專利名稱：一種口腔內(nèi)使用的左羥丙哌嗪藥物組合物的制作方法
一種口腔內(nèi)使用的左羥丙哌嗪藥物組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于化學(xué)藥品發(fā)明領(lǐng)域，涉及一種主要成分為左羥丙哌嗪的藥物組合 物，即一種在口腔中使用的左羥丙哌嗪的新劑型。
技術(shù)背景咳嗽是一種臨床常見病，目前常用的鎮(zhèn)咳藥多作用于中樞，如阿片類麻醉性 鎮(zhèn)咳藥嗎啡、可待因等；非麻醉性鎮(zhèn)痛藥如美沙芬、四甲阿卜啡、噴托維林、苯 丙哌啉等；諸如此類的鎮(zhèn)咳藥品種雖多，但療效多不盡人意，且副作用很大。有 人認(rèn)為，較理想的鎮(zhèn)咳藥應(yīng)降低肺內(nèi)感覺神經(jīng)的敏感性，阻斷有髓鞘或無髓鞘神 經(jīng)內(nèi)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)(如局麻藥物)，但局麻藥物有抑制肺防御反射和誘發(fā)支氣 管收縮等副作用。左羥丙哌嗪最早由意大利的Dompe公司(商品名為Levotuss)和Mediolanum 公司(商品名Danka)開發(fā)，1988年10月在意大利上市，用于治療各種類型咳 嗽，是一種外周性鎮(zhèn)咳藥。左羥丙哌嗪為手性化合物，幾乎沒有其消旋體羥丙哌 嗪及其類似物鎮(zhèn)咳的中樞鎮(zhèn)靜作用，對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)不產(chǎn)生任何明顯作 用，其耐受性好，無藥物依賴性且穩(wěn)定性高。目前國內(nèi)己上市的左羥丙哌嗪制劑 有普通片劑、膠囊劑、口服液等。然而普通片劑和膠囊劑不利于老人或兒童吞服， 口服液雖服用方便但性質(zhì)相對不是很穩(wěn)定且貯存麻煩，劑量和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不如膠 囊劑和片劑，故發(fā)明人針對此缺陷研究發(fā)明了一種新的劑型，即在口腔中含服或 咀嚼的左羥丙哌嗪藥物組合物，能使藥物滯留于病灶部位，藥物濃度相對增高， 作用時(shí)間相對延長，從而達(dá)到減少藥物用量，易于吸收、保存時(shí)間長且提高治療 效果的目的。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種左羥丙哌嗪的藥物組合物，一種可以在口腔中使 用的左羥丙哌嗪的新劑型，具有能使藥物滯留于病灶部位，藥物濃度相對增高， 作用時(shí)間相對延長等優(yōu)勢。
本發(fā)明的左羥丙哌嗪藥物組合物是由左羥丙哌嗪和用于口含化藥物制備所 需的相應(yīng)輔料組成。本發(fā)明的左羥丙哌嗪藥物組合物左羥丙哌嗪與輔料的重量比是左羥丙哌嗪 5 20%，輔料為95 80%。本發(fā)明的左羥丙哌嗪藥物組合物所用輔料是由稀釋劑、矯味劑、粘合劑、潤 滑劑中的一種或兩種以上組成。稀釋劑可以是蔗糖粉、甘露醇、硫酸鈣二水物、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、 糊精、微晶纖維素、氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或兩種以上的混合物。矯味劑可以是薄荷腦、蛋白糖、蔗糖粉、甘露醇、檸檬酸、環(huán)糊精類葡萄糖 低聚物、各種天然或人工香精中的一種或兩種以上的混合物。粘合劑可以是淀粉漿、糊精、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠槳、明膠漿、微晶纖維素中的一種或兩 種以上的混合物。潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、月桂醇硫酸 鎂中的一種或兩種以上的混合物。上述各種輔料及其用量是根據(jù)制備方法和主觀需求來選擇的，參考公開資料 并運(yùn)用本專業(yè)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)可獲得令人滿意的左羥丙哌嗪的藥物組合物，該藥 在口腔中使用，每天三次，兩次用藥間隔應(yīng)在6小時(shí)以上。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:原輔料 g左羥丙哌嗪 60蛋白糖 120蔗糖粉 900羥丙甲基纖維素(15cp) 5薄荷腦 15硬脂酸鎂 570%乙醇 適量將原輔料分別粉碎，過篩，備用。按處方量稱取原輔料。先將輔料(硬脂 酸鎂和薄荷腦除外)混勻，再加入左羥丙哌嗪混勻。用70%的乙醇制軟材，制粒，
