專利名稱：：氨來呫諾口腔膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療口腔疾病的藥物制劑，特別是涉及一種治療口腔潰瘍的藥物氨來呫諾的口腔膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：口腔潰瘍是一種常見的口腔粘膜疾病，又稱口瘡，發(fā)作時疼痛非常明顯，可未經(jīng)治療而自愈。也有的反復(fù)發(fā)作，稱為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，對患者的工作和生活造成了很大的影響。目前，治療口腔潰瘍的藥物品種繁多，既有西藥，也有中藥。西藥主要有類固醇激素、各類抗生素、維生素等藥，但由于療效和副反應(yīng)等因素，影響了患者的選購和使用。中藥主要有冰硼散、錫類散等散劑，但對潰瘍面有強(qiáng)烈的刺激性，使用不便，限制了該藥品的廣泛應(yīng)用。周期性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(阿弗他潰瘍，recurrentaphthousulcer，RAU)是一種常見的口腔粘膜疾病，在人群中的發(fā)病率約20％。發(fā)病后潰瘍面有劇烈的燒灼感，疼痛難忍，且影響飲食、說話，因而給生活和工作帶來諸多不便。資料表明，該病是一個多發(fā)病，常見病，約25％的人口不同程度的患過口腔潰瘍病，其中有50％每隔兩、三個月或更短的周期復(fù)發(fā)。該病的發(fā)病機(jī)理可能是局部創(chuàng)傷或應(yīng)激反應(yīng)，其他如系統(tǒng)性疾病、營養(yǎng)不良、食物過敏、感染、免疫紊亂、服用其它藥物、HIV感染等都可能引起口腔潰瘍。治療口腔潰瘍的首要目的是減輕疼痛、縮短潰瘍持續(xù)時間，恢復(fù)口腔正常功能，其次是致力于減少復(fù)發(fā)次數(shù)和嚴(yán)重程度。局部用藥，如抗生素漱口劑、局部用皮質(zhì)類固醇藥物，能夠達(dá)到第一目的，但不改變復(fù)發(fā)周期和恢復(fù)率。氨來呫諾(Amlexanox)化學(xué)名為2-氨基-7-(1-異丙基)-5-氧-5H[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸。它是Block與阿塞司制藥(AccessPharmaceuticals)公司合作開發(fā)的一種消炎抗過敏藥物。該藥物能有效促進(jìn)潰瘍面的愈合，減輕疼痛和減小潰瘍面積。其中對口腔粘膜無刺激性和過敏性，該藥的不良作用很少發(fā)生，是一種治療口腔潰瘍安全性高的藥物。該藥5％口腔糊劑已于1996年12月作為口腔潰瘍藥物在美國批準(zhǔn)上市。氨來呫諾的藥理作用主要是抗過敏、抗炎、加速潰瘍愈合。體外研究證實(shí)，氨來呫諾能夠強(qiáng)有力地抑制肥大細(xì)胞、噬中性白細(xì)胞及單核細(xì)胞中炎性介質(zhì)(組織胺、白三烯)的形成和釋放，表明氨來呫諾具有抗變態(tài)和抗炎活性，可以抑制速發(fā)型和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。國外報(bào)道了5％氨來呫諾糊劑用于人體的臨床研究。例如，在一項(xiàng)研究中，100名口腔潰瘍患者每天四次給藥，連續(xù)28天，未見明顯的局部或全身性副作用，本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了氨來呫諾糊劑的安全性。其藥效通過對照臨床研究得以證實(shí)在三個對照臨床研究中，464例輕度至中度口腔潰瘍患者接受5％氨來呫諾口腔糊劑治療465例病人接受賦形劑；195例不做任何處理。結(jié)果證實(shí)，5％氨來呫諾口腔糊劑能明顯加速口腔潰瘍的愈合。由于糊劑使用不便，難以適應(yīng)口腔潰瘍患者的需要，口腔膜劑為近年來的新型制劑形式，適合于口腔潰瘍患者使用，但現(xiàn)有技術(shù)中沒有將氨來呫諾制成口腔膜劑的報(bào)道，由于氨來呫諾味道極苦，長時間貼在口腔中會造成不適，同時氨來呫諾不穩(wěn)定，需要找到合適的穩(wěn)定劑，因此尋找合適的成分將氨來呫諾制成口腔膜劑是藥學(xué)家的一項(xiàng)任務(wù)。
發(fā)明內(nèi)容氨來呫諾是一種能加快潰瘍愈合的藥物。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，氨來呫諾能有效抑制肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。動物口腔應(yīng)用氨來呫諾的結(jié)果表明，氨來呫諾有抗過敏和抗炎活性。大鼠連續(xù)兩年、小鼠18個月口內(nèi)應(yīng)用氨來呫諾，結(jié)果表明無致癌作用。體內(nèi)、體外致突變試驗(yàn)結(jié)果為陰性。大鼠給藥劑量為人推薦劑量的200倍時，對生殖、生育能力無明顯影響。本發(fā)明提供一種以氨來呫諾為藥物活性成分的口腔膜制劑，該膜劑由生理有效量的氨來呫諾和適量的能夠用于制備口腔膜劑的藥物可接受的載體組成。所述藥物可接受的載體包括但不限于聚乙烯醇、羥丙甲纖維素和PEG600等。由于成膜材料多種多樣，很多難以達(dá)到藥物標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明經(jīng)反復(fù)研究篩選，選擇了聚乙烯醇，甘油為成膜材料，使本發(fā)明的膜劑在潰瘍患處能夠比較長時間的釋放給藥；同時兩者的選擇還使苦味減少，穩(wěn)定性加強(qiáng)。所述聚乙烯醇優(yōu)選的為聚乙烯醇(04-86)，另外，根據(jù)需要，在制備本發(fā)明的膜劑時還可加入適量水。