專利名稱：甲硫氨酸腸溶制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甲硫氨酸腸溶制劑及其制備方法。
背景技術：
甲硫氨酸，又稱蛋氨酸，是人體八種必需氨基酸之一，人體內(nèi)不能合成，必須依靠外源補充。甲硫氨酸在小腸部位被吸收，進入人體后與ATP結(jié)合生成S-腺苷氨酸。甲硫氨酸可以促進肝細胞膜磷脂甲基化，減少肝內(nèi)膽汁淤積，轉(zhuǎn)硫基作用加強，有利于肝細胞恢復正常生理功能，促進黃膽消退和肝功能恢復。甲硫氨酸可以供給甲基，促進膽堿的合成，后者與肝臟的脂肪結(jié)合謝及保肝、解毒等作用。甲硫氨酸還可以促進體內(nèi)脂肪代謝的轉(zhuǎn)運，防止脂肪沉積的作用。由于甲硫氨酸具有弱酸性，因此對患有胃潰瘍等胃部疾病的患者會產(chǎn)生刺激作用，加重胃潰瘍病情，從而降低患者對該藥的順應性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供甲硫氨酸在腸內(nèi)快速溶解釋放的腸溶制劑。
本發(fā)明涉及甲硫氨酸腸溶制劑，所述甲硫氨酸腸溶制劑可以為腸溶片劑或腸溶膠囊，其中包括有效量的甲硫氨酸作為活性成份以及藥學上可接受的載體。
當所述甲硫氨酸腸溶制劑為腸溶片劑時，藥學上可接受的載體包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑或粘合劑、腸溶包衣材料和增塑劑等等。
優(yōu)選各種成份按重量計在處方中所占比例如下甲硫氨酸10-70％填充劑 10-70％崩解劑 5-35％潤滑劑 0.5-5％潤濕劑或粘合劑 1-10％
腸溶包衣材料3-30％增塑劑 0.1-10％填充劑優(yōu)選選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羥丙基纖維素，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
崩解劑優(yōu)選選自羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
潤滑劑優(yōu)選選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
濕潤劑或粘合劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮或各種纖維素類。
腸溶包衣材料優(yōu)選選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰脂、乙基纖維素、玉米朊、蟲膠或二酮哌嗪聚合物，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯類。
優(yōu)選本發(fā)明的甲硫氨酸腸溶制劑中按重量計各組份所占的比例如下a、甲硫氨酸15-65％b、填充劑 15-60％d、崩解劑 8-30％f、濕潤劑或粘合劑 2-8％g、腸溶衣層5-26％h、增塑劑 0.5-6％在本發(fā)明的制劑中還可以包含適量的防腐劑、香味劑、調(diào)味劑。
在更優(yōu)選的實施方案中，填充劑優(yōu)選微晶纖維素或乳糖；崩解劑優(yōu)選羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂；濕潤劑或粘合劑優(yōu)選淀粉漿或聚維酮；腸溶衣層優(yōu)選聚丙烯樹脂II號；增塑劑優(yōu)選聚乙二醇6000。
當所述甲硫氨酸腸溶制劑為腸溶膠囊時，可以先將甲硫氨酸與藥學上可接受的載體制成顆粒，然后裝入腸溶空心膠囊。所述藥學上可接受的載體包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑或粘合劑和增塑劑等等。
優(yōu)選各種成份按重量計在處方中所占比例如下
甲硫氨酸10-70％填充劑 10-70％崩解劑 5-35％潤滑劑 0.5-5％潤濕劑或粘合劑 1-10％填充劑優(yōu)選選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羥丙基纖維素，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
崩解劑優(yōu)選選自羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
潤滑劑優(yōu)選選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
濕潤劑或粘合劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮或各種纖維素類。
優(yōu)選本發(fā)明的甲硫氨酸腸溶制劑中按重量計各組份所占的比例如下a、甲硫氨酸15-65％b、填充劑 15-60％d、崩解劑 8-30％f、濕潤劑或粘合劑 2-8％在本發(fā)明的制劑中還可以包含適量的防腐劑、香味劑、調(diào)味劑。
在更優(yōu)選的實施方案中，填充劑優(yōu)選微晶纖維素或乳糖；崩解劑優(yōu)選羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂；濕潤劑或粘合劑優(yōu)選淀粉漿或聚維酮。
或者，以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆粒或微丸，干燥，加入潤滑劑，將制備得到的顆?；蛭⑼璋c溶衣，得到腸溶顆粒，裝入普通硬膠囊即得腸溶膠囊。
優(yōu)選各種成份按重量計在處方中所占比例如下甲硫氨酸10-70％填充劑 10-70％崩解劑 5-35％潤滑劑 0.5-5％潤濕劑或粘合劑 1-10％
腸溶包衣材料3-30％增塑劑 0.1-10％填充劑優(yōu)選選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羥丙基纖維素，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
崩解劑優(yōu)選選自羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
潤滑劑優(yōu)選選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
濕潤劑或粘合劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮或各種纖維素類。
