專利名稱：鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用藥品系列，涉及一種藥物制劑的配方和制備方法，特別涉及異丙酚鞘磷脂脂肪乳制劑的配方和制備方法。
背景技術：
異丙酚(propofol)是一種新型靜脈麻醉藥之一，主要用于全身麻醉誘導和麻醉維持。近年來也廣泛用于門診短小手術，胃腸鏡查、人工流產等無痛治療，其優(yōu)點是快速、短效、蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后無蓄積作用等特點。異丙酚是油溶性化合物，不溶于水，目前臨床廣泛使用的是脂肪乳制劑。該方法將異丙酚溶解在大豆油中，采用磷脂作為輔料制成脂肪乳。由于普通脂肪乳制劑使用的乳化劑大豆或蛋黃卵磷脂在堿性水溶液中都容易水解，所以影響了藥物制劑的穩(wěn)定性，此外游離出的異丙酚會刺激靜脈，產生疼痛和炎癥，給臨床安全使用帶來一定的限制。本發(fā)明在脂肪乳的配方中采用鞘磷脂部分取代普通的大豆或蛋黃卵磷脂，鞘磷脂在堿性水溶液中的穩(wěn)定性好，從而提高了藥物制劑的穩(wěn)定性和藥物的安全性。鞘磷脂是神經細胞膜磷脂的主要成分，所以鞘磷脂脂肪乳制劑對中樞神經有一定靶向性，可以實現異丙酚的靶向遞藥，提高異丙酚的麻醉效果和降低副作用。由于鞘磷脂的特殊化學結構，使得鞘磷脂脂肪乳異丙酚較普通脂肪乳異丙酚在血液中的循環(huán)時間增長很多，在一定程度上延長了單位劑量異丙酚的麻醉時間，有長效作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供一種提高脂肪乳異丙酚制劑的穩(wěn)定性、提高異丙酚藥物制劑對中樞神經的靶向性、提高藥物在血液中的存留時間的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑及其制備方法。
為了實現上述任務，本發(fā)明采用如下的技術解決方案一種異丙酚脂肪乳注射制劑，其特征在于，制得的該異丙酚脂肪乳注射制劑由以下重量比的原料組成異丙酚，0.1％～10％；鞘磷脂，0.3％～1.5％；卵磷脂，0～1％；油溶性稀釋劑，10％-30％；維生素E，0～1％；調節(jié)劑，0.15％～0.25％；余量為注射用水；上述原料的總和為100％。
所述的油溶性稀釋劑為精制大豆油或其它精制油。
所述的鞘磷脂選自動物、植物或人工合成，其純度大于80％。
所述的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一種。
所述的其它精制油是精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油中的任一種。
鞘磷脂和卵磷脂作為脂肪乳注射制劑的乳化劑，維生素E為脂肪乳注射制劑的抗氧化劑、甘油作為等滲調節(jié)劑。
上述異丙酚脂肪乳注射制劑的制備方法，其特征在于，包括下列步驟1)確定配方，該配方由以下重量比的原料組成異丙酚，0.1％～10％；鞘磷脂，0.3％～1.5％；卵磷脂，0～1％；油溶性稀釋劑，10％-30％；維生素E，0～1％；調節(jié)劑，0.15％～0.25％；余量為注射用水；上述原料的總和為100％。
2)取配方量的異丙酚、大豆油、維生素E、鞘磷脂和卵磷脂加熱攪拌10-20min左右使之完全溶解；3)另取適量的注射用水，加入甘油；在氮氣保護的條件下，將鞘磷脂異丙酚油溶液緩慢的加入用3000r/min的剪切機高速攪拌的甘油水溶液中，在氮氣保護的條件下繼續(xù)攪拌30min，即得初乳溶液；4)經高壓均質機均質7～8次，壓力為100MPa，至粒徑范圍在180-300nm，調節(jié)pH為7.0～8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封，115℃滅菌30min，最終產品是均勻的乳狀溶液，沒有沉淀、分層和飄油現象，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
本發(fā)明的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑對中樞神經有靶向作用，經藥理學實驗證明，本發(fā)明很好的解決了異丙酚脂肪乳的穩(wěn)定性，減少藥物的泄露以及泄露藥物對血管的刺激。延長藥物在血液中的存留時間，提高了藥效。


圖1是鞘磷脂的化學結構圖。
為了更清楚的理解本發(fā)明，以下給出鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑制備實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述。
具體實施例方式
鞘磷脂的化學結構圖參見圖1，它與卵磷脂在化學結構上的不同處兩條脂溶性烷烴鏈不是以酯健，而分別是C-C健和酰胺健相連，可以提高其在水中的穩(wěn)定性。
1.主要制劑處方原料在處方中的作用

