專利名稱：復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)領(lǐng)域，確切說是一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硝酸益康唑(EconazoleNitrate)為合成廣譜抗真菌藥，對于治療由皮膚絲狀菌、念珠菌、酵母菌、黑色絲狀菌、曲霉菌、青霉菌、放線菌感染引起的疾病具有很好的療效。其抗菌譜廣，耐受性好，主要代謝產(chǎn)物也有較高的抗真菌活性。莪術(shù)油是從姜科植物蓬莪術(shù)(Curcuma phaeocaulis Val.)、廣西莪術(shù)(Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)或溫郁金(Curcumawenyujin Y.H.Chen et C.Ling)的干燥根莖中經(jīng)水蒸氣蒸餾法提取出的有效成分。它具有行氣活血、消積止痛、活血化淤、去腐生肌、抗腫瘤、抗病毒、抗真菌的作用。將硝酸益康唑、莪術(shù)油制備成復(fù)方乳劑型泡沫氣霧劑后，藥物將發(fā)揮協(xié)同作用，藥效更強(qiáng)，主要的吸收方式為胞飲作用，這種吸收方式可使抗真菌，抗病毒和抗腫瘤藥物更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而更好地發(fā)揮作用。
然而，硝酸益康唑在水中的溶解度極低，在油相中的溶解度也極低的理化性質(zhì)限制了其乳劑型制劑的發(fā)展。中國專利公開號CN03110917.9報道了一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油軟膏及其制備方法；中國專利公開號CN03109769.3報道了一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油制劑及其制備方法，包括栓劑、膠囊劑、凝膠劑三種劑型中國專利公開號CN200410029626.1報道了一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油栓在制備治療細(xì)菌性陰道病藥物中的應(yīng)用。但是，上述公開的幾種制備方法普遍存在劑型落后，載藥量少，生物利用度低，使用不便的弱點(diǎn)，限制了這種復(fù)方制劑的廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種具有協(xié)同作用的、效果顯著的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑本發(fā)明的另一日的在于提供一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法。
本發(fā)明的乳劑型泡沫氣霧劑采用如下技術(shù)方案在每1000ml乳劑中含有硝酸益康唑1g～100g、莪術(shù)油1g～200g、乳化劑5g～250g、拋射劑50g～500g、防腐劑0.1g～20g，余量為溶劑。
復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的一種制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，取硝酸益康1-100g、莪術(shù)油1-200g、乳化劑5-250g、拋射劑50-500g、防腐劑0.1-20g和溶劑備用。溶劑為1000ml乳劑中去掉上述硝酸益康唑、莪術(shù)油、乳化劑、拋射劑和防腐劑后的余量。其制備步驟如下將5-250g乳化劑溶于1-200g莪術(shù)油中作為油相。
將1-100g硝酸益康唑及0.1-20g防腐劑溶于溶劑中作為水相。分別加熱至25-80℃，然后油水兩相混合，攪拌并在組織搗碎機(jī)中分散乳化得初乳。初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳勻，得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑。復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑加入50-500g拋射劑后罐裝封口即得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑。
復(fù)方硝酸益唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的另一種制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，步驟如下將1-100g硝酸益康唑及部分溶劑溶于1-200g莪術(shù)油中作為油相；將5-250g乳化劑及0.1-20g防腐劑溶于余下的溶劑中作為水相。分別加熱至25-80℃，然后油水兩相混合，攪拌并在組織搗碎機(jī)中分散乳化得初乳。初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳勻，得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑。復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑加入50-500g拋射劑后罐裝封口即得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑。
乳化劑選自卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、(脫氧)膽酸鈉、月桂酰二乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、椰油酰單乙醇胺、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦類中的一種或一種以上的混合物。
溶劑選自水、甘油、PEG400二甲基亞砜、丙二醇、聚乙二醇、乙醇中的一種或一種以上的混合物。
防腐劑選自對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、維生素C、維生素E中的一種或一種以上的混合物。其中所述的對羥基苯甲酸酯類，選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或一種以上的混合物。
所述拋射劑，選自丙烷、正丁烷、異丁烷中的一種或一種以上的混合物。
