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      一種降血脂的藥物及其制備方法

      文檔序號(hào):1031123閱讀:311來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:一種降血脂的藥物及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于降血脂藥物的技術(shù)領(lǐng)域,特別涉及一種治療高脂血癥的中藥制劑及其制備工藝。
      背景技術(shù)
      高脂血癥是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病,嚴(yán)重危害人類健康,是造成動(dòng)脈硬化的首要危險(xiǎn)因素,進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。不飽和脂肪酸類藥物在降血脂方面發(fā)揮了積極的作用,如從魚(yú)油中提取EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十碳六烯酸)制成的多烯康膠丸、從月見(jiàn)草油中提取γ-亞麻酸制成的月見(jiàn)草油膠丸等,均有較好的降血脂、抑制血栓形成的作用。但它們都不同程度地存在一些缺點(diǎn)。
      魚(yú)油中EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十碳六烯酸)含量較低,純化成本很高,收率低,且魚(yú)油中膽固醇含量相對(duì)較高,魚(yú)腥味較重。月見(jiàn)草種子較小,含油量低,提取成本也較高。目前,也見(jiàn)從紫蘇果實(shí)中提取蘇子油制成軟膠囊的報(bào)道,但單純蘇子油制劑不穩(wěn)定,易氧化,降甘油三酯的作用不明顯。以上藥物均為單一提取物制成的軟膠囊,臨床應(yīng)用存在一定的局限性。
      如2005年出版的第11期《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》的“蘇子油軟膠囊治療高脂血癥(痰涎阻遏證)臨床研究”,其降血脂療效實(shí)驗(yàn)中,蘇子油軟膠囊組總有效率為76.90%,愈顯率為53.00%。其療效單一,效果不太理想。
      申請(qǐng)?zhí)枮镃N96116616.9的中國(guó)專利“奧米茄-3膠囊及其制備方法”中,公開(kāi)了一種含有99%重量的含60-70%重量的α-亞麻油酸的蘇子油和1%重量的維生素E的膠囊。但沒(méi)有準(zhǔn)確的療效證明。

      發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服以上藥物的缺點(diǎn),提供一種降脂作用強(qiáng)、應(yīng)用范圍廣、有效成分含量高、毒性低的中藥組合藥物。
      本發(fā)明的另一目的在于提供上述藥物的制備方法。
      本發(fā)明是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的降血脂的藥物,是由蘇子油和大豆甾醇作為有效成分制成的軟膠囊。所述的蘇子油和大豆甾醇的重量配比為2~10∶1,維生素E占藥物總量的0.04%-0.5%。
      本發(fā)明的降血脂藥物中,蘇子油和大豆甾醇的較優(yōu)選的重量配比為5∶1,維生素E占藥物總量的0.04%。
      本發(fā)明的降血脂的藥物,所述軟膠囊囊材的組成和重量配比為明膠∶甘油∶水∶羥苯乙酯∶紫氧化鐵=1∶0.5∶0.7~1∶0.0002~0.003∶0.011~0.015。較優(yōu)選的配比為明膠∶甘油∶水∶羥苯乙酯∶紫氧化鐵=1∶0.5∶1∶0.003∶0.011。
      本發(fā)明的降血脂藥物組方依據(jù)本發(fā)明的藥物由蘇子油(主要含有α-亞麻酸、亞油酸、油酸等不飽和脂肪酸)和大豆甾醇(主要含有β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等甾醇類化合物)兩種提取物組成。蘇子油是從植物紫蘇或白蘇果實(shí)中提取、純化而得到脂肪油。蘇子中脂肪油含量為30%~50%,較月見(jiàn)草高(月見(jiàn)草一般在5.81~28.31%);經(jīng)精制的蘇子油其α-亞麻酸含量為50%以上,不飽和脂肪酸含量(α-亞麻酸、亞油酸、油酸含量之和)可達(dá)70%以上,而月見(jiàn)草油中γ-亞麻酸含量最高為9.6%,一般均低于8.0%,因此,無(wú)論是種子含油量,還是油中有效成分的含量均明顯高于月見(jiàn)草油。文獻(xiàn)報(bào)道及我們?cè)囼?yàn)結(jié)果表明,蘇子油能明顯降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量和TC/HDL-C比值,還能減弱血小板凝集活性,起到抗血栓作用,另外,還有降血壓等作用,但缺點(diǎn)是降甘油三酯(TG)作用較弱,且單純蘇子油不穩(wěn)定,極易氧化。
