專利名稱：一種微粉化馬來酸多潘立酮藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有微粉化馬來酸多潘立酮(Domperidone Maleate)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
多潘立酮為外周多巴胺受體阻滯藥，直接作用于胃腸壁，可增加食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)，抑制惡心、嘔吐，并能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。臨床上用于緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良癥狀如上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內(nèi)容物的胃燒灼感。治療功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐。
目前對于多潘立酮，文獻(xiàn)報(bào)道其主要缺點(diǎn)為口服生物利用度低，已知各種專利方法公開了利用提高多潘立酮藥物的溶出度，來達(dá)到起效快和提高生物利用度目的。
CN03119042.1發(fā)明提供一種多潘立酮口崩片制劑，采用在組方中直接添加崩解劑以達(dá)到迅速崩解的效果。CN200510020312.X描述了一種多潘立酮水溶性制劑，便于復(fù)配，可提高動(dòng)物生殖潛能，應(yīng)用范圍廣。該發(fā)明還提供了這種制劑的制備方法。CN200510064500.2公開了提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥、快速顯效、價(jià)格低廉的滴丸制劑。
以上方法均有可能提高多潘立酮溶出速度和生物利用度，但沒有從根本上解決多潘立酮的生物利用度低的問題。為了克服這一缺陷，本發(fā)明提供一種新型馬來酸多潘立酮組合物，對馬來酸多潘立酮進(jìn)行微粉化，所含組合物的生物利用度大大高于普通的多潘立酮的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的馬來酸多潘立酮，可以不和表面活性劑微粉化，即先將單獨(dú)微粉化的藥物與表面活性劑及其他稀釋劑組合，其中表明活性劑為增溶助劑，也可以將藥物和表面活性劑一起共微粉化，再和稀釋劑進(jìn)行組合。
表面活性劑選自室溫下呈固態(tài)或液態(tài)的表面活性劑，例如polysorbate80、月桂基硫酸鈉或十二烷基硫酸鈉，優(yōu)選的表面活性劑為polysorbate80或月桂基硫酸鈉。
優(yōu)選馬來酸多潘立酮和表面活性劑相對于藥物的重量為10-30％，更優(yōu)選為15-20％。
本發(fā)明藥物組合物含有藥物的單獨(dú)劑量為12.72mg。
馬來酸多潘立酮或馬來酸多潘立酮、表面活性劑微粉化的粒徑小于15um，優(yōu)選的粒徑為10um，更優(yōu)選的為8um，在這里馬來酸多潘立酮或馬來酸多潘立酮、表面活性劑的粒徑的粒徑越小，越易提高溶出度，這一點(diǎn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
本發(fā)明還涉及制備上述顆粒、片劑的方法，所述的制備在糖包衣鍋、流化床或高效包衣鍋，優(yōu)選的設(shè)備是在高包衣鍋中進(jìn)行，進(jìn)一步提高包衣效率、減少能耗。
顆粒是由濕法制粒制得，制得的目的是為了改變其流動(dòng)性及均勻性，并適于壓制成片劑。
制備微粉化馬來酸多潘立酮或馬來酸多潘立酮和表面活性劑混和，在空氣噴射磨機(jī)中和球磨機(jī)中進(jìn)行，優(yōu)選的方法是采用空氣噴射磨機(jī)微粉化，這種方法有較高的收率。
將微粉化的馬來酸多潘立酮、表面活性劑任選的賦性劑混合，用V型混合器對其混勻，將潤濕劑直接加到混粉中，將所得軟材用搖擺式制粒機(jī)制粒，然后在烘箱中干燥。


圖1微粉化馬來酸多潘立酮片劑和普通多潘利酮片劑溶出度比較圖2馬來酸多潘利酮口服和靜注藥時(shí)曲線圖(A口服B靜注)熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，這些附圖為圖示說明。附圖僅舉例說明了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案和本發(fā)明的內(nèi)容，不是為了限制本文描述和要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明的特定優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1微粉化馬來酸多潘利酮 20gpolysorbate80 2g微晶纖維素20g乳糖 40g聚維酮K30 0.1g微粉硅膠 0.1g將微粉化的馬來酸多潘立酮、polysorbate80和微晶纖維素、乳糖，用V型混合器對其混勻，將聚維酮K30(潤濕劑)直接加到混粉中，將所得軟材用搖擺式制粒機(jī)制粒，然后在烘箱中干燥，壓片，用高效包衣鍋進(jìn)行以歐巴代進(jìn)行水性包衣。
實(shí)施例2馬來酸多潘利酮和polysorbate80共微粉化物 22g微晶纖維素 20g乳糖40g聚維酮K30 0.1g微粉硅膠0.1g將馬來酸多潘立酮、polysorbate80進(jìn)行共微粉化，再和微晶纖維素、乳糖，用V型混合器對其混勻，將聚維酮K30(潤濕劑)直接加到混粉中，將所得軟材用搖擺式制粒機(jī)制粒，然后在烘箱中干燥，壓片，用高效包衣鍋進(jìn)行以歐巴代進(jìn)行水性包衣。
