專利名稱：一種治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
男性性功能障礙(Erectile dysfunction，ED)是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或維持獲得滿意的性生活，是男科常見的疾病。ED的藥物治療已經(jīng)有幾十年的歷史，針對不同的發(fā)病機(jī)理，發(fā)展出了作用機(jī)制各異的一系列藥物。主要有激素替代藥物；口服治療藥物如磷酸二酯酶V抑制劑西地那非和腎上腺素受體拮抗劑酚妥拉明；尿道治療藥物前列地爾以及陰莖海綿體內(nèi)治療藥物Invicorp，罌粟堿等。
1985年Brindly率先應(yīng)用酚妥拉明采用陰莖海綿體注射方式治療性功能障礙。1997年，美國索那耿(Zonagen)公司與先靈一葆雅(Schering-Ploug)公司聯(lián)合開發(fā)了一種治療性功能障礙的甲磺酸酚妥拉明口服制劑，使用劑量為40～60mg，其商品名為Vasomax，III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥的臨床療效與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。但由于口服給藥使得藥物作用于全身，而甲磺酸酚妥拉明是非選擇性α-腎上腺素受體阻斷劑，因此帶來了很多不良反應(yīng)，主要有體位性低血壓、心動過速及嘔吐等，嚴(yán)重者會因用藥劑量過大而導(dǎo)致異常勃起，甚至猝死。
1982年Virag率先以罌粟堿采用陰莖海綿體注射方式治療男性性功能障礙，在125例ED患者中有效率高達(dá)68％而引人注目。應(yīng)用劑量應(yīng)依病因的不同及陰莖的大小而定，為減少并發(fā)癥，采用恒定劑量30mg，如不理想可加大劑量至60～80mg，但其主要不良反應(yīng)為陰莖疼痛、纖維化和異常勃起，罌粟堿致海綿體纖維化發(fā)生率在5％以上。
因此不論是激素替代藥物、口服藥物、陰莖海綿體內(nèi)注射藥物都存在一定的缺陷。長期注射激素替代藥物會導(dǎo)致患者的生理代謝產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？诜委熕幬镉捎谑侨硇越o藥，藥物的劑量大，毒副作用明顯，使用藥物后往往會產(chǎn)生頭痛、高血壓、惡心、嘔吐、異常勃起、甚至導(dǎo)致猝死。陰莖海綿體內(nèi)注射藥物治療給藥不方便，注射部位有疼痛感，國內(nèi)的患者普遍不能接受這種使用方式，而且長期使用會使注射點(diǎn)組織損傷而導(dǎo)致纖維化。
因此，尋找一種療效確切、使用安全、給藥方便的治療男性性功能障礙的藥物制劑是本發(fā)明需要解決的主要內(nèi)容。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種治療男性性功能障礙的藥物透皮吸收制劑，以克服現(xiàn)有的藥物制劑存在的缺點(diǎn)。
提供一種該藥物透皮吸收制劑的制備方法是本發(fā)明需要解決的另一個(gè)技術(shù)問題。
本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思是這樣的 甲磺酸酚妥拉明，化學(xué)名稱為3-{[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲苯基)氨基}苯酚甲磺酸鹽。分子式C17H19N3O·CH4O3S分子量377.46。屬咪唑啉類藥物，是一種低選擇性α-腎上腺素受體阻斷藥，可阻斷α1和α2受體，抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的α樣作用，使交感神經(jīng)(腎上腺素能神經(jīng))張力降低，導(dǎo)致陰莖動脈和平滑肌擴(kuò)張(即平滑肌緊張性降低)，使海綿竇血流增加，白膜平滑肌受壓，阻滯靜脈回流，從而使陰莖勃起。
鹽酸罌粟堿，化學(xué)名稱為1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽。分子式C20H21NO4·HCl分子量375.85。為血管平滑肌松弛劑，通過激活腺苷酸環(huán)化酶而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，促進(jìn)陰莖小動脈和血竇隙的平滑肌松弛，導(dǎo)致陰莖勃起。