腸溶包衣材料優(yōu)選選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰脂、乙基纖維素、玉米朊、蟲膠或二酮哌嗪聚合物，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯類。
優(yōu)選本發(fā)明的甲硫氨酸腸溶制劑中按重量計各組份所占的比例如下a、甲硫氨酸15-65％b、填充劑 15-60％d、崩解劑 8-30％f、濕潤劑或粘合劑 2-8％g、腸溶衣層5-26％h、增塑劑 0.5-6％在本發(fā)明的制劑中還可以包含適量的防腐劑、香味劑、調(diào)味劑。
在更優(yōu)選的實施方案中，填充劑優(yōu)選微晶纖維素或乳糖；崩解劑優(yōu)選羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂；濕潤劑或粘合劑優(yōu)選淀粉漿或聚維酮；腸溶衣層優(yōu)選聚丙烯樹脂II號；增塑劑優(yōu)選聚乙二醇6000。
甲硫氨酸腸溶片劑的制備方法包括制備片芯、制備包衣液、制備腸溶制劑三個步驟制備片芯以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆?；蛭⑼?，干燥，加入潤滑劑，混勻后壓片，得到片芯。
制備腸溶包衣液將一種或任意組合的腸溶材料和增塑劑用乙醇溶液溶解后，混合均勻，調(diào)整適當粘度。
制備腸溶制劑將按片芯的制備方法得到的片芯置包衣鍋內(nèi)，邊噴腸溶包衣液，邊吹熱風，得到腸溶片劑。
或者，以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆粒或微丸，干燥，加入潤滑劑，將制備得到的顆?；蛭⑼璺Q重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴腸溶包衣液，邊吹熱風，得到腸溶顆粒，裝入普通硬膠囊即得腸溶膠囊。
或者，以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆?；蛭⑼?，干燥，加入潤滑劑，將制備得到的顆粒、微丸直接裝入腸溶硬膠囊即可。
本發(fā)明甲硫氨酸的腸溶制劑產(chǎn)生了良好的效果，在胃中2小時不崩解，進入腸內(nèi)迅速崩解釋放甲硫氨酸。由于甲硫氨酸在胃中未釋放，避免了對胃部的刺激作用，增加了使用者的順應性，降低了不良反應。
具體實施例方式
實施例1(1)片芯組分重量甲硫氨酸250g乳糖110g羥丙基纖維素70g交聯(lián)聚維酮 20g95％乙醇適量硬脂酸鎂6g制成1000片(2)包衣液組分重量乙基纖維素30g聚乙二醇6000 14g95％乙醇 1000ml按處方量稱取過80目篩的甲硫氨酸、填充劑、部分崩解劑，混合均勻后加入適量10％的聚維酮，制粒，干燥后將剩余部分的崩解劑與干燥顆?；旌暇鶆?，本成品檢驗合格后加入潤滑劑，混勻后壓片。
將制得的素片稱重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風，得到腸溶片劑。
實施例2(1)片芯組分重量甲硫氨酸250g乳糖110g羥丙基纖維素70g交聯(lián)聚維酮 20g95％乙醇適量硬脂酸鎂6g制成1000片(2)包衣液組分重量聚丙烯酸樹脂II號30g聚乙二醇10005g聚乙二醇60005g95％乙醇1000ml按處方量稱取過80目篩的甲硫氨酸、填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑，制粒，干燥，本成品檢驗合格后加入潤滑劑，混勻后壓片。
將制得的素片稱重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風，得到腸溶片劑。
實施例3(1)片芯組分重量甲硫氨酸250g乳糖39g微晶纖維素 195g羥丙基纖維素62g交聯(lián)聚維酮 26g95％乙醇適量制成1000粒(2)包衣液組分重量聚丙烯酸樹脂II號65g聚乙二醇10006.5g聚乙二醇60006.5g95％醇 1500ml按制備方法所述制得的顆粒，稱重后置包衣鍋或者沸騰流化床內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風，得到腸溶顆粒。
將腸溶顆粒罐裝膠囊即得甲硫氨酸腸溶膠囊。
實施例4(1)片芯組分重量甲硫氨酸250g乳糖100g羥丙基纖維素50g95％乙醇適量制成1000粒按處方量稱取甲硫氨酸、填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑制粒，干燥，半成品檢驗合格后裝入腸溶膠囊即得甲硫氨酸腸溶膠囊。
為了考察本發(fā)明的腸溶效果，我們根據(jù)中國藥典2005年版二部釋放度測定法進行了研究實施例1，2和3釋放度測定方法取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法方法2)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)裝置試驗。先以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時，棄去鹽酸溶液，檢查每片腸膜不得有裂縫(每粒膠囊殼不得有裂縫或崩解)，繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml為介質(zhì)，經(jīng)45分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋成每1ml中約含甲硫氨酸20μg的溶液作為供試品溶液。精密量取甲硫氨酸對照品適量，用水稀釋制成每1ml中約含甲硫氨酸20μg的溶液作為對照品溶液。
按照高效液相法(中國藥典2005年版二部附錄VD)進行釋放度測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以純水為流動相；檢測波長219nm，柱溫為室溫；理論板數(shù)按甲硫氨酸峰計算，應不低于2000。甲硫氨酸峰與其它雜質(zhì)峰的分離度應符合要求。
測定法取供試品溶液和對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算樣品釋放度。
