專利名稱：一種含有異甘草酸和苦參素的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。涉及一種藥物組合物及其用途。所述的藥物組合物含有異甘草酸和苦參素或者是二者的衍生物。以及該藥物組合物在預(yù)防和治療人類肝炎或與肝炎相關(guān)疾病或腫瘤中的用途。
背景技術(shù)：
肝臟疾病尤其是病毒性肝炎在我國(guó)是一種常見病和多發(fā)病。目前尚沒(méi)有對(duì)其有理想治療效果的藥物。臨床多采用抗病毒藥物治療，并輔助加用保肝藥物以提高療效。但是由于此類藥物治療效果不確切并且有很強(qiáng)的臨床副作用，往往預(yù)后不理想。
甘草酸和苦參素都具有一定的抗肝炎病毒和保肝作用，臨床已經(jīng)有兩者的同類產(chǎn)品用于治療慢性肝炎。但是甘草酸的類固醇樣作用，長(zhǎng)期服用存在水鈉潴留、高血壓和低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且口服給藥易在腸道內(nèi)形成膠束導(dǎo)致吸收不良生物利用度不高?？鄥⑺仡愃幤放R床療效不佳，并且長(zhǎng)期用于治療乙型肝炎過(guò)程中，有胃腸道刺激作用。有臨床報(bào)道甘草酸二銨膠囊和苦參素注射液聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎取得不錯(cuò)的療效，但是該方法沒(méi)有徹底解決甘草酸口服制劑吸收不好副作用過(guò)大，以及聯(lián)合用藥給藥量過(guò)大患者服用不方便的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，一種全新的藥物組合物可以提供特別有益的抗肝炎病毒、保肝、降低轉(zhuǎn)氨酶的作用。該中藥組合物由異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物組成。與現(xiàn)有技術(shù)相比用異甘草酸代替甘草酸，能夠減輕甘草酸的水鈉潴留，低血鉀等不良反應(yīng)，出乎意料的是在減輕藥物副作用的同時(shí)其治療效果也顯著優(yōu)于甘草酸和苦參素的組合物。
本發(fā)明的目的是提供一種由有效治療劑量的異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物以及適量的藥學(xué)上可接受的輔料或載體組成的藥物組合物。該藥物組合物可以被用于預(yù)防和治療人類肝炎或與肝炎相關(guān)疾病或腫瘤。該藥物組合物中異甘草酸或其衍生物的含量為30mg-3000mg、苦參素或其衍生物的含量為20mg-2000mg。該藥物組合物中異甘草酸或其衍生物含量?jī)?yōu)選為50mg-2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為100mg-1000mg；苦參素或其衍生物含量?jī)?yōu)選為100mg-1500mg，進(jìn)一步優(yōu)選為300mg-1000mg。該藥物組合物可以通過(guò)將上述含量范圍的異甘草酸或其衍生物、苦參素或其衍生物與適量藥學(xué)上可接受的載體混合后，按照常規(guī)的藥物制劑的制備方法加以制備。該藥物組合物中異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物的質(zhì)量比為1∶10-10∶1，優(yōu)選的質(zhì)量比為1∶5-5∶1。
可以將上述藥物組合物按所述質(zhì)量配比并加入相應(yīng)的輔料，制備成適合口服給藥和注射給藥的制劑形式，也可以制備成其它劑型，例如適合經(jīng)皮給藥或經(jīng)粘膜吸收給藥的劑型等。
適合口服給藥的藥物制劑是指藥學(xué)上口服給藥的常規(guī)劑型包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、滴丸、口服液、微丸劑等。優(yōu)選為片劑、膠囊、滴丸劑。其中片劑包括素片、包衣片、緩釋片、分散片、腸溶片、含片、咀嚼片、泡騰片等；膠囊包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、腸溶膠囊等；微丸劑包括普通微丸、緩釋微丸、腸溶微丸、控釋微丸等。
口服制劑中所含的藥學(xué)上常規(guī)的賦形劑如粘合劑包括羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇、糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包括乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸等；壓片潤(rùn)滑劑包括硬酯酸鎂、聚乙二醇等；崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉等；矯味劑和甜味劑包括甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等。制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法。
適合注射給藥的制劑包括大或小容量的注射劑、無(wú)菌粉分裝等制劑形式。其中優(yōu)選為大或小容量的靜脈用注射液。
注射給藥的制劑可以利用兩種活性成分與無(wú)菌載體制備而成，并且根據(jù)所需的濃度將其溶解于載體中。在制備溶液時(shí)，可以將活性成分溶解于注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，為了適合靜脈注射可以加入注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑等。