所述的乳化方法有轉(zhuǎn)相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、連續(xù)式乳化法、機(jī)械法(攪拌乳化裝置、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化裝置)、低能乳化法等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過特殊處方制備的溶劑，解決了硝酸益康唑水不溶、油不溶的難題。通過制備這種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑，首次實現(xiàn)了具有協(xié)同作用的抗真菌、抗病毒藥物的乳劑型泡沫氣霧劑制備。上述兩種藥物的生物利用度較單獨(dú)給藥時均取得較大的提高。同時，采用泡沫型氣霧劑給藥方式可以使較少量藥液體積即可產(chǎn)生大量泡沫均勻分布于患處表面，提高治療效果，減少了對衣物的污染，更有利于患者的使用。
具體實施例方式實施例一本發(fā)明在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑2g，莪術(shù)油2g，吐溫-805g，苯甲酸鈉0.1g，異丁烷50g，余量為溶劑水與丙二醇，水與丙二醇的配料比為1∶1。
制備方法將5g吐溫-80溶于2g莪術(shù)油中作為油相2g硝酸益康唑及0.1g苯甲酸鈉溶于溶劑中作為水相。兩相分別攪拌均勻并分別加熱至約60℃，將水相緩慢滴加到油相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳。初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化三次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入50g異丁烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品。
實施例二本發(fā)明在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑98g，莪術(shù)油198g，大豆磷脂125g，羥基苯甲酸酯10g，.正丁烷250g，其余為溶劑水與PEG400。水與PEG400的配料比為1∶1。
制備方法98g硝酸益康唑、部分溶劑溶于198g莪術(shù)油中作為油相；125g大豆磷脂及10g羥基苯甲酸酯溶于剩余部分溶劑中作為水相。兩相分別攪拌均勻并分別加熱至約80℃，將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌40分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳。初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化三次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入250g正丁烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品。
實施例三本發(fā)明在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑99g，莪術(shù)油150g，泊洛沙姆125g，對羥基苯甲酸乙酯10g，丙烷250g，其余為溶劑水與乙醇。水與乙醇的配料比為1∶1。
制備方法以95％乙醇適量加熱25g泊洛沙姆使之溶解，向其中加入99g硝酸益康唑和150g莪術(shù)油作為油相100g泊洛沙姆及10g對羥基苯甲酸乙酯溶于溶劑中作為水相。兩相分別攪拌均勻并分別使溫度升至約25℃，將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌80分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳。初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化五次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入250g丙烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑，其特征在于在每1000mL乳劑中含有下述百分配比的原料組成硝酸益康唑1g～100g、莪術(shù)油1g～200g、乳化劑5～250g、拋射劑50g～500g、防腐劑0.1g～20g，余量為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑，其特征在于，在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑2g，莪術(shù)油2g，吐溫-80 5g，苯甲酸鈉0.1g，異丁烷50g，余量為溶劑水與丙二醇，水與丙二醇的配料比為1∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑，其特征在于，在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑98g，莪術(shù)油198g，大豆磷脂125g，羥基苯甲酸酯10g，正丁烷250g，其余為溶劑水與PEG400，水與PEG400的配料比為1∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑，其特征在于，在每1000mL乳劑中含有以下質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑99g，莪術(shù)油150g，泊洛沙姆125g，對羥基苯甲酸乙酯10g，丙烷250g，其余為溶劑水與乙醇，水與乙醇的配料比為1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑，其特征在于所述的乳化劑為大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂、膽固醇、氫化大豆磷脂、羥基卵磷脂、(脫氧)膽酸鈉、泊洛沙姆、月桂酰二乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、椰油酰單乙醇胺、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦類中的至少一種；所述的溶劑，為水或PEG400、甘油、二甲基亞砜、丙二醇、聚