專利名稱：：環(huán)吡酮胺凝膠劑、其制備方法及藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種環(huán)吡酮胺凝膠制劑，并涉及其制備方法和藥物用途。
背景技術(shù)：
：環(huán)吡酮胺為人工合成的吡啶酮類化合物，是新一代的非咪唑類廣譜抗真菌藥物。環(huán)吡酮胺主要通過(guò)改變真菌細(xì)胞膜的完整性，引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外流，并阻斷蛋白質(zhì)前體物質(zhì)的攝取，導(dǎo)致其死亡。它具有強(qiáng)滲透力，能直達(dá)被感染皮膚深部，能抵御絕大多數(shù)病原性霉菌，包括皮膚真菌、白色念珠菌，以及多種非病原性霉菌和革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌等。因其具有高效、廣譜、安全、穿透力強(qiáng)及對(duì)破損皮膚無(wú)影響等優(yōu)點(diǎn)，適用于手足癬、體癬及花斑癬，亦可用于皮膚和外陰陰道念珠菌感染，是目前較為理想的局部外用抗真菌藥，值得臨床推廣使用。目前臨床常用的環(huán)吡酮胺制劑為軟膏劑和陰道栓劑。然而軟膏劑和栓劑中含有油質(zhì)性成分，具有釋藥慢、油膩感、易污染衣物、對(duì)粘膜的粘附作用差、生物利用度低等缺點(diǎn)；同時(shí)，環(huán)吡酮胺對(duì)光、熱及金屬離子不穩(wěn)定，故制劑中需優(yōu)選加入適當(dāng)?shù)馁x形劑，以保證其穩(wěn)定性、充分發(fā)揮其藥效；另外，針對(duì)陰道用藥的生理特點(diǎn)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)制劑pH值范圍，以避免對(duì)黏膜的刺激和灼燒。因此本
技術(shù)領(lǐng)域：
一直期待開(kāi)發(fā)出能克服軟膏劑和陰道栓劑用藥缺點(diǎn)的組方更合理、制劑更穩(wěn)定、作用更安全、使用更便捷的環(huán)吡酮胺劑型。
發(fā)明內(nèi)容為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種專為治療婦科陰部念珠菌和霉菌感染的藥用陰道凝膠劑----環(huán)吡酮胺凝膠劑。該凝膠劑中含有重量比為1.5-2.5%的活性成分環(huán)吡酮胺、0.5-2.0%凝膠基質(zhì)卡波姆、5-20%的透皮吸收促進(jìn)劑丙二醇、10-20%的助溶劑乙醇、1-3%的增溶劑吐溫80、和0.02%的穩(wěn)定劑依地酸二鈉，制劑pH值為5.0-6.0。實(shí)現(xiàn)上述目的的關(guān)鍵在于制劑賦形劑的優(yōu)選1、成膠劑本發(fā)明凝膠中成膠劑選擇卡波姆，一方面，其具有水溶性基質(zhì)的特點(diǎn)，比其它基質(zhì)藥物釋放速度快、吸收好且無(wú)油膩感、易清洗；另一方面，其水溶液具有良好的粘合性、乳化性、增稠性和成膜性，用其制備的凝膠具有無(wú)毒、無(wú)刺激性、細(xì)膩滑爽、生物粘附性良好等優(yōu)點(diǎn)，可延長(zhǎng)藥物在陰道內(nèi)的滯留時(shí)間，提高生物利用度。2、pH調(diào)節(jié)劑本發(fā)明凝膠中的活性成分環(huán)吡酮胺為弱堿性藥物，其pH值范圍在8.0-9.0，選用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液作為pH調(diào)節(jié)劑，可將凝膠制劑的pH范圍調(diào)節(jié)在5.0-6.0，既保證了環(huán)吡酮胺藥效的發(fā)揮、起到有效抗菌作用，又符合陰道用藥的生理特點(diǎn)，避免了患者在使用時(shí)的刺激性和灼燒感。3、助溶劑根據(jù)環(huán)吡酮胺在甲醇、乙醇或氯仿中易溶、在水中略溶的性質(zhì)，本發(fā)明凝膠中選用乙醇為主要助溶劑。因其濃度過(guò)大會(huì)引導(dǎo)致外用制劑的刺激性、過(guò)敏性及變態(tài)反應(yīng)，故選擇其濃度為10-20%。4、增溶劑吐溫(聚山梨酯)是常用的增溶劑，在水和乙醇中易溶，對(duì)熱穩(wěn)定，其增溶作用不受pH值影響。為了更好的促進(jìn)環(huán)吡酮胺在基質(zhì)中溶解，本發(fā)明凝膠中加入1-3%的增溶劑吐溫80。