其它方式給藥包括外用膏劑和栓劑等。
根據(jù)給藥方式以及制劑要求的不同，上述藥物組合物中異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物含量之和可以是總含量的0.1％-99％，優(yōu)選為1％-60％，進(jìn)一步優(yōu)選為5％-30％。
本發(fā)明同時(shí)提供一種用于預(yù)防和治療人類肝炎或與肝炎相關(guān)的其他疾病或腫瘤的聯(lián)合給藥方式，及給藥的劑量和質(zhì)量配比。所述的給藥方式包括同時(shí)給予或者順序給予有效劑量的異甘草酸或其衍生物的藥物制劑和苦參素或其衍生物的藥物制劑。所述給藥的劑量為異甘草酸或其衍生物的藥物制劑每人每天用量為30mg-3000mg，優(yōu)選為每人每天用量為50mg-2000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為每人每天用量100mg-1000mg?？鄥⑺鼗蚱溲苌锏乃幬镏苿┟咳嗣刻煊昧繛?0mg-2000mg，優(yōu)選為每人每天用量100mg-1500mg，進(jìn)一步優(yōu)選為300mg-1000mg；上述給藥方式中異甘草酸或其衍生物的藥物制劑和苦參素或其衍生物的藥物制劑的質(zhì)量配比為1∶10-10∶1，優(yōu)選的質(zhì)量比為1∶5-5∶1。
本申請(qǐng)發(fā)明內(nèi)容中所述的“異甘草酸”均指中國(guó)專利CN1381463A所公開的18α-甘草酸，即18α，20β-羥基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸。異甘草酸的衍生物是指異甘草酸的藥學(xué)上可接受的其他形式包括鹽、酯和溶劑化物等。其中異甘草酸的鹽包括異甘草酸的鎂鹽、銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、銀鹽、鈣鹽、鐵鹽、鋅鹽，優(yōu)選異甘草酸鉀鹽、鎂鹽、銨鹽，最優(yōu)選異甘草酸鎂鹽和銨鹽；異甘草酸的酯主要是指異甘草酸的烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯，優(yōu)選異甘草酸甲酯、乙酯；異甘草酸的溶劑化物主要包括異甘草酸的水合物、乙醇合物等。本申請(qǐng)發(fā)明內(nèi)容中所述“苦參素”指氧化苦參堿?？鄥⑺氐难苌锸侵秆趸鄥A藥學(xué)上可接受的其他形式包括鹽和溶劑化物等。其中氧化苦參堿的鹽包括氧化苦參堿的鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽以及各種氨基酸鹽等，優(yōu)選為氧化苦參堿的鹽酸鹽和富馬酸鹽；溶劑化物主要是指氧化苦參堿的水合物、乙醇合物等。
本申請(qǐng)中給出的所有藥學(xué)上可接受形式的異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物的標(biāo)示量是相對(duì)于具體化合物本身給出的，例如500mg鎂鹽形式的異甘草酸是指500mg異甘草酸鎂?？鄥⑺嘏c此相同。
本申請(qǐng)所述的人類肝炎或與肝炎相關(guān)疾病或腫瘤，是指病毒性肝炎特別是指乙型病毒性肝炎。
本申請(qǐng)中所述的“同時(shí)給予”是指同時(shí)或基本同時(shí)給予異甘草酸或其衍生物、苦參素或其衍生物?！绊樞蚪o予”是指按時(shí)間先后根據(jù)臨床治療方案給予異甘草酸或其衍生物、苦參素或其衍生物。
本申請(qǐng)的發(fā)明人考察了所述異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物的組合物對(duì)CCL4、BCG+LPS兩種肝損傷模型動(dòng)物肝功能的影響以及小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)LD50。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)在相同劑量下通過(guò)異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物的組合能顯著增強(qiáng)異甘草酸、苦參素對(duì)化學(xué)性肝臟損傷、免疫性肝損傷的肝臟保護(hù)作用，表明該組合物能增強(qiáng)對(duì)病理性自由基的清除、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜并且能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，具有很強(qiáng)的保肝、降酶、抗炎的作用。并且該組合物能顯著降低組合物的急性毒性。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)異甘草酸和苦參素的質(zhì)量比為1∶5-5∶1時(shí)其保肝降酶作用最強(qiáng)，并且在該質(zhì)量配比時(shí)小鼠LD50值最大，毒性作用最小。異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物組合物的有益效果通過(guò)實(shí)施例1、2、3所記載的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
以下我們結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非用于限定本發(fā)明。