50 55t烘烤約2小時(shí)，過篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，噴入薄荷腦95%乙醇溶液，密封約6小時(shí)即得。壓片1000片。試驗(yàn)例l:人體相對生物利用度研究試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康闹荚谘芯孔罅u丙哌嗪含片的相對生物利用度。試驗(yàn)內(nèi)容采用雙周期隨機(jī)交叉(2X2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，18名受試者隨機(jī)分成2組，每組9人。每組受試者按照試驗(yàn)方案在不同試驗(yàn)中服用實(shí)施例1所得的左羥丙哌嗪含片樣品和作為參比制劑的已上市的左羥丙哌嗪片(規(guī)格為60mg/片的普通片劑)。試驗(yàn)結(jié)果參比制劑與試驗(yàn)制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)CMX、 TMX、 AUC?！?2 和AUC?！?均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差)分別為200.1± 25. 9和228. 4±31. 7ng/ml; 0.67 ±0. 18和0. 76±0. 23h; 624. 8±134. 6和654. 4±128. Ong. h/ml; 674. 2±151. 8 和687.2土156.2 ng.h/ml。 1_經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)，不同制劑間差異無顯著 性，C,、 AUC?！?2和AUC?！?jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明兩者在不同 制劑間和不同周期間差異無顯著性意義。試驗(yàn)制劑對參比制劑的相對生物利用度 F (以AUC?！?作為評價(jià)依據(jù))為101%±6%，由此可見，兩者當(dāng)劑量相同時(shí)具有生物等效性。實(shí)施例2原輔料 g左羥丙哌嗪 60e -環(huán)糊精 200乳糖 30甜菊素 8硬脂酸鎂 45%明膠漿 適量將原輔料分別粉碎，過篩，備用；按處方量稱取原輔料；將e-環(huán)糊精溶于 水中加入左羥丙哌嗪研磨成糊狀，烘干，粉碎，過篩；將上述混合物與其余輔料 混勻(硬脂酸鎂除外)，加入明膠漿，制粒，烘烤，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻； 壓片1000片。實(shí)施例3原輔料 g
左羥丙哌嗪 60淀粉 360蔗糖 60聚乙烯吡咯垸酮 5滑石粉 55%明膠漿 適量將原輔料分別粉碎，過篩，備用；按處方量稱取原輔料；將淀粉溶于水中 加入左羥丙哌嗪研磨成糊狀，烘干，粉碎，過篩；將上述混合物與其余輔料混勻， 加入明膠漿，制粒，烘烤，整粒，壓片1000片。
權(quán)利要求
1、一種含有左羥丙哌嗪的藥物組合物，可在口腔中含服而緩慢溶解，或者借助口腔咀嚼使其分散而緩慢溶解。其特征在于它含有5％～20％(重量)的左羥丙哌嗪和95％～80％(重量)的必要藥用輔料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含左羥丙哌嗪的藥物組合物，其特征在于它的劑 型為口含片。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含左羥丙哌嗪的藥物組合物，其特征在于所述的 藥用輔料包含稀釋劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含左羥丙哌嗪的藥物組合物，其特征在于所述的 藥用輔料包含稀釋劑、矯味劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的一種含左羥丙哌嗪的藥物組合物，其特征在于所述 的藥用輔料包含矯味劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含左羥丙哌嗪的藥物組合物，其特征在于-A、 稀釋劑可以是蔗糖粉、甘露醇、硫酸鈣二水物、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、 糊精、微晶纖維素、氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或兩種以上的混合物。B、 矯味劑可以是薄荷腦、蛋白糖、蔗糖粉、甘露醇、檸檬酸、環(huán)糊精類葡萄糖 低聚物、各種天然或人工香精中的一種或兩種以上的混合物。C、 粘合劑可以是淀粉漿、糊精、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯垸酮、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠漿、明膠漿、微晶纖維素中的一種或兩 種以上的混合物。D、 潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、月桂醇硫酸鎂 中的一種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種左羥丙哌嗪的新劑型，由左羥丙哌嗪和相應(yīng)的輔料組成的可在口腔中含服而緩慢溶解的口含片。本發(fā)明是具有能使起作用的有效成分左羥丙哌嗪藥物滯留于病灶部位，在口腔局部范圍內(nèi)藥物濃度相對增高，故而作用時(shí)間相對延長等優(yōu)勢。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101161240SQ20061003239
公開日2008年4月16日 申請日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日
發(fā)明者朱志宏 申請人:朱志宏