本發(fā)明的膜劑，其配方組成為氨來呫諾1-10g聚乙烯醇(04-86)50-100g甘油5-10ml純化水300-400ml制成1000張本發(fā)明的膜劑，優(yōu)選的配方組成為氨來呫諾2.5-10g聚乙烯醇(04-86)35-70g甘油4-16ml純化水165-660ml制成1000張更優(yōu)選的配方組成為氨來呫諾4-6g聚乙烯醇(04-86)50-90g甘油6-10ml純化水260-400ml制成1000張最優(yōu)選的配方組成為氨來呫諾5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張本發(fā)明優(yōu)選的配方，其制劑的制備方法如下1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進(jìn)行中間品檢測；8、根據(jù)含量進(jìn)行切割；9、全檢，包裝，入庫。本發(fā)明所述的涂膜是將氨來呫諾溶解、均勻分散在成膜材料中加工成的薄膜制劑。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成是經(jīng)過篩選得到的，篩選過程如下本發(fā)明的處方工藝經(jīng)過反復(fù)篩選研究，最終確定聚乙烯醇，甘油，純化水分別作為成膜材料、增塑劑和溶劑。處方摸索(1000片計(jì))主藥氨來呫諾為5g，成膜劑選擇聚乙烯醇(04-86)70g，增塑劑選擇甘油8ml，溶劑選擇純化水330ml，制成1000片。以上處方比例是最佳比例，主藥為1-10g，聚乙烯醇(04-86)為50-100g，甘油為5-10ml，純化水為300-400ml也能得到較好的氨來呫諾口腔膜。本發(fā)明的氨來呫諾口腔膜是通過以下方法制備的1)、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2)、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3)、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4)、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5)、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6)、涂膜，干燥。本品參照中國藥典2000年版溶化時限測定法測定了氨來呫諾口腔膜的溶化時限，結(jié)果表明該產(chǎn)品平均在11分鐘融化，能迅速起效。對本發(fā)明的口腔膜劑進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)如下1.影響因素試驗(yàn)取一定數(shù)量的口腔膜劑樣品(批號030321)除去外包裝，置光照(4500Lx)、高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、條件下放置，于5天、10天取樣，按照臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)的方法，測定樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化時限，并與0天的樣品進(jìn)行比較，觀察樣品的穩(wěn)定性。測定結(jié)果見表1。由表可見樣品在上述條件下10天后，在高濕(RH92.5％)條件下樣品吸潮溶化，其它各檢測項(xiàng)目未見明顯變化。2.加速試驗(yàn)取供試品三批(批號030321、030322、030323)，帶外包裝，在40℃、RH75％條件下放置，于1、2、3、6月取樣，按照臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)方法，測定樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化時限，并與0月的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，觀察樣品的穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果見表2。結(jié)果表明本品經(jīng)上述條件加速試驗(yàn)6個月后，檢測項(xiàng)目均無明顯變化，說明本品在密閉的條件下穩(wěn)定。3.長期留樣試驗(yàn)取供試品三批(批號030321、030322、030323)，帶外包裝，在室溫(25℃、RH60％)條件下放置，于3、6、9、12月取樣，按照臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)方法，測定樣品的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶化時限，并與0月的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，觀察樣品的穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果見表3。結(jié)果表明本品經(jīng)室溫放置12個月后，檢測項(xiàng)目均無明顯變化。