單獨(dú)使用甲磺酸酚妥拉明治療ED不能使患者達(dá)到足夠的勃起，經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明選擇以甲磺酸酚妥拉明和鹽酸罌粟堿或罌粟堿為復(fù)方組分，由于酚妥拉明和鹽酸罌粟堿或罌粟堿對陰莖動脈和平滑肌具有不同的作用機(jī)理，兩組分產(chǎn)生協(xié)同作用，療效增強(qiáng)，效果顯著。該透皮制劑使用方便，患者可在陰莖和陰囊皮膚上自行用藥或隨時(shí)中斷給藥，病人依從性得以很大提高，并且克服了甲磺酸酚妥拉明等口服制劑導(dǎo)致的全身性不良反應(yīng)以及鹽酸罌粟堿或罌粟堿等海綿體注射劑引起的纖維化和異常勃起，不良反應(yīng)大大降低。
本發(fā)明的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑的組分和重量濃度為 甲磺酸酚妥拉明2.5-5％，鹽酸罌粟堿或罌粟堿2.5-5％，透皮吸收促進(jìn)劑1-10％，保濕劑5-20％，凝膠基質(zhì)0.5-10％，溶劑余量； 所述及的透皮吸收促進(jìn)劑選自氮酮、吡咯酮、月桂醇硫酸鈉、油酸、薄荷腦、薄荷醇、薄荷油、冰片、川芎、小豆蔻、肉桂醇或桉葉油中的一種或一種以上。其主要作用是可逆改變角質(zhì)層的擴(kuò)散阻力，加速藥物滲透穿過皮膚。
所述及的保濕劑選自甘油、丙二醇和或聚乙二醇中的一種，可減少凝膠基質(zhì)中水分的揮發(fā)，在使用過程中使角質(zhì)層保持濕潤。
所述及的凝膠基質(zhì)選自天然樹膠、羥丙基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇或殼聚糖中的一種或一種以上。凝膠基質(zhì)所形成的高分子網(wǎng)絡(luò)具有一定的柔順性，表現(xiàn)出彈性和粘彈性的半固體性質(zhì)，利用其性質(zhì)控制藥物的釋放，通過其對皮膚的粘附性來進(jìn)行透皮給藥。
所述及的溶劑為乙醇-水體系或異丙醇-水體系中的一種，體積比為1∶9～5∶5。
所述及的藥物透皮吸收制劑的制備方法包括如下步驟 1.按上述比例稱取甲磺酸酚妥拉明、鹽酸罌粟堿或罌粟堿，加入溶劑體系中溶解。
2.在上述溶劑體系中依次加入保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑，攪拌使其分散均勻，加入凝膠基質(zhì)，溶脹、攪勻后制得。
本發(fā)明制得的藥物制劑采用透皮給藥方式，經(jīng)陰莖、陰囊皮膚給藥，使甲磺酸酚妥拉明和鹽酸罌粟堿或罌粟堿能直接作用于陰莖動脈和平滑肌，促使陰莖勃起，有效治療男性性功能障礙，同時(shí)避免了海綿體注射、口服制劑所引起的毒副作用，使用方便，病人依從性好。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 藥物透皮吸收制劑的制備 在異丙醇-水(40∶60，體積比)中加入異丙醇-水總重量3％的鹽酸罌粟堿和異丙醇-水總重量5％的甲磺酸酚妥拉明，溶解，依次加入異丙醇-水總重量10％的甘油、異丙醇-水總重量2％的氮酮，分散均勻后加異丙醇-水總重量1％的羥丙甲基纖維素，溶脹，攪勻制得藥物透皮吸收凝膠。
實(shí)施例2 藥物透皮吸收制劑的制備 溶劑體系異丙醇-水(30∶70)中加入異丙醇-水總重量5％的鹽酸罌粟堿和異丙醇-水總重量2.5％的甲磺酸酚妥拉明，溶解，依次加入異丙醇-水總重量8％的聚乙二醇、異丙醇-水總重量2％的薄荷油，分散均勻后加5％海藻酸鈉，溶脹，攪勻制得藥物透皮吸收凝膠。
實(shí)施例3 藥物透皮吸收制劑的制備 溶劑體系乙醇-水(30∶70)中加入異丙醇-水總重量5％的鹽酸罌粟堿和異丙醇-水總重量5％的甲磺酸酚妥拉明，溶解，依次加入異丙醇-水總重量10％的丙二醇、異丙醇-水總重量10％的油酸，分散均勻后加異丙醇-水總重量2％的羥丙甲基纖維素，溶脹，攪勻制得藥物透皮吸收凝膠。
實(shí)施例4 裸鼠體外透皮試驗(yàn) 試驗(yàn)?zāi)Ｐ吐闶?約8周齡)，拉頸處死后立即剝離背部皮膚，小心剔除皮下脂肪及粘連物，用生理鹽水清洗，拭干備用。