實(shí)施例1 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物對(duì)CCL4導(dǎo)致的小鼠肝臟損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雄性。中國(guó)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)蘇動(dòng)(質(zhì))200501002號(hào)實(shí)驗(yàn)藥物苦參素、異甘草酸鎂。由江蘇正大天晴制藥股份有限公司研發(fā)中心中藥實(shí)驗(yàn)室提供，批號(hào)051002。根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求以生理鹽水配成不同比例濃度的溶液。
18-20g昆明種小鼠70只，雄性，按體重隨機(jī)分為7組正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、3組不同比例苦參素和異甘草酸鎂組合物組、苦參素組、異甘草酸鎂組。按照不同劑量以0.25ml/10g體積灌胃給藥，連續(xù)7天。末次給藥后2h，除正常對(duì)照組外其余各組ip0.25％CCl4-橄欖油10ml/kg，禁食自由飲水，24h后眼眶靜脈取血，2500rpm離心15min分離血清，取血清測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。
表1.異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物對(duì)CCL4模型小鼠肝功能的影響(X±s，n＝10)

注與正常對(duì)照組比#P＜0.05，###P＜0.001；與模型對(duì)照組比*P＜0.05，**p＜0.01，***P＜0.001；“苦”表示苦參素；“異甘”表示異甘草酸鎂?？鄥⑺睾彤惛什菟徭V之間為質(zhì)量比。
通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明中不同比例苦參素和異甘草酸鎂的組合物對(duì)CCL4引起的小鼠化學(xué)性肝損傷有明顯的保護(hù)作用，在沒(méi)有加大藥物劑量情況下保肝降酶效果顯著加強(qiáng)，顯示了本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步。
實(shí)施例2 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物對(duì)BCG+LPS導(dǎo)致的小鼠免疫性肝臟損傷的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雄性。中國(guó)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)蘇動(dòng)(質(zhì))200501002號(hào)實(shí)驗(yàn)藥物異甘草酸鎂、苦參素由江蘇正大天晴制藥股份有限公司研發(fā)中心中藥實(shí)驗(yàn)室提供，批號(hào)051002。根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求用生理鹽水配成不同比例濃度的溶液用于注射給藥?？ń槊?BCG)上海生物制品研究所，批號(hào)200504001。脂多糖(LPS)美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品。AST、ALT試劑盒南京建成生物工程研究所，批號(hào)20050905，20050828。
造模方法 各組動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，除正常對(duì)照組外，每只小鼠1次尾靜脈注射BCG 5×107個(gè)活菌，于注射BCG后第7天每只小鼠1次尾靜脈注射LPS10μg，正常對(duì)照組兩次都以相同方法注射等量生理鹽水。
20±2g昆明種小鼠70只，雄性，按體重隨機(jī)分為7組正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、3組不同比例苦參素和異甘草酸鎂組合物組、苦參素組、異甘草酸鎂組。各組動(dòng)物在尾靜脈注射BCG后第二天開始分別灌胃給予生理鹽水或受試藥物，末次給藥后一小時(shí)，尾靜脈注射LPS。造模后，動(dòng)物禁食自由飲水過(guò)夜12小時(shí)后，眼眶取血，2500rpm離心15min分離血清，測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。
表2.異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物對(duì)BCG+LPS模型小鼠肝功能的影響(X±s，n＝10)

注與正常對(duì)照組比#P＜0.05，###P＜0.001；與模型對(duì)照組比*P＜0.05，**p＜0.01，***P＜0.001；“苦”表示苦參素；“異甘”表示異甘草酸鎂?？鄥⑺睾彤惛什菟徭V之間為質(zhì)量比。
通過(guò)本實(shí)驗(yàn)可知，灌胃給予不同比例的苦參素和異甘草酸鎂的組合物，能有效保護(hù)由BCG+LPS造成的小鼠免疫性肝臟損傷，且保肝效果明顯優(yōu)于這兩種藥物單獨(dú)作為活性劑用于改善模型動(dòng)物肝臟功能。
