專利名稱：苦參方凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可用于治療皮膚過敏性疾病的外用制劑——苦參方凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
皮膚過敏性疾病是常見病、多發(fā)病，現(xiàn)有的治療藥物中，激素類藥物雖療效可靠，但由于其潛在的副作用，影響了其使用，化學(xué)藥物如H1-受體拮抗劑、過敏介質(zhì)阻釋劑對(duì)不同類型的過敏性疾病到了較好的治療效果，但其開發(fā)成本高難度大，對(duì)于部分慢性、頑固性過敏性皮膚病的治療效果也不盡人意。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療過敏性皮膚病中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，是一個(gè)具有開發(fā)潛力的寶藏。苦參方始見于《太平惠民和劑局方》，由苦參、荊芥兩味藥組成，原方用于治療“心肺積熱，腎臟風(fēng)毒攻于皮膚，時(shí)出黃水，瘙癢難忍”，外用為治療疥癬、濕疹和皮膚瘙癢的有效方劑?？鄥槎箍浦参锟鄥ophora flavescens Ait.的干燥根，味苦，性寒，歸心肺大腸經(jīng)。擅清熱燥濕，祛風(fēng)殺蟲止癢，主治皮膚瘙癢、疥癬、濕度瘡瘍等。《藥性論》言其“治熱毒風(fēng)，皮膚煩躁生瘡”，《滇南本草》謂其“療皮膚瘙癢，血風(fēng)癬瘡，頑皮白屑”，既可內(nèi)服，又能外用，為治療皮膚瘙癢、瘡疥之要藥，用以為君。荊芥為唇形科植物荊芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分，味辛、微苦，性微溫，歸肺肝經(jīng)。功能祛風(fēng)，解表，透疹?！独坠谥扑幮越狻费云洹叭テっT風(fēng)，涼血熱，療痛癢諸瘡”，擅走表祛風(fēng)，助君藥祛風(fēng)止癢，又能入血涼血、和血，以成“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之功，為方中臣藥，且荊芥之溫，又可監(jiān)制苦參之苦寒，兼為佐使。二藥同用，一寒一熱，氣血并調(diào)，共奏清熱燥濕，祛風(fēng)止癢之功。苦參方傳統(tǒng)用法為搗末水糊為丸或制成外用熏洗劑使用。荊芥揮發(fā)油和苦參型生物堿為該方主要有效成份，現(xiàn)代藥理研究證明，荊芥中荊芥揮發(fā)油和苦參中苦參型生物堿均具有良好的調(diào)節(jié)免疫和抗過敏作用(①劉梅，劉雪英，程建峰.苦參堿的藥理研究進(jìn)展.中國中藥雜志，2003，28(9)801-804.②曾南，沈映君，劉旭光，等.荊芥揮發(fā)油抗炎作用研究.中藥藥理與臨床，1998，14(6)24-26.)而傳統(tǒng)水煎劑使用的不方便限制了其應(yīng)用，且在煎煮過程中揮發(fā)油成份損失較大，對(duì)苦參生物堿的提取效率也較低，有效成份皮膚滲透性不佳，所以我們優(yōu)化了苦參方有效部位的提取工藝，明確其具體有效成份，制成適宜劑型，以推廣這一有效治療皮膚過敏性及炎癥性疾病傳統(tǒng)方劑的應(yīng)用。我們?cè)O(shè)計(jì)了醇提-大孔樹脂純化的提取工藝，并將精制后的產(chǎn)品成份與原方劑傳統(tǒng)制法相比較，肯定了新的提取工藝保留了原方劑的有效部位，同時(shí)采用多種分析手段，確定了該方劑主要有效成份的含量，及方劑配伍后發(fā)生的成份改變，使這一中藥傳統(tǒng)方劑的應(yīng)用更加明確、科學(xué)、合理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種可用于治療皮膚過敏性疾病的外用制劑——苦參方凝膠劑及其制備方法。
制備方法由以下步驟組成1.苦參方醇提取液的制備及荊芥揮發(fā)油的提取按苦參∶荊芥＝1∶1～4∶1的比例稱取苦參和荊芥藥材，加入藥材8～12倍量的水，按2005年版《中國藥典》的揮發(fā)油測定法(附錄XD)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集荊芥揮發(fā)油，貯存，水提液過濾用60％～90％乙醇于4℃進(jìn)行醇沉12h，抽濾；殘?jiān)?～12倍量的50～70％的乙醇同流1～3小時(shí)，提取2～3次，將提取液抽濾，所得濾液與醇沉液合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至每100g藥材約100ml。
2.制備大孔樹脂純化苦參方醇提物將以上提取物上樣于預(yù)處理好的大孔樹脂(可用D101型、AB-8型、DF01型)(比例約為50ml提取液2.5kg大孔樹脂)，靜置30min，分別用蒸餾水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇進(jìn)行梯度洗脫，收集30％、50％、70％的乙醇洗脫液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一定體積，于70℃水浴揮干所有溶劑，得可見結(jié)晶的棕黃色粉末。