      大豆甾醇是利用豆油副產(chǎn)品—脫臭餾出物為原料,經(jīng)提取純化而得的甾醇類化合物的混和物,主要含有β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等游離型甾醇,經(jīng)純化,大豆甾醇中甾醇總含量可達(dá)95%以上,β-谷甾醇含量達(dá)44%以上,因此有效成分純度更高(以往從麥胚油中提取的甾醇含量只有60%左右)。文獻(xiàn)報(bào)道及我們的試驗(yàn)結(jié)果表明,大豆甾醇能明顯降低膽固醇,另外還有很好的降甘油三酯的作用,但對(duì)血液流變學(xué)的影響不明顯。
      由于高脂血癥屬慢性病,患者除了血脂指標(biāo)偏高外,常伴有血液流變學(xué)方面的異常改變,如血液粘度高、流動(dòng)性差、血栓、高血壓等,且需要長(zhǎng)期用藥。蘇子油和大豆甾醇在降血脂、抑制血小板聚集率方面有各自的優(yōu)缺點(diǎn),因此我們將蘇子油與大豆甾醇通過(guò)藥效學(xué)正交試驗(yàn),篩選出最佳配比,采用現(xiàn)代制藥技術(shù),制成有效成分含量高、降脂效果好、毒副作用低的合理劑型—軟膠囊劑,既能明顯降膽固醇,又能明顯降甘油三酯,還具有降低全血低切粘度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)、抑制血小板聚集起到抗血栓作用,既能用于高膽固醇血癥(血清TC水平增高),又能用于混合型高脂血癥(血清TC與TG水平均增高),還能用于高甘油三脂血癥(血清TG水平增高)。降血脂作用更強(qiáng),范圍更廣;蘇子油與大豆甾醇配比,其穩(wěn)定性也明顯提高;另外,二者均提取自食用植物(蘇子和大豆),毒性更低,由此可見(jiàn),二者配合組方,其降血脂優(yōu)勢(shì)是很明顯的。
      本發(fā)明的藥物的制備方法,依次按以下步驟進(jìn)行(1)機(jī)器榨取紫蘇子或白蘇子脂肪油,并測(cè)油的酸值。根據(jù)油的酸值加入一定濃度的氫氧化鈉水溶液堿煉,10分鐘后,加氯化鈉水溶液,攪拌5分鐘,保溫2-3小時(shí)。水洗至洗液呈中性,高速離心,得到堿煉后的蘇子油。將堿煉后的蘇子油真空脫臭2-2.5小時(shí),得精制蘇子油。
      (2)取大豆油副產(chǎn)品—脫臭餾出物,加適量甲醇及濃硫酸于60-70℃回流2.5-3小時(shí)(甲酯化),使其酸值在1.5以下?;厥占状?,加水洗滌,至洗液呈中性,真空干燥2-3小時(shí),再加一定濃度的氫氧化鉀甲醇溶液于60-70℃回流2-3小時(shí),放冷,緩緩加入適量濃硫酸,再于60-70℃進(jìn)行二次酯化2-3小時(shí),最終使其酸值在1.0以下。冷卻,保持20-24小時(shí),抽濾,少量甲醇洗滌,水洗至洗液呈中性,真空干燥3小時(shí),再加適量乙醇溶解,冷卻至析出結(jié)晶,保溫24小時(shí),抽濾,少量乙醇洗滌,真空干燥,粉碎過(guò)篩,得精制大豆甾醇。
      (3)軟膠囊制備a)、膠皮的制備先將處方量的甘油與紫氧化鐵混合,膠體磨研磨,成色澤均勻的氧化鐵混懸液。再將處方量的明膠、水、羥苯乙酯及氧化鐵混懸液加熱至65-70℃,攪拌化膠,抽真空去氣泡,過(guò)400目篩,轉(zhuǎn)至貯液罐中64-66℃保溫備用。
      b)、藥液的制備稱取處方量大豆甾醇細(xì)粉,與處方量蘇子油、維生素E混合,置膠體磨中研磨,藥液過(guò)120目篩,成均勻的油狀混懸液,轉(zhuǎn)至壓丸機(jī)的貯液槽中備用。
      c)、壓丸調(diào)整膠液展開(kāi)箱溫度53-55℃,模具裝量0.5g/粒,囊膜厚度0.80~0.85mm,滾膜轉(zhuǎn)速2-3轉(zhuǎn)/分,膠液經(jīng)展開(kāi)箱滾筒,控制形成一定厚度的膠片,藥液經(jīng)噴體噴入膠囊,壓制成型。膠丸在轉(zhuǎn)籠中定型4-6小時(shí),28℃~30℃干燥8-10h,無(wú)水乙醇清洗,拋光6-8小時(shí),至囊殼水份在12%~15%,挑選整理,即得。