實(shí)施例3 急性毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雄性。中國(guó)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)蘇動(dòng)(質(zhì))200501002號(hào)。
實(shí)驗(yàn)藥物異甘草酸鎂、苦參素。由江蘇正大天晴制藥股份有限公司研發(fā)中心中藥實(shí)驗(yàn)室提供，批號(hào)051002。
按照急性毒性試驗(yàn)要求進(jìn)行試驗(yàn)。分別得出以下各組實(shí)驗(yàn)藥物的LD50值，表3、異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物小鼠急性毒性試驗(yàn)LD50

注“苦”表示苦參素；“異甘”表示異甘草酸鎂?？鄥⑺睾彤惛什菟徭V之間為質(zhì)量比。
由急性毒性試驗(yàn)結(jié)果可以知道，苦參素和異甘草酸鎂的組合物L(fēng)D50值明顯高于苦參素和異甘草酸鎂的LD50，顯示通過(guò)組合物之間的相互協(xié)同作用，降低了藥物的毒性。
通過(guò)分析實(shí)施例1、2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中的量效關(guān)系以及各組合物中異甘草酸鎂和苦參素的比例關(guān)系，能清楚得出本發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于異甘草酸鎂和苦參素比例關(guān)系的優(yōu)選以及通過(guò)這種組合所達(dá)到的藥物之間的協(xié)同作用明顯增強(qiáng)了藥物的保肝效果。并且通過(guò)毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)我們可知異甘草酸鎂和苦參素組合后LD50升高，毒性降低。
實(shí)施例4 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物注射劑稱取異甘草酸鎂和苦參素各5.0克加入500ml新鮮注射用水中，水浴加熱并攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用氨水調(diào)節(jié)pH至7.8，然后加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對(duì)pH值至7.8，經(jīng)過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封于10ml安瓿，100℃，30min滅菌即得每支含100mg異甘草酸鎂和苦參素(1∶1)的小容量注射劑。
實(shí)施例5 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物膠囊劑取異甘草酸鎂150g和苦參素50g及預(yù)膠化淀粉100g，分別烘干，過(guò)80目篩，置混勻機(jī)內(nèi)混合25分鐘，加入十二烷基硫酸鎂3g，繼續(xù)混勻5分鐘，測(cè)定含量，罐裝于硬膠囊殼內(nèi)，制成1000粒膠囊。
實(shí)施例6 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物軟膠囊步驟一稱取明膠80g加入明膠反應(yīng)罐，在攪拌的情況下加入適量的水(80g)，密閉，待明膠完全溶解后，再加入甘油(24.6g)及適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放入明膠保溫桶內(nèi)，保溫靜置過(guò)夜，待用。
步驟二將氫化大豆油(8g)、黃蜂蠟(8g)加入花生油(200g)中，加熱使蜂蠟溶解，攪拌均勻得到花生油混合物。稱取異甘草酸鎂50g、苦參素30g，氣流粉碎，與上述花生油混合物混勻，置膠體磨中充分研磨，使混懸均勻，備用。
步驟三將步驟一、二配好的藥液倒入藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠囊，即得成品軟膠囊。
實(shí)施例7 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物緩釋片處方異甘草酸鎂 125g苦參素 100g羥丙甲纖維素 500g微晶纖維素 10g20％丙烯酸樹脂2號(hào) 40g硬脂酸鎂 16g包衣液歐巴代(Y-1-7000) 24g85％乙醇 370g素片制法將異甘草酸鎂、苦參素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素過(guò)80目篩，混勻，加入20％丙烯酸樹脂2號(hào)制軟材，過(guò)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
包衣片取85％乙醇370g，磁力攪拌使液面產(chǎn)生漩渦，緩緩向漩渦中加入歐巴代，至溶解，繼續(xù)攪拌40分鐘，將片芯放入包衣鍋中加熱至40℃左右，旋轉(zhuǎn)中噴入包衣液，噴漿速度為3-5g/min，直至噴漿完畢，晾干即可。
實(shí)施例8 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物顆粒劑處方異甘草酸鎂 65g苦參素 25g羧甲基纖維素鈉 80g阿斯巴甜 3g蔗糖粉 200g
甘露醇 211.5g椰子香精 0.5g共制成 1000包制法將異甘草酸鎂、苦參素粉碎過(guò)100目篩；羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、蔗糖粉、甘露醇粉碎過(guò)80目篩；取50％的蔗糖粉加適量水溶解制成糖漿；取剩余蔗糖粉、羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、甘露醇、異甘草酸鎂置混勻機(jī)內(nèi)混勻，噴入糖漿制軟材、15目篩制粒，烘干，40目篩整粒，將椰子香精加入顆粒中，混合均勻，檢驗(yàn)，分裝，即得。