3.制備凝膠劑苦參方凝膠劑由藥物、高分子基質(zhì)材料、溶劑、中和劑和防腐劑組成，亦可含有保濕劑和促透劑。藥物為荊芥揮發(fā)油和苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品；高分子基質(zhì)材料選自卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；溶劑為水；保濕劑為甘油；防腐劑為羥苯乙酯；中和劑為三乙醇胺；促透劑選自薄荷腦、樟腦、氮酮、檸檬烯、丙二醇，可同時(shí)選用其中的1～2種化合物。各組分的重量百分比為藥物5～20％，高分子基質(zhì)材料0.1～5％，保濕劑5～15％，防腐劑0.01～0.5％，中和劑1～6％，促透劑0～20％，溶劑50～80％。
本發(fā)明的制備方法為將高分子基質(zhì)材料加水溶脹12h，按上述配比分別加入保濕劑、防腐劑、促透劑，最后加入中和劑，加入提取的荊芥揮發(fā)油和苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品，調(diào)整PH值在5.5～8.2之間，攪拌均勻，即成凝膠劑。成品凝膠劑每克含苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品20～200mg，荊芥揮發(fā)油1mg～5mg。


圖1苦參方水煎劑的HPLC色譜2苦參方醇提-大孔樹脂純化提取后的HPLC色譜3苦參方(即苦參、荊芥配伍后)的HPLC色譜4苦參單味藥的HPLC色譜5苦參方水煎劑與凝膠劑中苦參堿的透皮曲線比較圖6苦參方水煎劑與凝膠劑中氧化苦參堿的透皮曲線比較具體實(shí)施方式
以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明所述藥物的有益效果，并結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
試驗(yàn)例1產(chǎn)品成份分析與透皮實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證(1)苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品與原方劑水煎液成份比較HPLC色譜分析圖1、圖2可以看出純化后的產(chǎn)品成份基本保持了原方劑的有效成份，其中含量最高的為苦參堿(Matrine)和氧化苦參堿(Oxymatrine)，其含量分別占純化產(chǎn)品的14％～18％和6％～10％，苦參總堿(電位滴定法)占純化產(chǎn)品的50％～60％，而在原苦參方水煎液中，苦參堿和氧化苦參堿的含量在0.4％～0.6％和0.3％～0.5％，苦參總堿占1.6％～1.9％，原水煎劑浸膏中兩者含量分別為1.5％～1.8％和1.1％～1.4％，苦參總堿占2.5～4.5％，可見本發(fā)明的提取純化工藝有效成份含量顯著提高，且對(duì)苦參類生物堿的提取效率＞80％。
(2)苦參、荊芥配伍與苦參單方成份比較我們首次發(fā)現(xiàn)苦參與荊芥配伍后氧化苦參堿部分轉(zhuǎn)化為苦參堿，中藥配伍后發(fā)生成份改變是影響藥效的原因之一，苦參與荊芥配伍后與苦參單方提取物中苦參堿和氧化苦參堿的含量分別為14％～18％和6％～10％；9％～12％和17％～19％。見圖3、圖4。
(3)GC-MS色譜分析揮發(fā)油的主要成份為胡薄荷酮和右旋檸檬烯(4)苦參方水煎劑與凝膠劑透皮效果比較用離體SD大鼠鼠皮為透過屏障，進(jìn)行皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)，比較傳統(tǒng)苦參方水煎劑與凝膠劑的透皮效果，苦參方凝膠劑和苦參方水煎劑中苦參堿的透皮速率分別為17.27μg·cm-2·h-1、1.49μg·cm-2·h-1；氧化苦參堿的透皮速率分別為3.83μg·cm-2·h-1、0.73μg·cm-2·h-1。苦參方凝膠劑和苦參方水煎劑中苦參堿透過的時(shí)間分別為1h、4h；氧化苦參堿透過的時(shí)間分別為2h、12h。見圖5、圖6?？梢姳景l(fā)明的凝膠劑透皮效果明顯好于苦參方水煎劑。
實(shí)施例1苦參方凝膠劑的制備稱取苦參和荊芥各100g，加入藥材8倍量的水，按2005年版《中國藥典》的揮發(fā)油測定法(附錄XD)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集荊芥揮發(fā)油，貯存，水提液過濾用60％乙醇于4℃進(jìn)行醇沉12h，抽濾；殘?jiān)倥c苦參藥材合并，加8倍量的50％的乙醇回流1h，提取2次，將提取液抽濾，所得濾液與醇沉液合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至每100g藥材約100ml。將提取物上樣于預(yù)處理好的D101型大孔樹脂(比例約為100ml提取液5kg大孔樹脂)，靜置30min，分別用蒸餾水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml進(jìn)行梯度洗脫，收集30％、50％、70％的乙醇洗脫液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一定體積，于70℃水浴揮干所有溶劑，得可見結(jié)晶的棕黃色粉末。