2.制備工藝整個生產過程在氮氣保護下進行。
取處方量的異丙酚、大豆油、維生素E、鞘磷脂和卵磷脂加熱攪拌10-20min左右使之完全溶解。另取適量的注射用水，加入甘油。在氮氣保護的條件下，將鞘磷脂異丙酚油溶液緩慢的加入用剪切機高速攪拌(3000r/min)的甘油水溶液中，在氮氣保護的條件下繼續(xù)攪拌30min，即得初乳溶液。經高壓均質機均質7-8次，壓力為100MPa，至粒徑范圍在180-300nm，調節(jié)pH為7.0～8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封，115℃滅菌30min，最終產品應該是均勻的乳狀溶液，沒有沉淀、分層和飄油現象。燈檢合格后，包裝。在25℃以下貯藏。
3.實施例第一部分異丙酚藥物的用量范圍本發(fā)明對所列異丙酚藥物的用量范圍進行了驗證。在本發(fā)明的工藝和條件下、保持其它輔料的比例不變，本發(fā)明所列異丙酚的用量在0.1-10％重量含量范圍內的任一用量都保證可以制成穩(wěn)定的脂肪乳藥用植物油注射制劑。
實施例1低異丙酚含量鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑(0.1％，重量含量)處方

制法取異丙酚1.0g、維生素E3.0g、精制大豆油196.0g，分別加入6.0g鞘磷脂和6.0g卵磷脂，加熱攪拌約10min～20min混勻。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮氣保護和攪拌條件下，將異丙酚鞘磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調節(jié)總量至1000ml。經高壓均質機均質7-8次，均質壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm～300nm，調節(jié)pH為7.0～8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封。115℃滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實施例2高異丙酚含量鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑(8％，重量含量)處方


制法取異丙酚80.0g、維生素E3.0g、精制大豆油117.0g，分別加入6.0g鞘磷脂和6.0g卵磷脂，加熱攪拌約10-20min混勻。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮氣保護和攪拌條件下，將異丙酚鞘磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調節(jié)總量至1000ml。經高壓均質機均質7-8次，均質壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm-300nm，調節(jié)pH 7.0-8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封。115℃滅菌30min，燈檢合格后，包裝。在25℃以下貯藏。
當然，上述實施例中的配方中的異丙酚可以為5％，10％，只要在配方范圍均可，還可以按比例放大生產，均能夠實現本發(fā)明的目的。
第二部分鞘磷脂的用量范圍本發(fā)明對所列鞘磷脂的用量范圍進行了驗證。在本發(fā)明的工藝和條件下全部用鞘磷脂為靶向乳化劑或鞘磷脂和卵磷脂以不同比例都保證可以制成穩(wěn)定的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑?？偭字昧扛吆翢o疑問可以制成穩(wěn)定的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑，多余的磷脂會生成少量的脂質體或膠束，同時會造成成本的上升，不需專門討論。本實驗以1％異丙酚和20％大豆油為例實施例3全部采用鞘磷脂制備的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑處方

制法取異丙酚10.0g、維生素E3.0g、精制大豆油187.0g，加入12.0g鞘磷脂，加熱攪拌約10-20min混勻。另取注射用水700ml，加入甘油22.0g。在氮氣保護和攪拌條件下，將異丙酚鞘磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調節(jié)超聲，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，將溶液PH調節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾后，再無菌灌裝及半壓塞；灌裝畢，將上述溶液在溫度為-40℃的條件下預凍4小時～5小時；再在溫度為-15℃的條件下升華干燥25小時～30小時；最后在溫度為25℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為25小時～30小時；再干燥結束后，經全壓塞，軋蓋，得白色尼麥角林凍干組合物，最終凍干組合物的水分含量低于2％。
實驗例1尼麥角林凍干粉針的穩(wěn)定性。
對實施例1制得的尼麥角林凍干粉針進行穩(wěn)定性考察。
方法按穩(wěn)定性試驗的要求，取本品，模擬上市包裝，置40℃，相對濕度75％的條件下放置，于0、1、2、3、6月各測定一次?？疾煨誀?、酸度、澄明度、含量、總雜質。結果見表1。
表1 尼麥角林凍干粉針加速試驗結果

加入甘油水溶液中，調節(jié)總量至1000ml。經高壓均質機均質7-8次，均質壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm-300nm，調節(jié)pH 7.0-8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封。115℃滅菌30min，燈檢合格后，包裝。在25℃以下貯藏。
第三部分精制稀釋溶劑油的用量范圍本發(fā)明對所列精制稀釋劑油的用量范圍進行了驗證。在本發(fā)明的工藝和條件下所列精制稀釋劑油(以大豆油為例)的用量在10-30％重量含量范圍內的任一用量都保證可以制成穩(wěn)定的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑。仍以1％異丙酚1∶1鞘磷脂-卵磷脂混合乳化劑為例實施例6高大豆油含量的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑(30％，重量含量)處方