      一.蘇子油及大豆甾醇復(fù)配的比例及降血脂藥效學(xué)的比較(1)蘇子油與大豆甾醇約10∶1復(fù)配和單用蘇子油(0.5g/kg)、大豆甾醇(0.047g/kg)對(duì)小鼠總膽固醇影響的對(duì)比根據(jù)文獻(xiàn),選用大豆甾醇0.047g/kg,作為動(dòng)物劑量,選擇0.5g/kg作為單用蘇子油的動(dòng)物劑量,二者配合(蘇子油∶大豆甾醇=0.5g∶0.047g約10∶1)0.547g/kg作為復(fù)方高劑量,縮小2.5倍(0.219g/kg)作為復(fù)方低劑量,各藥物以1%羧甲基纖維素鈉配成一定濃度的乳劑,動(dòng)物采用KM種雄性小鼠,觀察對(duì)75%蛋黃乳液致小鼠高脂血癥的預(yù)防作用,結(jié)果給藥3天后,蘇子油0.5g/kg組和復(fù)方高劑量組(蘇子油∶大豆甾醇=0.547g/kg)膽固醇含量與模型組比有顯著差異(P<0.05,P<0.05),復(fù)方低劑量均有降低TC含量趨勢(shì),但無(wú)顯著意義,故決定加大二者劑量再進(jìn)行試驗(yàn)。
      (2)蘇子油與大豆甾醇5∶1復(fù)配及單用蘇子油(0.94g/kg)、大豆甾醇(0.188g/kg)對(duì)小鼠總膽固醇的影響。
      以第一次甾醇劑量的4倍(0.047g×4)0.188g/kg作為單用大豆甾醇的動(dòng)物劑量,按5∶1比例,蘇子油劑量為0.94g/kg,復(fù)方II高劑量組(蘇子油0.94g+大豆甾醇0.188g=1.128g)及復(fù)方II低劑量組0.282g/kg(復(fù)方II高劑量1.128縮小4倍),以月見(jiàn)草油膠丸為陽(yáng)性對(duì)照,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、方法、指標(biāo)同上,給藥7天后,眼眶取血測(cè)小鼠血清中TC。結(jié)果見(jiàn)表1。
      表1蘇子油、甾醇及復(fù)方(5∶1)對(duì)小鼠總膽固醇的影響(X±SD)
      *P<0.05(與高脂組比)***P<0.001□□與蘇子油組比P<0.01△△與大豆甾醇比P<0.01從表1可以看出,蘇子油(0.94g/kg)和大豆甾醇(0.188g/kg)與模型組比有顯著差異(P<0.01,P<0.05);蘇子油與大豆甾醇按5∶1配合,兩個(gè)劑量組均能顯著降低小鼠總膽固醇含量(P<0.001,P<0.05),復(fù)方高劑量組(1.128g/kg)與單用蘇子油(0.94g/kg)和單用大豆甾醇(0.188g/kg)組相比具有顯著性差異(P<0.01,P<0.01),與月見(jiàn)草油組(0.52g/kg)相比,也有顯著性差異(P<0.01),可見(jiàn)二者以5∶1復(fù)配降血脂效果優(yōu)于月見(jiàn)草油。
      根據(jù)文獻(xiàn),以概率相加法計(jì)算蘇子油、大豆甾醇及二者復(fù)配的藥效(E)及比值Q,公式為 結(jié)果E油=0.2296 E甾=0.2086 E復(fù)配=0.4533 q=1.161>1,說(shuō)明蘇子油與大豆甾醇以5∶1復(fù)配的確有協(xié)同作用,能增強(qiáng)二者的降血脂藥效。
      (3)正交試驗(yàn)法對(duì)比蘇子油與大豆甾醇配合的降血脂效果及優(yōu)選最佳比例采用L9(34)正交表,因素水平表見(jiàn)表2表2因素水平表 蘇子油與大豆甾醇復(fù)配比例分別為6.17∶1、3.1∶1、24.7∶1、1.5∶1、12.3∶1、9.9∶1、6.2∶1、5∶1、2.5∶1。
      試驗(yàn)方法Wistar雄性大鼠按體重隨機(jī)分為空白組、模型組及給藥組,各給藥組按L9(34)計(jì)劃表灌胃給予相應(yīng)藥物,給藥同時(shí),飼以高脂飲食造模,連續(xù)給藥2周,禁食不禁水,心臟取血,測(cè)血脂和血小板聚集率,結(jié)果見(jiàn)表3~表5。
      表3蘇子油與大豆甾醇不同配比對(duì)大鼠總膽固醇的影響
      表中K1、K2、K3是該列三個(gè)水平藥效之和,S表示同列K1、K2、K3的標(biāo)準(zhǔn)差,Se是實(shí)驗(yàn)誤差,fe是實(shí)驗(yàn)誤差的自由度。
      結(jié)論1、蘇子油、甾醇降膽固醇TC的效果均顯著(P<0.05,P<0.05),二者交互作用明顯(P<0.01)。
      2、優(yōu)化劑量組合A2B3,即二者配比為5∶1。
      表4蘇子油、大豆甾醇不同配比對(duì)大鼠甘油三酯的影響
      表5蘇子油、大豆甾醇不同配比對(duì)大鼠血小板聚集率的影響
      結(jié)論1、大豆甾醇降甘油三酯TG效果明顯(P<0.01),蘇子油降TG的作用無(wú)顯著性,但二者交互作用效果明顯(P<0.01)。
      2、優(yōu)化劑量的組合A2B3,即蘇子油與大豆甾醇配比為5∶1。
      小結(jié)以上結(jié)果顯示,蘇子油與大豆甾醇配合后,協(xié)同作用明顯,降TC、TG和抑制血小板聚集率作用均優(yōu)于單用蘇子油和單用大豆甾醇,二者以5∶1配比作用最優(yōu)。
      二.本發(fā)明的藥物藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果