二乙醇、乙醇中的至少一種；所述的防腐劑，為對羥基苯甲酸酯類或苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、維生素C、維生素E中的至少一種；所述的拋射劑，為丙烷、正丁烷、異丁烷中的至少一種；對羥基苯甲酸酯類，為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，其特征在于取硝酸益康1-100g、莪術(shù)油1-200g、乳化劑5-250g、拋射劑50-500g、防腐劑0.1-20g和溶劑備用；溶劑為1000ml乳劑中去掉上述硝酸益康唑、莪術(shù)油、乳化劑、拋射劑和防腐劑后的余量，其制備步驟如下將5-250g乳化劑溶于1-200g莪術(shù)油中作為油相；將1-100g硝酸益康唑及0.1-40g防腐劑溶于溶劑中作為水相，分別加熱至25-80℃，然后油水兩相混合，攪拌并在組織搗碎機(jī)中分散乳化得初乳，初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳勻，得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑，復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑加入50-500g拋射劑后罐裝封口即得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，其特征在于將1-100g硝酸益康唑及部分溶劑溶于1-200g莪術(shù)油中作為油相；將5-250g乳化劑及0.1-20g防腐劑溶于余下的溶劑中作為水相，分別加熱至25-80℃，然后油水兩相混合，攪拌并在組織搗碎機(jī)中分散乳化得初乳，初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳勻，得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑，復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑加入50-500g拋射劑后罐裝封口即得復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，其特征在于將5g吐溫-80溶于2g莪術(shù)油中作為油相；2g硝酸益康唑及0.1g苯甲酸鈉溶于溶劑中作為水相，兩相分別攪拌均勻并分別加熱至約60℃，將水相緩慢滴加到油相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳，初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化三次得終乳，終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入50g異丁烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品；溶劑為1000ml乳劑中去除上述的吐溫、莪術(shù)油、硝酸益康唑、苯甲酸鈉、異西烷后的余量，是水與丙二醇以1∶1配比組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，其特征在于將98g硝酸益康唑、部分溶劑溶于198g莪術(shù)油中作為油相；將125g大豆磷脂及10g羥基苯甲酸酯溶于剩余部分溶劑中作為水相，兩相分別攪拌均勻并分別加熱至約80℃，將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌40分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳，初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化三次得終乳，終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入250g正丁烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品；溶劑為1000ml乳劑中去除上述硝酸益康唑、莪術(shù)油、大豆磷脂、羥基苯甲酸酯和正丁烷后的余量，是水與PEG400以1∶1配比組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑的制備方法，以制備1000ml該乳劑為例，其特征在于以95％乙醇適量加熱25g泊洛沙姆使之溶解，向其中加入99g硝酸益康唑和150g莪術(shù)油作為油相；100g泊洛沙姆及10g對羥基苯甲酸乙酯溶于溶劑中作為水相，兩相分別攪拌均勻并分別使溫度升至約25℃，將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌80分鐘，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳化，制得初乳，初乳以勻質(zhì)機(jī)高壓勻化五次得終乳，終乳過0.45μm微孔濾膜，然后加入250g丙烷、灌裝、封口、滅菌，得產(chǎn)品；溶劑為1000ml乳劑中去除硝酸益康唑、莪術(shù)油、泊洛沙姆、對羥基苯甲乙酯、丙烷后的余量，是水與乙醇以1∶1配比組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)領(lǐng)域，是一種復(fù)方硝酸益康唑莪術(shù)油乳劑型泡沫氣霧劑及其制備方法，主治外陰炎、陰道炎、宮頸糜爛、宮頸炎等婦科疾病。本制劑采用中西藥結(jié)合的方式，以硝酸益康唑，莪術(shù)油為主要成分，配合其他輔料制成。在每1000mL乳劑型泡沫氣霧劑中，含有以下組份與質(zhì)量數(shù)硝酸益康唑1－100g，莪術(shù)油成分1－200g，乳化劑成分5－250g，防腐劑成分0.1－20g，拋射劑成分50－500g，其余為溶劑。本發(fā)明采用乳化技術(shù)，巧妙解決了由于硝酸益康唑水中難溶，油中亦難溶而導(dǎo)致的在乳劑兩相中不易分散的難題，制劑穩(wěn)定、療效高，實現(xiàn)了硝酸益康唑與莪術(shù)油的協(xié)同給藥，使兩種藥物的生物利用度均得到大幅度的提高。
文檔編號A61P31/10GK1843494SQ200610045819
公開日2006年10月11日 申請日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日
發(fā)明者王曉黎, 佟寶光, 楊永剛 申請人:王曉黎