5、透皮吸收促進(jìn)劑根據(jù)環(huán)吡酮胺在丙二醇中較穩(wěn)定的性質(zhì)，因此在本發(fā)明凝膠中加入適量丙二醇，一方面可增加環(huán)吡酮胺的穩(wěn)定性，另一方面可作為透皮吸收促進(jìn)劑，提高生物利用度。6、穩(wěn)定劑環(huán)吡酮胺對(duì)金屬離子不穩(wěn)定，因此本發(fā)明凝膠中加入0.02%的金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉，作為穩(wěn)定劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述凝膠劑的制備方法。凝膠劑的制備1、將其量為凝膠總重量0.5-2.0%的卡波姆加入純化水中自然溶脹24小時(shí)，攪勻，用0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至5.0-6.0，加入其量為凝膠總重量5-20%的丙二醇，攪拌均勻，備用；2、取其量為凝膠總重量1.5-2.5%的環(huán)吡酮胺溶解于其量為凝膠總重量10-20%的乙醇，備用；3、取其量為凝膠總重量0.02%的依地酸二鈉、1-3%的吐溫80加入適量純化水溶解，緩慢加入到卡波姆備用溶液中，攪拌均勻，再加入環(huán)吡酮胺溶液，攪拌均勻；4、補(bǔ)加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。實(shí)現(xiàn)上述目的的關(guān)鍵在于凝膠制備過(guò)程的合理化及規(guī)范化。因環(huán)吡酮胺對(duì)光、熱及鐵、鉛等金屬離子不穩(wěn)定，故環(huán)吡酮胺的配制、存放應(yīng)置于棕色瓶中，且凝膠劑需避光、低溫、密封保存。本發(fā)明的凝膠劑為乳白色流動(dòng)的半固體制劑。200610029725.9說(shuō)明書(shū)第3/6頁(yè)本發(fā)明的凝膠劑適用于陰道白色念珠菌和霉菌感染，具有細(xì)膩滑爽、無(wú)油膩感、無(wú)刺激、粘附性強(qiáng)、皮膚耦合效果佳的優(yōu)點(diǎn)，可延長(zhǎng)環(huán)吡酮胺在陰道中的滯留時(shí)間及促進(jìn)藥物的皮膚吸收，提高其抗菌療效，是一種組方更合理、制劑更穩(wěn)定、作用更安全、使用更便捷的環(huán)吡酮胺劑型。本發(fā)明還對(duì)環(huán)吡酮胺凝膠劑局部毒理學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其對(duì)受試動(dòng)物陰道黏膜無(wú)刺激性，對(duì)受試動(dòng)物皮膚無(wú)致敏作用，表明環(huán)吡酮胺凝膠局部用藥是安全、可靠的。具體試驗(yàn)過(guò)程及結(jié)論如下1、環(huán)吡酮胺凝膠陰道黏膜刺激性試驗(yàn)1.1試驗(yàn)?zāi)康目疾飙h(huán)吡酮胺凝膠多次陰道給藥后對(duì)動(dòng)物陰道黏膜所產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。1.2試驗(yàn)方法取健康SD雌性大鼠(210-220g)18只，按體重隨機(jī)分為3組，每組6只，環(huán)吡酮胺凝膠組(每天給藥劑量為10mg/kg)，敷料組和空白對(duì)照組。每日用量均分4次給予，每lh陰道給藥一次，連續(xù)給4次，以使藥物與陰道黏膜充分接觸4h，按此方式連續(xù)給藥7天。于末次給藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，剖取陰道黏膜，觀察有無(wú)充血和紅腫，并對(duì)其進(jìn)行病理組織學(xué)檢1.3試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論環(huán)吡酮胺凝膠按上述試驗(yàn)方法給藥，對(duì)受試動(dòng)物陰道黏膜無(wú)明顯刺激性，與空白對(duì)照組比較無(wú)明顯差別，敷料組對(duì)受試動(dòng)物陰道粘膜也無(wú)明顯刺激性。在本試驗(yàn)條件，環(huán)吡酮胺凝膠對(duì)受試動(dòng)物陰道粘膜無(wú)明顯剌激性。2、環(huán)吡酮胺凝膠對(duì)豚鼠皮膚過(guò)敏試驗(yàn)2.1試驗(yàn)?zāi)康目疾飙h(huán)吡酮胺凝膠局部用藥的安全性，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。