      (1)對(duì)大鼠高脂血癥的預(yù)防作用取健康雄性Wistar大鼠96只,隨機(jī)分為8組,每組12只,除正常組外,其它各組均飼以高脂飲食,同時(shí)灌胃相應(yīng)藥物,連續(xù)給藥14天,正常組和模型組灌胃等容量的生理鹽水,溶媒組灌胃等容量的1%的羧甲基纖維素鈉液,陽(yáng)性藥物為月見(jiàn)草油膠丸和非諾貝特。于末次藥后24h、禁食12h(不禁水),乙醚麻醉后稱體重、取血,測(cè)血小板的1min聚集率PAG(1)、3min聚集率PAG(3)、10min聚集率PAG(10)及最大聚集率MPAG和CH(血清總膽固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)及HDL-C/C(高密度與膽固醇比值);部分血清采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活力。結(jié)果見(jiàn)表6-8。
      表6預(yù)防給藥對(duì)高脂大鼠血小板聚集率的影響(n=12,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;與月見(jiàn)草油組比△P<0.05由表6看出,與模型組比較,本藥物高劑量(0.605g/kg)組大鼠PAG(1)、PAG(3)、PAG(10)血小板聚集率及血小板最大聚集率MPAG均顯著降低(P<0.01,P<0.01,P<0.05,P<0.05);中劑量(0.202g/kg)組和非諾貝特組大鼠在血小板聚集率PAG(1)、PAG(3)顯著降低(P<0.01,P<0.05;P<0.05,P<0.05);低劑量(0.067g/kg)組和月見(jiàn)草油組各時(shí)間的血小板聚集率均有所下降,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與月見(jiàn)草油膠丸比較本藥物高劑量組大鼠的PAG(1)明顯降低(P<0.05)。表明本藥物具有明顯的降低血小板聚集率的作用,且該作用優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸。
      表7預(yù)防給藥對(duì)高脂大鼠血脂各項(xiàng)指標(biāo)的影響(n=12,X±S)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;與月見(jiàn)草油組比△P<0.05由表7看出,與模型組比較,本藥物高、中劑量均能顯著降低大鼠血清CH(P<0.01,P<0.01)、TG(P<0.01,P<0.01)、LDL-C(P<0.001,P<0.001)含量,顯著升高HDL-C/C比值(P<0.01,P<0.01);低劑量組能顯著降低TG(P<0.01)、LDL-C(P<0.05)含量,顯著升高HDL-C/C比值(P<0.01),對(duì)CH含量有降低趨勢(shì);各給藥組對(duì)HDL-C含量無(wú)明顯影響。與月見(jiàn)草油膠丸和非諾貝特組比較本藥物高劑量組HDL-C/C比值明顯增高(P<0.05)。表明其預(yù)防給藥具有明顯的降脂作用。其降低血清總膽固醇CH的作用優(yōu)于陽(yáng)性藥月見(jiàn)草油膠丸。
      表8預(yù)防給藥對(duì)大鼠血清SOD含量的影響(n=12,X±S)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;****P<0.001;與月見(jiàn)草油組比△△P<0.01
      由表8看出,與模型組比較,本藥物三個(gè)劑量組和月見(jiàn)草油組、非諾貝特組大鼠血清SOD含量均顯著增加(P<0.001,P<0.001,P<0.01;P<0.05;P<0.001);且高劑量組的SOD含量明顯高于陽(yáng)性藥月見(jiàn)草油膠丸(P<0.01)。表明本藥物預(yù)防給藥能明顯增加大鼠血清的SOD含量。該作用優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸。
      (2)對(duì)高脂血癥大鼠血液流變學(xué)的影響本藥物高劑量(0.601g/kg)能明顯降低大鼠全血低切粘度、全血低切還原粘度、血沉、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.05);中、低劑量對(duì)大鼠全血低切粘度、全血低切還原粘度、血沉、紅細(xì)胞聚集指數(shù)有降低趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三個(gè)劑量對(duì)全血中切、高切粘度、血漿粘度、全血高切還原粘度均有降低趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對(duì)壓積、紅細(xì)胞變形指數(shù)無(wú)明顯影響。