制法取異丙酚10.0g、維生素E3.0g、精制大豆油287.0g，分別加入6.0g鞘磷脂和6.0g卵磷脂，加熱攪拌約10-20min混勻。另取注射用水600ml，加入甘油22.0g。在氮氣保護和攪拌條件下，將異丙酚鞘磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調節(jié)總量至1000ml。經高壓均質機均質7-8次，均質壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm-300nm，調節(jié)pH 7.0-8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封。115℃滅菌30min，燈檢合格后，包裝。在25℃以下貯藏。
實施例7低大豆油含量的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑(10％，重量含量)處方


制法取異丙酚10.0g、維生素E3.0g、精制大豆油87.0g，分別加入6.0g鞘磷脂和6.0g卵磷脂，加熱攪拌約10-20min混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22.0g。在氮氣保護和攪拌條件下，將異丙酚鞘磷脂油溶液加入甘油水溶液中，調節(jié)總量至1000ml。經高壓均質機均質7-8次，均質壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm-300nm，調節(jié)pH 7.0-8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封。115℃滅菌30min，燈檢合格后，包裝。在25℃以下貯藏。
4、鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑全身麻醉作用的動物學實驗4.1鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑對小鼠翻正反射消失的影響4.1.1材料與方法動物及藥品昆明種小白鼠，體重(20±2g)(18～22g)，雌雄不拘。鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑由本實驗室制備。
實驗方法①昆明種小鼠20只，隨機分為2組，每組10只，分別于尾靜脈注射異丙酚20mg·kg-1的異丙酚脂肪乳制劑及鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑。記錄小鼠給藥后行為學變化，翻正反射消失的持續(xù)時間[1]。
②昆明種小鼠40只，隨機分為2組。異丙酚脂肪乳制劑及鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑分別配制成等比溶液(1∶0.8)備用。2組小鼠分別于尾靜脈注射預先配制的異丙酚脂肪乳制劑及鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑。按Brownlee序貫法[2]測定2組小鼠翻正反射消失的ED50值。
觀察指標尾靜脈注射異丙酚脂肪乳制劑及鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑后，觀察小鼠的行為活動變化，麻醉作用的產生以小鼠的翻正反射消失為標志，記錄小鼠翻正反射消失的持續(xù)時間。觀察每組不同劑量藥物麻醉小鼠只數，計算ED50，ED50為使50％動物產生麻醉作用所需口服不同異丙酚制劑的劑量。實驗結束小鼠均放回籠中喂養(yǎng)并觀察飲食和行為情況。
統(tǒng)計分析計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用配對t檢驗，SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行分析。
4.1.2實驗結果4.1.2.1靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后對小鼠翻正反射持續(xù)時間的影響小鼠尾靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后其翻正反射持續(xù)時間比相同劑量的異丙酚脂肪乳劑縮短30.40％(P＜0.05)，見表1。
表1 靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后對小鼠翻正反射持續(xù)時間的影響(n＝10，x±s)

與異丙酚脂肪乳劑組比較，*P＜0.054.1.2.2鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑對小鼠翻正反射消失ED50的影響靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同劑量的異丙酚脂肪乳劑的減少27.05％。兩組比較具有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，見表2。
表2 鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑對小鼠翻正反射消失ED50的影響(n＝20，mg·kg-1)