實施例4釋放度測定方法取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法方法1)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)裝置試驗。先以0.1mol/L鹽酸溶液750ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時時，取溶液10ml濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋成每1ml中約含甲硫氨酸20μg的溶液作為供試品溶液(1)。然后加入37℃的0.2mol/L磷酸鈉溶液250ml，混勻，用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L營養(yǎng)化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為6.8±0.05，繼續(xù)溶出45分鐘，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋成每1ml中約含甲硫氨酸20μg的溶液作為供試品溶液(2)。精密量取甲硫氨酸對照品適量，用水稀釋制成每1ml中約含甲硫氨酸20μg的溶液作為對照品溶液。照上述高效液相色譜法測定樣品釋放度。
實施例樣品在鹽酸及磷酸鹽緩沖液中釋放量檢測結(jié)果溶出介質(zhì) 0.1mol/L HCL溶液 磷酸鹽緩沖液pH6.8溶出時間 120分鐘 165分鐘實施例1 薄膜衣無裂縫 99.8實施例2 薄膜衣無裂縫 100.3實施例3 膠囊殼無裂縫或崩解 99.5實施例4 0.0 99.9試驗結(jié)果表明，甲硫氨酸的腸溶制劑具有顯著的腸溶特點在0.1mol/L HCL溶液中，2小時內(nèi)沒有釋放出甲硫氨酸，在磷酸鹽緩沖液pH6.8的溶液中，45分鐘則溶出達到95％以上，從而避免了甲硫氨酸釋放到胃中，降低不良反應。
權(quán)利要求
1.甲硫氨酸腸溶制劑，其中包括有效量的甲硫氨酸和藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體包括腸溶包衣材料或腸溶硬膠囊。
2.按照權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于可藥學上可接受的載體還包括表面活性劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑或粘合劑、增塑劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于按重量份額計各成分在處方中所占的比例如下a、甲硫氨酸 10-70％b、填充劑10-70％c、崩解劑5-35％d、潤滑劑0.5-5％e、潤濕劑或粘合劑1-10％f、腸溶包衣材料 3-30％g、增塑劑0.1-10％
4.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于填充劑選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羥丙基纖維素，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
5.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于崩解劑選自羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
6.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
7.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于濕潤劑或粘合劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮或各種纖維素類。
8.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于腸溶包衣材料選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰脂、乙基纖維素、玉米朊、蟲膠或二酮哌嗪聚合物，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。或者腸溶硬膠囊。
9.按照權(quán)利要求2或3所述的甲硫氨酸腸溶制劑，其特征在于增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯類。
10.制備按照權(quán)利要求1-9任一項所述的甲硫氨酸腸溶制劑的方法，甲硫氨酸腸溶片劑的制備方法包括制備片芯、制備包衣液、制備腸溶制劑三個步驟制備片芯以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆粒或微丸，干燥，加入潤滑劑，混勻后壓片，得到片芯。制備腸溶包衣液將一種或任意組合的腸溶材料和增塑劑用乙醇溶液溶解后，混合均勻，調(diào)整適當粘度?；蛘?，以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆?；蛭⑼瑁稍?，加入潤滑劑，將制備得到的顆?；蛭⑼璺Q重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴腸溶包衣液，邊吹熱風，得到腸溶顆粒，裝入普通硬膠囊即得腸溶膠囊?；蛘?，以甲硫氨酸為原料，加入填充劑、崩解劑，混合均勻后加入適量濕潤劑或粘合劑制備成顆?；蛭⑼瑁稍?，加入潤滑劑，將制備得到的顆粒、微丸直接裝入腸溶硬膠囊即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲硫氨酸腸溶制劑及其制備方法，所述甲硫氨酸腸溶制劑包括有效量的甲硫氨酸和藥學上可接受的載體，可藥學上可接受的載體包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑或粘合劑、腸溶包衣材料或腸溶硬膠囊、增塑劑，由于其在腸道內(nèi)釋放，避免甲硫氨酸對胃部產(chǎn)生刺激，從而降低不良反應，提高患者用藥安全。
文檔編號A61P3/00GK1839814SQ20061003287
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月16日
發(fā)明者傅衛(wèi)國, 賀立澤 申請人:廣州安健實業(yè)發(fā)展有限公司