      (3)對(duì)大鼠高脂血癥的治療作用取健康雄性Wistar大鼠88只,隨機(jī)分為8組,每組12只,除正常組外,其它各組均飼以高脂飲食,15天后,經(jīng)頸總靜脈取血測(cè)血清總膽固醇,按膽固醇值調(diào)整分組組別,然后開(kāi)始灌胃相應(yīng)藥物,連續(xù)給藥14天,其它同(1),結(jié)果見(jiàn)表9-11。
      表9治療給藥對(duì)高脂大鼠血小板聚集率的影響(n=11,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;與月見(jiàn)草油組比△P<0.05由表9看出,與模型組比較,本藥物高劑量組大鼠的PAG(3)、PAG(10)、MPAG均顯著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.01);本藥物中劑量組、月見(jiàn)草油組和非諾貝特組大鼠血小板聚集率亦降低,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與月見(jiàn)草油膠丸比較本藥物高劑量組大鼠的PAG(3)及MPAG明顯降低(P<0.05,P<0.05)。表明本藥物治療大鼠高脂血癥能明顯的降低大鼠血小板聚集率,且該作用優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸。
      由表10看出,與模型組比較本藥物高、中劑量組大鼠血清的CH、TG、LDL-C含量均顯著降低(P<0.01,P<0.05;P<0.05,P<0.05;P<0.01,P<0.05),HDL-C/C比值顯著升高(P<0.05,P<0.05);低劑量組大鼠血清的TG亦顯著降低(P<0.05),HDL-C/C比值顯著升高(P<0.05)。而陽(yáng)性藥月見(jiàn)草油膠丸和非諾貝特組與模型組表10治療給藥對(duì)大鼠血脂各項(xiàng)指標(biāo)的影響(n=11,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;表11治療給藥對(duì)大鼠血清SOD含量的影響(n=9,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;與月見(jiàn)草油組比△△P<0.01比較僅CH、TG含量均顯著降低(P<0.05,P<0.05;P<0.05,P<0.01),LDL-C含量和HDL-C/C比值無(wú)明顯變化。表明本藥物大鼠治療給藥具有明顯的調(diào)血脂作用,且對(duì)大鼠的多項(xiàng)血脂指標(biāo)有顯著影響而優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸和非諾貝特。
      由表11看出,與模型組比較,本藥物三個(gè)劑量組和月見(jiàn)草油組、非諾貝特組大鼠血清SOD含量均增加;且本藥物高、中劑量組的SOD含量明顯高于模型組(P<0.05,P<0.05),與陽(yáng)性藥月見(jiàn)草油膠丸及非諾貝特的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明本藥物治療給藥能明顯增加高脂大鼠血清中的SOD含量。
      (4)蘇脂康對(duì)家兔高脂血癥的預(yù)防作用取健康雄性新西蘭兔72只,隨機(jī)分為8組,每組9只,實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)2周后測(cè)血清總膽固醇并按膽固醇值分組,除正常組外,其它各組均上午灌胃飼以高脂飲食(2.0%膽固醇、10%豬大油),下午灌胃相應(yīng)藥物,連續(xù)給藥20天,灌胃容量為10ml/kg體重,其它同(1),結(jié)果見(jiàn)表12-14。
      表12預(yù)防給藥對(duì)高脂家兔血小板聚集率的影響(n=9,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;由表12看出,與模型組比較本藥物高劑量組大鼠的PAG(1)、PAG(3)、PAG(5)、MPAG均顯著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.01 P<0.01);本藥物中劑量組和非諾貝特組大鼠在1min、3min血小板聚集率PAG(1)、PAG(3)顯著降低(P<0.01,P<0.05;P<0.05,P<0.05);本藥物低劑量組和月見(jiàn)草油組各時(shí)間的血小板聚集率均有所下降,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明本藥物具有明顯的降低高脂新西蘭白兔血小板聚集率的作用。