實(shí)施例9 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物滴丸處方異甘草酸鎂 10g苦參素 5g聚乙二醇 32g蒸餾水 3g共制成 1000丸制法將苦參素、異甘草酸鎂與聚乙二醇6000分別粉碎過(guò)60目篩，混合均勻，水浴加熱至聚乙二醇6000全部熔融，加入蒸餾水，攪拌均勻，得料液，將料液轉(zhuǎn)移至滴丸劑貯液罐中，密閉并保溫90℃。調(diào)節(jié)閥門，由上往下，使料液滴入10-15℃二甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥。即得。
實(shí)施例10 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物腸溶片處方素片異甘草酸鎂 75g
苦參素 75g微晶纖維素 60g乳糖 24g羧甲基淀粉鈉 1.4g硬脂酸鎂 0.6g微粉硅膠 4.2g包衣液丙烯酸樹脂Eudragit L 200g滑石粉 18g水 772g共制成 1000片素片將苦參素、異甘草酸鎂、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別粉碎過(guò)100目篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與苦參素、異甘草酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和乳糖充分混勻，過(guò)100目篩三次。將上述物料直接粉末壓片，即得。
包衣片取丙烯酸樹脂Eudragit L加水約200g，攪拌混勻。在剩余水中加入滑石粉，磁力攪拌使均勻混懸。將滑石粉混懸液緩緩倒入丙烯酸樹脂Eudragit L水分散體中，慢速攪拌30分鐘，將配得的包衣液經(jīng)80目篩過(guò)濾。片芯放入包衣鍋加熱至30-35℃左右，旋轉(zhuǎn)中噴入包衣液，噴漿速度為4-6g/min，直至噴漿完畢，晾干即得。
實(shí)施例11 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物微丸處方異甘草酸鎂 40g
苦參素 30g藥用微丸丸芯(蔗糖型)150g羥丙甲纖維素10g聚乙二醇60001.0g共制成 1000粒制法將異甘草酸鎂、苦參素微粉化，備用；按處方量將藥物、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000，加適量水制成混懸液，備用；按處方量將微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，將混懸液慢慢噴入，制成含藥微丸。測(cè)定含量后罐裝膠囊。
實(shí)施例12 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物緩釋微丸處方異甘草酸鎂 40g苦參素 70g藥用微丸丸芯 250g羥丙甲纖維素 18g聚乙二醇6000 2g蘇麗絲 100g共制成 1000粒制法將異甘草酸鎂、苦參素微粉化，備用；按處方量將藥物、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000，加適量水制成混懸液，備用；按處方量將藥用微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，將混懸液慢慢噴入，制成含藥微丸；按處方量將蘇麗絲加適量水，配成包衣液；流化床中，繼續(xù)將包衣液慢慢噴入，制成緩釋微丸。測(cè)定含量后灌裝膠囊。
實(shí)施例13 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物注射劑稱取異甘草酸鎂、苦參素各2.0g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)pH至7.7，然后加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過(guò)濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用氨水校對(duì)pH至7.7，經(jīng)過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾。灌封于50ml、100ml、250ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即制得分別含100ml、200ml、500ml苦參素和異甘草酸鎂組合物的大容量靜脈用輸液。
實(shí)施例14 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物普通片處方異甘草酸鎂 40g苦參素 20g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 10g硬脂酸鎂 0.5g80％乙醇 適量共制成 1000片制法取異甘草酸鎂、苦參素80℃烘干，過(guò)80目篩，備用。取乳糖于100℃烘干，過(guò)80目篩，備用。取過(guò)篩后的上述細(xì)粉，過(guò)3號(hào)篩兩次，混合均勻，將混合的粉料放入混合機(jī)內(nèi)，邊攪拌邊噴入80％乙醇，攪拌15min制成軟材、制粒，濕粒在80℃下烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例15 異甘草酸鎂和苦參素不同比例組合物口服液處方異甘草酸鎂 4g