表1氨來呫諾口腔膜影響因素試驗(yàn)結(jié)果(030321)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="732">試驗(yàn)條件時間(天)性狀含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)溶化時限0類白色半透明藥膜99.890.41符合規(guī)定光照4500±500Lx510類白色半透明藥膜類白色半透明藥膜99.7099.710.440.51符合規(guī)定符合規(guī)定高溫60℃510類白色半透明藥膜微黃色半透明藥膜99.7699.710.460.58符合規(guī)定符合規(guī)定高濕(RH92.5％)510表面發(fā)粘吸潮溶化------------</table></tables>表2氨來呫諾口腔膜加速試驗(yàn)穩(wěn)定性結(jié)果表3氨來呫諾口腔膜室溫長期試驗(yàn)穩(wěn)定性結(jié)果本發(fā)明還包括對本發(fā)明的口腔膜制劑進(jìn)行質(zhì)量控制的方法，由于該劑型工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程中質(zhì)量難以得到保障，本發(fā)明經(jīng)過研究，找到了一種優(yōu)良的質(zhì)量控制方法，應(yīng)用于生產(chǎn)中使質(zhì)量得到嚴(yán)格的控制。本發(fā)明的質(zhì)量控制方法包括以下步驟對性狀的觀察，鑒別，檢查，含量測定。其中檢查包括含量均勻度，有關(guān)物質(zhì)的含量，溶化時限，重量差異，微生物限度等指標(biāo)的測定。本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，具體方法如下1)性狀本品為類白色或微黃色半透明藥膜。2)鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。3)檢查有關(guān)物質(zhì)取本品一張，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)。精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰峰高約為滿量程的10％，再精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)。含量均勻度取本品一張，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，照含量測定項(xiàng)下的方法測定，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄XE)。溶化時限任取藥膜10張，每次取一張對折三次(即疊成原面積的1/8)，用夾子夾住藥膜的散開處，連夾子一起浸入37℃的水中，藥膜從浸入水中到溶解而斷離夾子的時間應(yīng)不超過15分鐘。其他應(yīng)符合膜劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IM)。4)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)為流動相；檢測波長為243nm。理論板數(shù)按主峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，主峰與其它雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法取本品20張，精密稱定，剪碎，精密稱取適量(約相當(dāng)于氨來呫諾2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取氨來呫諾對照品適量，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，加甲醇稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對照品溶液，同法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算即得。本發(fā)明的氨來呫諾口腔膜，起效迅速，安全有效，是治療口腔潰瘍的良藥之一。本發(fā)明的氨來呫諾口腔膜劑與現(xiàn)有劑型相比具有以下優(yōu)點(diǎn)含量準(zhǔn)確，吸收較好，穩(wěn)定性好。體積小，質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便。制備工藝簡單，有利于工業(yè)生產(chǎn)的連續(xù)化、制動化、半無菌或無菌操作。并且生產(chǎn)時無粉塵飛揚(yáng)?？谇荒┏赡げ牧仙?，可以節(jié)約輔料和包裝材料。本發(fā)明的口腔膜劑與其他劑型相比，該產(chǎn)品能長時間作用于潰瘍部位，減輕潰瘍帶來的疼痛，減輕了全身的副作用，同時經(jīng)過本發(fā)明的努力，使產(chǎn)品苦味減低，穩(wěn)定性增強(qiáng)。具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。實(shí)施例1氨來呫諾5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進(jìn)行中間品檢測；8、根據(jù)含量進(jìn)行切割；9、全檢，包裝，入庫。實(shí)施例2氨來呫諾3g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進(jìn)行中間品檢測；8、根據(jù)含量進(jìn)行切割；9、全檢，包裝，入庫。實(shí)施例3氨來呫諾2g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進(jìn)行中間品檢測；8、根據(jù)含量進(jìn)行切割；9、全檢，包裝，入庫。