      表13預(yù)防給藥對(duì)高脂兔血脂各項(xiàng)指標(biāo)的影響(n=9,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;由表13看出,與模型組比較,本藥物高、中劑量組家兔血清CH、TG、LDL-C含量均顯著降低(P<0.001,P<0.05;P<0.01,P<0.05;P<0.001,P<0.05),高劑量組大鼠血清的HDL-C/C比值顯著增加(P<0.01);HDL-C含量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;與月見(jiàn)草油膠丸和非諾貝特組比較,本藥物高劑量組具有更強(qiáng)的降低CH、LDL-C含量的作用趨勢(shì)。表明本藥物治療給藥對(duì)高脂新西蘭家兔具有明顯的降脂作用。
      表14預(yù)防給藥對(duì)兔血清SOD含量的影響(n=9,x±s)
      與模型組比*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;與月見(jiàn)草油組比△△P<0.01
      由表14看出,與模型組比較,本藥物高、中劑量組和非諾貝特組大鼠血清SOD含量均顯著增加(P<0.01,P<0.05,P<0.05);且高劑量組的SOD含量明顯高于陽(yáng)性藥月見(jiàn)草油膠丸(P<0.05)。表明本藥物治療給藥能明顯增加家兔血清的SOD含量。該作用優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸。
      小結(jié)與評(píng)價(jià)本發(fā)明的藥物能顯著降低大鼠及家兔血清膽固醇CH、甘油三酯TG及低密度脂蛋白LDL-C含量,顯著增加HDL-C/C比值,明顯降低血小板聚集率,明顯降低大鼠全血低切粘度、全血低切還原粘度、血沉、紅細(xì)胞聚集指數(shù),明顯增加血清的SOD含量,且作用優(yōu)于月見(jiàn)草油膠丸。
      三.本發(fā)明藥物的毒性試驗(yàn)(1)急性毒性試驗(yàn)因受本藥物濃度和體積的限制,經(jīng)預(yù)試無(wú)法測(cè)出LD50,故測(cè)定最大給藥量。一日內(nèi)給小鼠灌胃本藥物64g/kg。
      (2)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)a.大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)SD大鼠,分4組,每組30只。給大鼠灌胃本藥物4.5g/kg、2.25g/kg、1.125g/kg鼠重,相當(dāng)于60kg人臨床日用量的112.5倍、56.3倍、28.1倍,連續(xù)給藥6個(gè)月,觀察動(dòng)物一般狀況、體重變化、食量、水量,試驗(yàn)期間分別于給藥3個(gè)月、停藥次日(給藥6個(gè)月)及恢復(fù)期結(jié)束(停藥1個(gè)月),檢測(cè)血液學(xué)、血生化學(xué)指標(biāo);每次每組活殺10只動(dòng)物,檢測(cè)重要臟器的臟器系數(shù)和病理組織學(xué)的改變。結(jié)果表明連續(xù)灌胃蘇脂康軟膠囊6個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)對(duì)SD大鼠的明顯的毒副作用和繼發(fā)、后遺的毒性反應(yīng),僅表現(xiàn)為大鼠體重的改變,說(shuō)明本藥擬采用的臨床用藥劑量安全。
      b.犬長(zhǎng)毒試驗(yàn)Beagle狗,分4組,每組6只。給Beagle犬喂飼本藥物3g/kg、1.5g/kg、0.75g/kg犬重(每組6只),相當(dāng)于70kg人臨床日用量的75倍、37.5倍、18.75倍,連續(xù)給藥6個(gè)月,試驗(yàn)期間觀察動(dòng)物一般狀況、體重變化、食量、水量,并分別于試驗(yàn)的1.5個(gè)月、3個(gè)月、4.5個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期試驗(yàn)結(jié)束,進(jìn)行血液學(xué)、血生化學(xué)、尿常規(guī)、眼科、心電圖指標(biāo)檢查;并于3個(gè)月、停藥次日、恢復(fù)期結(jié)束活殺2只動(dòng)物,檢測(cè)重要臟器的臟器系數(shù)和組織病理學(xué)的改變。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用和繼發(fā)、后遺的毒性反應(yīng)。
