SQ20061002894
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日
發(fā)明者李德強(qiáng), 劉金強(qiáng), 張玉民 申請人:上海復(fù)星臨西藥業(yè)有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司