凝膠劑配方及配比卡波普970 3g苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品 6g荊芥揮發(fā)油 0.1g丙二醇 10ml甘油5ml三乙醇胺1.5g
羥苯乙酯0.1g蒸餾水加至 100g制備方法為將卡波普970加40倍的蒸餾水充分溶脹12h，按上述配比分別加入甘油、丙二醇、羥苯乙酯及三乙醇胺，加蒸餾水至85g，加入苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品和荊芥揮發(fā)油攪拌均勻，補(bǔ)加蒸餾水至100g調(diào)整pH值為5.5，即成凝膠劑。成品凝膠劑每克含苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品60mg，荊芥揮發(fā)油1mg。
實(shí)施例2苦參方凝膠劑的制備稱取苦參150g和荊芥75g，加入藥材10倍量的水，按2005年版《中國藥典》的揮發(fā)油測定法(附錄XD)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集荊芥揮發(fā)油，貯存，水提液過濾用75％乙醇于4℃進(jìn)行醇沉12h，抽濾；殘?jiān)倥c苦參藥材合并，加10倍量的60％的乙醇回流2h，提取3次，將提取液抽濾，所得濾液與醇沉液合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至每100g藥材約100ml。將提取物上樣于預(yù)處理好的AB-8型大孔樹脂(比例約為100ml提取液5kg大孔樹脂)，靜置30min，分別用蒸餾水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml進(jìn)行梯度洗脫，收集30％、50％、70％的乙醇洗脫液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一定體積，于70℃水浴揮干所有溶劑，得可見結(jié)晶的棕黃色粉末。
凝膠劑配方及配比羥丙甲纖維素1.5g苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品 10g荊芥揮發(fā)油 0.3g氮酮5ml丙二醇 15ml
甘油10ml羥苯乙酯0.1g蒸餾水加至 100g制備方法為將羥丙甲纖維素加50倍的蒸餾水充分溶脹12h，按上述配比分別加入甘油、氮酮、丙二醇、羥苯乙酯，加入藥物，攪拌均勻，加蒸餾水至100g，調(diào)整pH值為7.0即成凝膠劑。成品凝膠劑每克含苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品100mg，荊芥揮發(fā)油3mg。
實(shí)施例3苦參方凝膠劑的制備稱取苦參150g和荊芥50g，加入藥材12倍量的水，按2005年版《中國藥典》的揮發(fā)油測定法(附錄XD)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集荊芥揮發(fā)油，貯存，水提液過濾用90％乙醇于4℃進(jìn)行醇沉12h，抽濾；殘?jiān)倥c苦參藥材合并，加12倍量的70％的乙醇回流3h，提取2次，將提取液抽濾，所得濾液與醇沉液合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至每100g藥材約100ml。將提取物上樣于預(yù)處理好的DF01型大孔樹脂(比例約為100ml提取液5kg大孔樹脂)，靜置30min，分別用蒸餾水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇各30000ml進(jìn)行梯度洗脫，收集30％、50％、70％的乙醇洗脫液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一定體積，于70℃水浴揮干所有溶劑，得可見結(jié)晶的棕黃色粉末。
凝膠劑配方及配比聚乙烯吡咯烷酮 2g苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品 18g荊芥揮發(fā)油 0.5g羥苯乙酯0.1g甘油8ml