      小結(jié)毒性試驗(yàn)表明,本發(fā)明的藥物小鼠灌胃最大給藥量為64g/kg,相當(dāng)于臨床成人日用量的1534倍以上。大鼠及犬六個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,未發(fā)現(xiàn)對(duì)SD大鼠及Beagle狗明顯的毒副作用和繼發(fā)、后遺的毒性反應(yīng),說(shuō)明本品毒性甚小,臨床應(yīng)用安全可靠。
      本發(fā)明藥物的有益效果為蘇子油與大豆甾醇配合后,協(xié)同作用明顯,藥效較單一用藥顯著增強(qiáng),應(yīng)用范圍更廣,降血脂作用更強(qiáng);蘇子油中添加了大豆甾醇和維生素E后,藥物的抗氧化能力增強(qiáng),穩(wěn)定性增加;本發(fā)明的藥物降血脂作用明顯,有效成分含量高,毒副作用小。
      本發(fā)明的制備工藝,具有工藝簡(jiǎn)便、提取成本低的優(yōu)點(diǎn)。
      (四).具體實(shí)施方式
      1.實(shí)施例1本實(shí)施例的原料組成為蘇子油421g 大豆甾醇84g 維生素E0.2g囊殼材料明膠250g 甘油125g 水250g 羥苯乙酯0.75g 紫氧化鐵2.75g其制備方法為a)、將125g甘油與2.75g紫氧化鐵混合,膠體磨研磨,成色澤均勻的氧化鐵混懸液。再將250g明膠、250g水、0.75g羥苯乙酯及氧化鐵混懸液加熱至70℃,攪拌化膠,抽真空去氣泡,過(guò)400目篩,轉(zhuǎn)至貯液罐中64℃保溫備用。
      b)、稱取84g大豆甾醇細(xì)粉,與421g蘇子油、0.2g維生素E混合,置膠體磨中研磨,藥液過(guò)120目篩,成均勻的油狀混懸液,轉(zhuǎn)至壓丸機(jī)的貯液槽中備用。
      c)、調(diào)整膠液展開(kāi)箱溫度54℃,模具裝量0.5g/粒,囊膜厚度0.80~0.85mm,滾膜轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分,膠液經(jīng)展開(kāi)箱滾筒,控制形成一定厚度的膠片,藥液經(jīng)噴體噴入膠囊,壓制成型。膠丸在轉(zhuǎn)籠中定型4小時(shí),28℃干燥8h,無(wú)水乙醇清洗,35℃拋光8小時(shí),至囊殼水份在12%左右,挑選整理,制得1000粒軟膠囊。用法與用量口服,每日2次,每次2~7粒(0.5g/粒)。
      2.實(shí)施例2本實(shí)施例的原料組成為蘇子油340g 大豆甾醇165g 維生素E 2.5g囊殼材料明膠250g 甘油125g 水200g 羥苯乙酯0.75g 紫氧化鐵3.0ga)、將125g甘油與3.0g紫氧化鐵混合,膠體磨研磨,成色澤均勻的氧化鐵混懸液。再將250g明膠、200g水、0.75g羥苯乙酯及氧化鐵混懸液加熱至70℃,攪拌化膠,抽真空去氣泡,過(guò)400目篩,轉(zhuǎn)至貯液罐中66℃保溫備用。
      b)、稱取165g大豆甾醇細(xì)粉,與340g蘇子油、2.5g維生素E混合,置膠體磨中研磨,藥液過(guò)120目篩,成均勻的油狀混懸液,轉(zhuǎn)至壓丸機(jī)的貯液槽中備用。
      c)、調(diào)整膠液展開(kāi)箱溫度54℃,模具裝量0.5g/粒,囊膜厚度0.80~0.85mm,滾膜轉(zhuǎn)速3轉(zhuǎn)/分,膠液經(jīng)展開(kāi)箱滾筒,控制形成一定厚度的膠片,藥液經(jīng)噴體噴入膠囊,壓制成型。膠丸在轉(zhuǎn)籠中定型5小時(shí),30℃干燥7h,無(wú)水乙醇清洗,35℃拋光7小時(shí),至囊殼水份在13%,挑選整理,制得1000粒軟膠囊。
      用法與用量口服,每日2次,每次2~7粒(0.5g/粒)。
      3.實(shí)施例3本實(shí)施例的原料組成為蘇子油460g 大豆甾醇46g 維生素E0.5g囊殼材料明膠250g 甘油125g 水250g 羥苯乙酯0.5g 紫氧化鐵2.75g其制備方法為a)、將125g甘油與2.75g紫氧化鐵混合,膠體磨研磨,成色澤均勻的氧化鐵混懸液。再將250g明膠、250g水、0.5g羥苯乙酯及氧化鐵混懸液加熱至70℃,攪拌化膠,抽真空去氣泡,過(guò)400目篩,轉(zhuǎn)至貯液罐中64℃保溫備用。
      b)、稱取46g大豆甾醇細(xì)粉,與460g蘇子油、0.5g維生素E混合,置膠體磨中研磨,藥液過(guò)120目篩,成均勻的油狀混懸液,轉(zhuǎn)至壓丸機(jī)的貯液槽中備用。
      c)、調(diào)整膠液展開(kāi)箱溫度54℃,模具裝量0.5g/粒,囊膜厚度0.80~0.85mm,滾膜轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分,膠液經(jīng)展開(kāi)箱滾筒,控制形成一定厚度的膠片,藥液經(jīng)噴體噴入膠囊,壓制成型。膠丸在轉(zhuǎn)籠中定型4小時(shí),28℃干燥8h,無(wú)水乙醇清洗,35℃拋光8小時(shí),至囊殼水份在15%,挑選整理,制得1000粒軟膠囊。