2.2試驗(yàn)方法將30只豚鼠(體重270300g)背部?jī)蓚?cè)脫毛，每側(cè)面積3x3cm2，按體重隨機(jī)分成3組，受試藥組、賦形劑組和陽(yáng)性對(duì)照組，每組10只，雌雄各半。分別于脫毛后24小時(shí)在右側(cè)脫毛區(qū)涂于環(huán)吡酮胺凝膠0.2g/只、賦形劑和陽(yáng)性對(duì)照藥1%的2，4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持續(xù)6小時(shí)后清洗，并于第7天和第14天以同樣的方法于右側(cè)脫毛區(qū)重復(fù)一次，在末次涂藥致敏后的第14天，將0.2g環(huán)吡酮胺凝膠、0.2ml賦形劑和0.1%的2，4-二硝基氟苯0.2ml涂于相應(yīng)組別動(dòng)物的左側(cè)脫毛區(qū)，6小時(shí)后洗掉涂抹物，即刻觀察，并于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況，按表1評(píng)分。皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表l皮膚過(guò)敏程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.3試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論環(huán)吡酮胺凝膠和賦形劑組在激發(fā)接觸6、24、48、72小時(shí)后無(wú)紅斑、水腫形成，其反應(yīng)平均值為O分，環(huán)吡酮胺凝膠無(wú)致敏性；陽(yáng)性對(duì)照藥2，4-二硝基氟苯呈極度致敏性，在6h、24h、48h的致敏率分別為100%、100%、40%，反應(yīng)均值分別為2.1、1.9、0,4,在72h后反應(yīng)基本消失，致敏率和反應(yīng)均值均為O。(結(jié)果見(jiàn)表3)，結(jié)果表明在本試驗(yàn)條件下，環(huán)吡酮胺凝膠對(duì)豚鼠皮膚無(wú)致敏作用。表3豚鼠皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)觀察結(jié)果(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注紅斑和水腫反應(yīng)以"分值x動(dòng)物數(shù)"表示具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l制備將卡波姆94010g加至600g純化水中，自然溶脹24小時(shí)，攪勻，用0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至5.06.0，加入丙二醇100g攪拌均勻，備用；取環(huán)吡酮胺20g加100ml乙醇溶解，備用(環(huán)吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二鈉0.2g、吐溫8020g加入適量純化水溶解，緩慢加入到卡波姆備用溶液中，攪拌均勻，再加入環(huán)吡酮胺溶液，攪拌均勻；補(bǔ)加純化水至1000g，攪拌均勻，脫氣，灌封，包裝即得。實(shí)施例2制備將卡波姆94010g加至600g純化水中，自然溶脹24小時(shí)，攪勻，用0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至5.06.0，加入丙二醇150g攪拌均勻，備用；取環(huán)吡酮胺20g加100ml乙醇溶解，備用(環(huán)吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二鈉0.2g、吐溫8015g加入適量純化水溶解，緩慢加入到卡波姆備用溶液中，攪拌均勻，再加入環(huán)吡酮胺溶液，攪拌均勻；補(bǔ)加純化水至1000g，攪拌均勻，脫氣，灌封，包裝即得。實(shí)施例3制備將卡波姆94015g加至650g純化水中，自然溶脹24小時(shí)，攪勻，用0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至5.06.0，加入丙二醇150g攪拌均勻，備用；取環(huán)吡酮胺20g加150ml乙醇溶解，備用(環(huán)吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二鈉0.2g、吐溫8020g加入適量純化水溶解，緩慢加入到卡波姆備用溶液中，攪拌均勻，再加入環(huán)吡酮胺溶液，攪拌均勻；補(bǔ)加純化水至1000g,攪拌均勻，脫氣，灌封，包裝即得。