蒸餾水加至 100g制備方法為將聚乙烯吡咯烷酮加50倍的蒸餾水充分溶脹，按上述配比分別加入甘油、羥苯乙酯，攪拌均勻，加入藥物，補(bǔ)加蒸餾水至100g，調(diào)整pH值為8.0，即成凝膠劑。成品凝膠劑每克含苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品180mg，荊芥揮發(fā)油5mg。
本發(fā)明苦參方凝膠劑透皮效果明顯好于苦參方水煎劑。有效成份含量顯著提高，且對(duì)苦參類生物堿的提取效率＞80％。
權(quán)利要求
1.一種苦參方凝膠劑包括藥物、高分子基質(zhì)材料、溶劑、保濕劑、中和劑和防腐劑，亦可含有促透劑，其特征在于苦參方凝膠劑組方中藥物為苦參和荊芥，其重量配比為苦參∶荊芥＝1∶1～4∶1，在配方中藥物的形式是苦參為苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品，荊芥為荊芥揮發(fā)油；苦參方凝膠劑中各組分的重量百分比為苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品和荊芥揮發(fā)油5～20％，高分子基質(zhì)材料0.1～5％，保濕劑5～15％，防腐劑0.01～0.5％，中和劑1～6％，促透劑0～20％，溶劑50～80％。
2.一種按照權(quán)利要求1所述的苦參方凝膠劑，其特征在于其中所述的高分子基質(zhì)材料包括卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；所述的溶劑為水；保濕劑為甘油；防腐劑為羥苯乙酯；中和劑為三乙醇胺；促透劑包括薄荷腦、樟腦、氮酮、檸檬烯、丙二醇，可同時(shí)選用其中的1～2種化合物。
3.一種按照權(quán)利要求1所述的苦參方凝膠劑制備方法，依次由以下步驟組成(1).苦參方醇提取液的制備及荊芥揮發(fā)油的提取按苦參∶荊芥＝1∶1～4∶1的比例稱取苦參和荊芥藥材，加入8～12倍量的水，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集荊芥揮發(fā)油；水提液過濾用60％～90％乙醇于4℃進(jìn)行醇沉12h，抽濾；殘?jiān)?～12倍量的50～70％的乙醇回流1～3小時(shí)，提取2～3次，將提取液抽濾，所得濾液與醇沉液合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至每100g藥材約100ml；(2).制備大孔樹脂純化苦參方醇提物將以上提取物按50ml提取液2.5kg大孔樹脂的比例上樣于預(yù)處理好的包括D101型、AB-8型、DF01型在內(nèi)的大孔樹脂，靜置30min，分別用蒸餾水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇進(jìn)行梯度洗脫，收集30％、50％、70％的乙醇洗脫液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮后，于70℃水浴揮干所有溶劑，得可見結(jié)晶的棕黃色粉末；(3).苦參方凝膠劑的制備將高分子基質(zhì)材料加水溶脹12h，按權(quán)利要求1所述配比分別加入保濕劑、防腐劑、促透劑，最后加入中和劑，加入提取的荊芥揮發(fā)油和苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品，調(diào)整PH值在5.5～8.2之間，攪拌均勻，即成本發(fā)明的苦參方凝膠劑。
4.一種按照權(quán)利要求3所述制備方法制備的苦參方凝膠劑，其成品凝膠劑每克含苦參方醇提-大孔樹脂純化產(chǎn)品20～200mg，荊芥揮發(fā)油1mg～5mg。
全文摘要
一種苦參方凝膠劑其特征在于苦參方凝膠劑組方中藥物為苦參和荊芥，其重量配比為苦參∶荊芥＝1∶1～4∶1，在配方中藥物的形式是苦參為苦參方醇提－大孔樹脂純化產(chǎn)品，荊芥為荊芥揮發(fā)油；苦參方凝膠劑中各組分的重量百分比為苦參方醇提－大孔樹脂純化產(chǎn)品和荊芥揮發(fā)油5～20％，高分子基質(zhì)材料0.1～5％，保濕劑5～15％，防腐劑0.01～0.5％，中和劑1～6％，促透劑0～20％，溶劑50～80％。通過苦參方醇提取液的制備及荊芥揮發(fā)油的提取，制備大孔樹脂純化苦參方醇提物，制備凝膠劑三個(gè)步驟制備本發(fā)明的苦參方凝膠劑。本發(fā)明苦參方凝膠劑透皮效果明顯好于苦參方水煎劑。有效成份含量顯著提高，且對(duì)苦參類生物堿的提取效率＞80％。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1907328SQ200610030129
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2006年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日
發(fā)明者胡晉紅, 彭程, 朱全剛, 劉繼勇, 王晶 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)