      用法與用量口服,每日2次,每次2~7粒(0.5g/粒)。
      權(quán)利要求
      1.一種降血脂的藥物,其特征在于是由蘇子油和大豆甾醇作為有效成分制成的軟膠囊。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂的藥物,其特征在于所述的蘇子油和大豆甾醇的重量配比為2~10∶1,維生素E占藥物總量的0.04%-0.5%。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂的藥物,其特征在于所述的蘇子油和大豆甾醇的重量配比為5∶1,維生素E占藥物總量的0.04%。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的降血脂的藥物,其特征在于所述軟膠囊囊材的組成和重量配比為明膠∶甘油∶水∶羥苯乙酯∶紫氧化鐵=1∶0.5∶0.7~1∶0.0002~0.003∶0.011~0.015。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降血脂藥物,其特征在于所述囊材的重量配比為明膠∶甘油∶水∶羥苯乙酯∶紫氧化鐵=1∶0.5∶1∶0.003∶0.011。
      6.一種權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法,其特征在于依次按以下步驟進(jìn)行(1)機(jī)器榨取紫蘇子或白蘇子脂肪油,并測(cè)油的酸值,根據(jù)油的酸值加入一定濃度的氫氧化鈉水溶液堿煉,10分鐘后,加氯化鈉水溶液,攪拌5分鐘,保溫2-3小時(shí),水洗至洗液呈中性,高速離心,得到堿煉后的蘇子油,將堿煉后的蘇子油真空脫臭2-2.5小時(shí),得精制蘇子油;(2)取大豆油副產(chǎn)品—脫臭餾出物,加適量甲醇及濃硫酸于60-70℃回流2.5-3小時(shí),使其酸值在1.5以下,回收甲醇,加水洗滌,至洗液呈中性,真空干燥2-3小時(shí),再加一定濃度的氫氧化鉀甲醇溶液于60-70℃回流2-3小時(shí),放冷,緩緩加入適量濃硫酸,再于60-70℃進(jìn)行二次酯化2-3小時(shí),最終使其酸值在1.0以下,冷卻,保持20-24小時(shí),抽濾,少量甲醇洗滌,水洗至洗液呈中性,真空干燥3小時(shí),再加適量乙醇溶解,冷卻至析出結(jié)晶,保溫24小時(shí),抽濾,少量乙醇洗滌,真空干燥,粉碎過(guò)篩,得精制大豆甾醇;(3)軟膠囊制備a)、膠皮的制備先將處方量的甘油與紫氧化鐵混合,膠體磨研磨,成色澤均勻的氧化鐵混懸液,再將處方量的明膠、水、羥苯乙酯及氧化鐵混懸液加熱至65-70℃,攪拌化膠,抽真空去氣泡,過(guò)400目篩,轉(zhuǎn)至貯液罐中64-66℃保溫備用;b)、藥液的制備稱取處方量大豆甾醇細(xì)粉,與處方量蘇子油、維生素E混合,置膠體磨中研磨,藥液過(guò)120目篩,成均勻的油狀混懸液,轉(zhuǎn)至壓丸機(jī)的貯液槽中備用;c)、壓丸調(diào)整膠液展開(kāi)箱溫度53-55℃,模具裝量0.5g/粒,囊膜厚度0.80~0.85mm,滾膜轉(zhuǎn)速2-3轉(zhuǎn)/分,膠液經(jīng)展開(kāi)箱滾筒,控制形成一定厚度的膠片,藥液經(jīng)噴體噴入膠囊,壓制成型,膠丸在轉(zhuǎn)籠中定型4-6小時(shí),28℃~30℃干燥8-10h,無(wú)水乙醇清洗,拋光6-8小時(shí),至囊殼水份在12%~15%,挑選整理,包裝,即得。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種降血脂的純中藥制劑及其生產(chǎn)方法。是由蘇子油和大豆甾醇作為有效成分制成的軟膠囊。其制備方法是將大豆甾醇和蘇子油、維生素E混合,置膠體磨中研磨均勻,于自動(dòng)壓丸機(jī)制成軟膠囊。本發(fā)明的藥物具有有效成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、降脂效果顯著、應(yīng)用范圍廣泛、毒副作用小的特點(diǎn),藥效明顯優(yōu)于市場(chǎng)同類產(chǎn)品月見(jiàn)草油丸。同時(shí),本發(fā)明的制備工藝,具有工藝簡(jiǎn)便、成本低的優(yōu)點(diǎn)。
      文檔編號(hào)A61K9/48GK1843406SQ20061004233
      公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日
      發(fā)明者李英霞, 武繼彪, 張貞麗, 隋在云, 袁敏, 姜玉玫, 張希林 申請(qǐng)人:山東省中醫(yī)藥研究院
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