實(shí)施例4氨來呫諾2.5g聚乙烯醇(04-86)35g甘油4ml純化水165ml制成1000張制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例5氨來呫諾10g聚乙烯醇(04-86)70g甘油16ml純化水660ml制成1000張制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例6氨來呫諾6g聚乙烯醇(04-86)90g甘油10ml純化水400ml制成1000張制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例7氨來呫諾4g聚乙烯醇(04-86)50g甘油6ml純化水260ml制成1000張制備工藝同實(shí)施例1。權(quán)利要求1.一種以氨來呫諾為藥物活性成分的口腔膜劑，該膜劑由生理有效量的氨來呫諾和適量的能夠用于制備口腔膜劑的藥物可接受的載體組成。2.權(quán)利要求1的口腔膜劑，其特征在于，所述藥物可接受的載體為聚乙烯醇，甘油和水，各組分的組成如下氨來呫諾1-10g聚乙烯醇50-100g甘油5-10ml水300-400ml制成1000張3.權(quán)利要求2的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾2.5-10g聚乙烯醇35-70g甘油4-16ml純化水165-660ml制成1000張4.權(quán)利要求3的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾4-6g聚乙烯醇50-90g甘油6-10ml純化水260-400ml制成1000張5.權(quán)利要求4的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾5g聚乙烯醇70g甘油8ml純化水330ml制成1000張6.權(quán)利要求1的口腔膜劑的制備方法，其特征在于，步驟如下1)、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2)、將氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3)、取聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4)、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5)、將混懸液密封后置于60℃環(huán)境中保溫消泡；6)、涂膜，干燥。7.權(quán)利要求1的口腔膜劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，步驟如下對性狀的觀察，鑒別，檢查，含量測定。8.權(quán)利要求7的質(zhì)量控制方法，其特征在于，其中的檢查包括步驟如下含量均勻度，有關(guān)物質(zhì)的含量，溶化時限，重量差異，微生物限度等指標(biāo)的測定。9.權(quán)利要求7的質(zhì)量控制方法，步驟如下1)性狀本品為類白色或微黃色半透明藥膜；2)鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致；3)檢查有關(guān)物質(zhì)取本品一張，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)；精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰峰高約為滿量程的10％，再精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)；含量均勻度取本品一張，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，照含量測定項(xiàng)下的方法測定，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄XE)；溶化時限任取藥膜10張，每次取一張對折三次(即疊成原面積的1/8)，用夾子夾住藥膜的散開處，連夾子一起浸入37℃的水中，藥膜從浸入水中到溶解而斷離夾子的時間應(yīng)不超過15分鐘；其他應(yīng)符合膜劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IM)；4)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)為流動相；檢測波長為243nm；理論板數(shù)按主峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，主峰與其它雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；測定法取本品20張，精密稱定，剪碎，精密稱取適量(約相當(dāng)于氨來呫諾2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取氨來呫諾對照品適量，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，加甲醇稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對照品溶液，同法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種氨來呫諾口腔膜劑及其制備方法，該口腔膜是由氨來呫諾、聚乙烯醇、甘油、純化水等組成，本發(fā)明的氨來呫諾口腔膜定位于病灶部位，對口腔粘膜無刺激性，能有效的促進(jìn)口腔潰瘍的愈合，并且起效迅速，從根本上解除了潰瘍帶來的痛苦。文檔編號A61P1/00GK1850059SQ20061004432公開日2006年10月25日申請日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日發(fā)明者王法平申請人:王法平