實(shí)施例3微粉化馬來酸多潘利酮 20gpolysorbate80 5g微晶纖維素 20g乳糖 50g聚維酮K300.2g微粉硅膠 0.4g將微粉化的馬來酸多潘立酮、polysorbate80和微晶纖維素、乳糖，用V型混合器對其混勻，將聚維酮K30(潤濕劑)直接加到混粉中，將所得軟材用搖擺式制粒機(jī)制粒，然后在烘箱中干燥，和滑石粉進(jìn)行總混后壓片，用高效包衣鍋進(jìn)行以歐巴代進(jìn)行水性包衣。
實(shí)施例4微粉化馬來酸多潘利酮20gpolysorbate80 2g微晶纖維素 60g聚維酮K30 0.1g滑石粉 0.1g將微粉化的馬來酸多潘立酮、polysorbate80和乳糖，用V型混合器對其混勻，將聚維酮K30(潤濕劑)直接加到混粉中，將所得軟材用搖擺式制粒機(jī)制粒，然后在烘箱中干燥，和滑石粉進(jìn)行總混后壓片，用高效包衣鍋進(jìn)行以歐巴代進(jìn)行水性包衣。
采用優(yōu)選的實(shí)施例1、2和普通的多潘立酮片，進(jìn)行體外溶出對比試驗(yàn)，試驗(yàn)方法按照中國藥典有關(guān)方法進(jìn)行，以累計(jì)釋放量和時(shí)間作圖，見圖1。從圖1可以看出微粉化制劑的溶出速度和累計(jì)溶出量較普通多潘利酮片高。動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)采用Beagle犬6條，雌雄各半，采用雙交叉給藥。隨機(jī)分成2組，一組靜注，另一組口服。給藥劑量以多潘立酮計(jì)，靜注1.0mg/kg(馬來酸多潘立酮用pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解制成1.272mg/kg的溶液，經(jīng)0.45μm過濾，后肢小隱靜脈給藥)，口服10mg/條(馬來酸多潘立酮12.72mg以水20ml混懸后口服，再飲水30ml)。給藥前禁食18h。服藥后4h內(nèi)禁食、禁水。于服藥前30min內(nèi)采集空白血樣，口服后分別于20、40、60、90、120、150、180、210、240、300、360、720min，靜注后于10、15、20、30、40、50、60、90、120、180、240min在靜注的另側(cè)后肢采血3ml，進(jìn)行體內(nèi)分析。
經(jīng)過對6條Beagle犬采用自身雙交叉分別口服及靜脈注射微粉化后的馬來酸多潘立酮(粒徑為2μm～50μm)后，絕對生物利用度提高到40％。圖2顯示的是馬來酸多潘利酮口服和靜注藥時(shí)曲線圖(A口服B靜注)，從圖2可以說明微粉化處理后的馬來酸多潘立酮的生物利用度有很大的提高。
有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道馬來酸多潘立酮與多潘立酮具有生物等效性。多潘立酮為一較難溶性藥物，一般口服給藥生物利用度只有為13％～17％，生物利用度較低。將馬來酸多潘立酮微粉化后，制成制劑后提高了生物利用度。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含(i)微粉化的馬來酸多潘立酮或微粉化的馬來酸多潘立酮和表面活性劑混合物，(ii)表面活性劑，它選自polysorbate80、月桂基硫酸鈉或十二烷基硫酸鈉，(iii)賦形劑，它選自稀釋劑，其中微粉化馬來酸多潘立酮的含量在5～40％，作為表面活性劑、賦形劑和其它輔料占60～95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于表面活性劑選自以重量計(jì)為1-15％的polysorbate80、月桂基硫酸鈉或十二烷基硫酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于至少含有一種賦形劑，選自稀釋劑或潤滑劑，以重量計(jì)為20-80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其特征在于稀釋劑是乳糖、微晶纖維素或甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的的組合物，其特征在于潤滑劑是滑石粉或微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于馬來酸多潘立酮顆粒的平均粒徑低于15μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于采用馬來酸多潘立酮原料和賦性劑、表面活性劑混合，進(jìn)行微粉化后所有顆粒的平均粒徑低于15μm。
8.一種制備權(quán)利要求7組合物的方法，其特征在于采用馬來酸多潘立酮原料或馬來酸多潘立酮和表面活性劑混合，在空氣噴射磨機(jī)中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征是在于將馬來酸多潘立酮微粉化，通過制劑技術(shù)進(jìn)行粉末壓片和制顆粒壓片等方法壓制而成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有微粉化胃腸道動(dòng)力藥物馬來酸多潘立酮的組合物，用于治療消化不良、惡心嘔吐等癥狀，本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)該胃腸道動(dòng)力藥物在體內(nèi)吸收差、起效時(shí)間長、生物利用度低的缺點(diǎn)，本發(fā)明還提供了一種微粉化、高生物利用度、快速起效的馬來酸多潘立酮制劑，本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法。
文檔編號A61K9/20GK1850079SQ20061003852
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月27日
發(fā)明者李戰(zhàn), 張自強(qiáng), 晁陽, 黃海燕 申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司