與異丙酚脂肪乳劑組比較，*P＜0.05實驗結束后兩組小鼠經1周喂養(yǎng)，活動均正常，均有體重增加。
4.1.3結論異丙酚是一種新型靜脈麻醉藥，主要用于全身麻醉誘導和麻醉維持。近年其廣泛應用于臨床各科手術麻醉治療中[3]。目前臨床廣泛使用的是脂肪乳制劑[4]。由于普通脂肪乳制劑使用的乳化劑大豆或蛋黃卵磷脂在堿性水溶液中都容易水解，所以影響了藥物制劑的穩(wěn)定性，此外游離出的異丙酚會刺激靜脈，產生疼痛和炎癥，給臨床安全使用帶來一定的限制。本實驗采用的異丙酚脂肪乳劑是在脂肪乳的配方中采用鞘磷脂，部分取代普通的大豆或蛋黃卵磷脂，鞘磷脂在堿性水溶液中的穩(wěn)定性好，從而提高了藥物制劑的穩(wěn)定性和藥物的安全性。
目前臨床衡量麻醉藥效價最好的指標是使50％的動物或人對傷害性刺激不產生體動反應的藥物濃度[5]。因此我們以藥物致小鼠翻正反射消失的ED50作為衡量麻醉藥物制劑效價強度的指標，同時觀察了制劑對小鼠翻正反射消失持續(xù)時間的影響。實驗結果顯示靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同劑量的異丙酚脂肪乳劑的明顯減少。兩組比較具有統(tǒng)計學差異。同時發(fā)現靜脈注射鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑后對小鼠翻正反射消失持續(xù)時間比含有相同劑量的異丙酚脂肪乳劑顯著延長。由以上實驗結果認為鞘磷脂異丙酚脂肪乳劑對實驗動物的麻醉效果強于不含鞘磷脂的異丙酚脂肪乳劑制劑，表現為麻醉持續(xù)時間長和給藥劑量減少。其機制可能是由于鞘磷脂的特殊性質，使得鞘磷脂脂肪乳異丙酚較普通脂肪乳異丙酚在血液中的循環(huán)時間增長很多，在一定程度上延長了單位劑量異丙酚的麻醉時間，同時鞘磷脂是神經細胞膜磷脂的主要成分[6]，所以鞘磷脂脂肪乳制劑可能對中樞神經有一定靶向性，可以實現異丙酚的靶向遞藥，提高異丙酚的麻醉效果。
4.2參考文獻[1]徐叔云，卞如濂，陳修主編.藥理實驗方法學.第2版，北京人民衛(wèi)生出版社，1994968-969。
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張濤，李百祥.鞘磷脂的研究進展.中國公共衛(wèi)生.2004，20(1)105-106。
權利要求
1.一種異丙酚脂肪乳注射制劑，其特征在于，制得的該異丙酚脂肪乳注射制劑由以下重量比的原料組成異丙酚，0.1％-8％；鞘磷脂，0.3％-1.5％；卵磷脂，0-1％；油溶性稀釋劑，10％-30％；維生素E，0-1％；調節(jié)劑，0.15％～0.25％；余量為注射用水；上述原料的總和為100％。
2.如權利要求1所述的異丙酚脂肪乳注射制劑，其特征在于，所述的油溶性稀釋劑為精制大豆油或其它精制油。
3.如權利要求1所述的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑，其特征在于，所述的鞘磷脂來源于動物、植物或人工合成，其純度大于80％。
4.如權利要求1所述的鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑，其特征在于，所述的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一種。
5.如權利要求2所述的植物油脂肪乳注射制劑，其特征在于，所述的其它精制油是精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油中的任一種。
6.實現權利要求1所述的異丙酚脂肪乳注射制劑的制備方法，其特征在于，包括下列步驟1)確定配方，該配方由以下重量比的原料組成異丙酚，0.1％-8％；鞘磷脂，0.3％-1.5％；卵磷脂，0-1％；油溶性稀釋劑，10％-30％；維生素E，0-1％；調節(jié)劑，0.15％～0.25％；余量為注射用水；上述原料的總和為100％；2)取配方量的異丙酚、大豆油、維生素E、鞘磷脂和卵磷脂加熱攪拌10-20min使之完全溶解；3)另取適量的注射用水，加入甘油；在氮氣保護的條件下，將鞘磷脂異丙酚油溶液緩慢的加入用3000r/min的剪切機高速攪拌的甘油水溶液中，在氮氣保護的條件下繼續(xù)攪拌30min，即得初乳溶液；4)將初乳溶液經高壓均質機均質7～8次，壓力為100MPa，至粒徑范圍在180nm～300nm，調節(jié)pH為7.0～8.0，過濾，分裝，通入氮氣，密封，115℃滅菌30min，最終產品是均勻的乳狀溶液，沒有沉淀、分層和飄油現象，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑及其制備方法，該制劑包含的主要組分是異丙酚、鞘磷脂和卵磷脂、精制大豆油或其它精制油、維生素E、甘油。鞘磷脂異丙酚脂肪乳制劑對中樞神經有靶向作用，其制備方法是將異丙酚、大豆油、維生素E、鞘磷脂和卵磷脂加熱攪拌溶解；另取適量的注射用水，加入甘油；在氮氣保護的條件下，將鞘磷脂異丙酚油溶液緩慢的加入剪切機高速攪拌的甘油水溶液中，得到的初乳溶液經高壓均質機均質，至粒徑范圍在180－300nm，調節(jié)pH值后過濾，分裝，通入氮氣，密封，滅菌，燈檢合格后，包裝即可。該注射制劑可以很好的解決異丙酚脂肪乳的穩(wěn)定性，減少藥物的泄露以及泄露藥物對血管的刺激。延長藥物在血液中的存留時間，提高了藥效。
文檔編號A61K31/688GK1861085SQ20061004283
公開日2006年11月15日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權日2006年5月18日
發(fā)明者陳濤, 王汝濤, 惠民權 申請人:西安力邦制藥有限公司