苦參素 1g甜葉菊甙1.5g苯甲酸鈉0.1g純化水 1000ml制法；取異甘草酸鎂和苦參素，粉碎過(guò)100目篩，加至純化水中，用氫氧化鈉溶液適當(dāng)調(diào)節(jié)pH值至全部溶解，加入甜葉菊甙、苯甲酸鈉，攪拌使溶解，定容，濾過(guò)，灌封，微波滅菌，包裝，即得。
實(shí)施例16 異甘草酸二銨和苦參素組合物的普通片處方異甘草酸二銨 50g苦參素15g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 10g硬脂酸鎂 0.5g80％乙醇 適量共制成1000片制法取異甘草酸二銨、苦參素80℃烘干，過(guò)80目篩，備用。取乳糖于100℃烘干，過(guò)80目篩，備用。取過(guò)篩后的上述細(xì)粉，過(guò)3號(hào)篩兩次，混合均勻，將混合的粉料放入混合機(jī)內(nèi)，邊攪拌邊噴入80％乙醇，攪拌15min制成軟材、制粒，濕粒在80℃下烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例17 異甘草酸二銨和苦參素組合物的膠囊取異甘草酸二銨150g和苦參素50g及預(yù)膠化淀粉100g，分別烘干，過(guò)80目篩，置混勻機(jī)內(nèi)混合25分鐘，加入十二烷基硫酸鎂3g，繼續(xù)混勻5分鐘，測(cè)定含量，罐裝于硬膠囊殼內(nèi)，制成1000粒膠囊。
實(shí)施例18 異甘草酸二銨和苦參素組合物的顆粒劑處方異甘草酸二銨65g苦參素 25g羧甲基纖維素鈉 80g阿斯巴甜3g蔗糖粉 200g甘露醇 211.5g椰子香精0.5g共制成 1000包制法將異甘草酸二銨、苦參素粉碎過(guò)100目篩；羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、蔗糖粉、甘露醇粉碎過(guò)80目篩；取50％的蔗糖粉加適量水溶解制成糖漿；取剩余蔗糖粉、羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、甘露醇、異甘草酸二銨置混勻機(jī)內(nèi)混勻，噴入糖漿制軟材、15目篩制粒，烘干，40目篩整粒，將椰子香精加入顆粒中，混合均勻，檢驗(yàn)，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，特征是由有效劑量的異甘草酸或其衍生物和苦參素或其衍生物以及適量的藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料或載體組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征是異甘草酸或其衍生物的含量為30-3000mg，苦參素或其衍生物的含量為20-2000mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征是異甘草酸或其衍生物的含量為50-2000mg，苦參素或其衍生物的含量為100-1500mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中苦參素的含量為300-1000mg，異甘草酸的含量為100-1000mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一組合物，特征是異甘草酸衍生物是指異甘草酸的鹽、酯或溶劑化物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中異甘草酸的鹽包括異甘草酸的鎂鹽、銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、銀鹽、鈣鹽、鐵鹽、鋅鹽；異甘草酸的酯包括異甘草酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯；異甘草酸的溶劑化物包括異甘草酸的水合物、乙醇合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中異甘草酸的鹽為異甘草酸的鎂鹽、異甘草酸銨鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的組合物，為口服制劑、注射劑、經(jīng)皮給藥或粘膜給藥制劑。
9.權(quán)利要求1-8所述的任一組合物在制備預(yù)防和治療肝炎或與肝炎相關(guān)疾病或腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，特征是其中肝炎為人類乙型病毒性肝炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括苦參素或其衍生物和異甘草酸或其衍生物。本發(fā)明還提供該藥物組合物順序給予或同時(shí)給予患者用于治療急、慢性肝炎尤其是慢性乙型肝炎及其相關(guān)疾病的用途。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的各種制劑形式。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101062047SQ200610040049
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月29日
發(fā)明者沈軍, 耿文軍, 于飛 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司