實(shí)施例4上述所得的環(huán)吡酮胺凝膠劑的包裝、保存及使用方法如下包裝規(guī)格及保存方法每支5g，內(nèi)含環(huán)吡酮胺100mg;避光、低溫、密封保存。用法用量每晚將1支凝膠注入患者陰道深處，為避免重復(fù)感染，陰部和肛門(mén)周?chē)鷳?yīng)適量涂抹本品。權(quán)利要求1、一種環(huán)吡酮胺凝膠劑，其特征在于它含有重量百分比為1.5-2.5％的環(huán)吡酮胺。2、根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的環(huán)吡酮胺凝膠劑，其特征在于賦形劑及用量的選擇賦形劑種類水性凝膠基質(zhì)透皮吸收促進(jìn)劑、保濕劑助溶劑增溶劑穩(wěn)定劑、金屬離子螯合劑pH調(diào)節(jié)劑純化水賦形劑名稱卡波姆丙二醇乙醇吐溫80依地酸二鈉0.5mol/L氫氧化鈉含量(重量百分比)0.5-2.0%5-20%10-20%1-3%0.02%調(diào)節(jié)制劑pH至5-6的j3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)吡酮胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑是一種專為治療陰道念珠菌和霉菌感染的藥用凝膠劑。4、根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的環(huán)吡酮胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑的pH值為5.0-6.0，符合陰道用藥的生理特點(diǎn)，可避免對(duì)陰道黏膜的刺激性及灼燒感。5、根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的環(huán)吡酮胺凝膠劑，其制備方法步驟為將其量為凝膠總重量0.5-2.0%的卡波姆加入純化水中自然溶脹24小時(shí)，攪勻，用0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至5.0-6.0，加入其量為凝膠總重量5-20%的丙二醇，攪拌均勻，備用；取其量為凝膠總重量1.5-2.5%的環(huán)吡酮胺溶解于其量為凝膠總重量10-20%的乙醇，備用；另取其量為凝膠總重量0.02%的依地酸二鈉、1-3%的吐溫80加入適量純化水溶解，緩慢加入到卡波姆備用溶液中，攪拌均勻，再加入環(huán)吡酮胺溶液，攪拌均勻；補(bǔ)加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于治療陰道白色念珠菌和霉菌感染的環(huán)吡酮胺凝膠制劑，該凝膠劑以環(huán)吡酮胺為活性物質(zhì)，以高分子聚合物卡波姆為水性凝膠基質(zhì)，同時(shí)針對(duì)陰道用藥的生理特點(diǎn)及環(huán)吡酮胺的物理化學(xué)特性，加入適量助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、透皮吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑及純化水而制得。本發(fā)明的凝膠制劑不僅具有細(xì)膩滑爽、無(wú)油膩感、易清洗的特點(diǎn)；而且具有無(wú)刺激、粘附性強(qiáng)、皮膚耦合效果佳的優(yōu)點(diǎn)，可延長(zhǎng)環(huán)吡酮胺在陰道中的滯留時(shí)間及促進(jìn)藥物的皮膚吸收，提高其抗菌療效，具有良好的安全性和臨床實(shí)用性。文檔編號(hào)A61P15/00GK101116656SQ20061002972公開(kāi)日2008年2月6日申請(qǐng)日期2006年8月3日優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日發(fā)明者秦繼紅申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司