試驗(yàn)方法采用垂直Franz擴(kuò)散池，將皮膚平整置于擴(kuò)散池的結(jié)合部，角質(zhì)層面向供給池，真皮層面向接受池，恒溫37℃，接受介質(zhì)為水，使用前超聲脫氣。供給池內(nèi)為被考察凝膠制劑。攪拌子轉(zhuǎn)速300r min-1，1小時(shí)后從接受池內(nèi)取樣進(jìn)行HPLC分析。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，以異丙醇-水為溶劑體系制備的復(fù)方透皮凝膠，1小時(shí)的罌粟堿和酚妥拉明體外累積透過量最大。
表1體外透皮試驗(yàn)結(jié)果 實(shí)施例5 體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn) 動物模型被閹割的雄性SD大鼠(250-300g) 實(shí)驗(yàn)方法將SD大鼠仰臥固定在木板上，用帶子拴緊軀干，將配制的透皮吸收凝膠涂布于陰莖處及其附近，觀察給藥1小時(shí)左右的生理反應(yīng)，以僅含有酚妥拉明或罌粟堿的透皮制劑為對照。
表2SD大鼠在體藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果
無生理反應(yīng)用“-”表示；生理反應(yīng)強(qiáng)弱用“+、++、+++”表示 試驗(yàn)結(jié)果表明，僅含有酚妥拉明或罌粟堿的透皮制劑給藥1小時(shí)后，被閹割的雄性SD大鼠陰莖有一定的脹大反應(yīng)，但不硬挺；以酚妥拉明和罌粟堿為復(fù)方組分配制的透皮吸收制劑有明顯的脹大效應(yīng)和硬挺效應(yīng)，且無明顯的不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，以制劑的總重量計(jì)，組分中至少包括甲磺酸酚妥拉明2.5-5％，鹽酸罌粟堿或罌粟堿2.5-5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，以制劑的總重量計(jì)，還包括，透皮吸收促進(jìn)劑1-10％，保濕劑5-20％，凝膠基質(zhì)0.5-10％，溶劑余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，所述及的透皮吸收促進(jìn)劑選自氮酮、吡咯酮、月桂醇硫酸鈉、油酸、薄荷腦、薄荷醇、薄荷油、冰片、川芎、小豆蔻、肉桂醇或桉葉油中的一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，所述及的保濕劑選自甘油、丙二醇和或聚乙二醇中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，所述及的凝膠基質(zhì)選自天然樹膠、羥丙基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇或殼聚糖中的一種或一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑，其特征在于，所述及的溶劑為乙醇-水體系或異丙醇-水體系中的一種，體積比為1∶9～5∶5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟按上述比例稱取甲磺酸酚妥拉明、鹽酸罌粟堿或罌粟堿，加入溶劑體系中溶解，在上述溶劑體系中依次加入保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑，攪拌使其分散均勻，加入凝膠基質(zhì)，溶脹、攪勻后制得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療男性性功能障礙的透皮吸收制劑及其制備方法。以制劑的總重量計(jì)，組分中至少包括甲磺酸酚妥拉明2.5-5％，鹽酸罌粟堿或罌粟堿2.5-5％。該制劑采用透皮給藥方式，經(jīng)陰莖、陰囊皮膚給藥，使甲磺酸酚妥拉明和鹽酸罌粟堿或罌粟堿能直接作用于陰莖動脈和平滑肌，促使陰莖勃起，有效治療男性性功能障礙，同時(shí)避免了現(xiàn)有的海綿體注射、口服藥物制劑所引起的毒副作用，使用方便，病人依從性好。
文檔編號A61P15/10GK101116663SQ20061002966
公開日2008年2月6日 申請日期2006年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日
發(fā)明者黃青山, 磊 宋, 李國棟 申請人:上海高科聯(lián)合生物技術(shù)研發(fā)有限公司