專利名稱：復方甘草甜素注射用粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體來說是一種復方甘草甜素注射用粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
肝炎是一種在世界范圍內，尤其在東亞、東南亞地區(qū)發(fā)病率很高的傳染病，全球約有3億人為肝病患者。我國是肝病的高發(fā)區(qū)，每年大約由200萬急性肝炎病例，慢性乙型肝炎病人大約3000萬。慢性肝炎的危害很大，然而臨床治療卻不夠規(guī)范。復方甘草甜素具有直接的抗乙肝病毒作用和對肝功能障礙的改善作用及免疫調節(jié)作用。動物實驗表明其具有促肝細胞再生作用，并可驅脂同時可抑制肝臟纖維組織的增生，明顯減輕肝臟間質的炎癥反應。復方甘草甜素是一種有效的生物應答修飾劑，其抗病毒和免疫調節(jié)作用，可能是通過消除抑制巨噬細胞的活性；抑制磷酯酶A2活性而抑制前列腺素E2的產生；促使IL-1產生從而增強淋巴細胞產生干擾素和IL-2；消除Ts細胞活性；與IL-2、干擾素協(xié)同NK細胞活性增強。使免疫細胞的生物學效應放大，從而調節(jié)抗體產生細胞活性。復方甘草甜素制劑為含有半胱氨酸、甘氨酸的甘草酸銨鹽制劑，由于其明確的保肝作用，被廣泛的應用于各種慢性肝炎的臨床治療。現(xiàn)代臨床藥理研究表明，復方甘草酸素制劑具有保護肝細胞膜、抗過敏(變態(tài)反應)及抗炎癥作用，具有免疫調節(jié)、預防纖維化、類固醇樣作用、抑制病毒增殖及滅活作用等。目前市場上有水針制劑的銷售，但由于水針制劑存在著不宜長期貯存、不便運輸不足，而且由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，容易交叉污染，因此我公司采用先進的凍干技術，研制成復方甘草甜素注射用凍干粉針制劑，復方甘草甜素注射用粉針制劑較原劑型可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，減少污染，便于運輸，而且本公司的復方甘草甜素注射用粉針制劑解決了樣品的澄明度問題，使樣品溶液在室溫條件下無結晶析出，澄明度符合規(guī)定；加入的依地酸鈣鈉較依地酸鈉不易溶血，適用于注射，使處方更加合理。

發(fā)明內容
本發(fā)明是一種療效顯著且性質穩(wěn)定的復方甘草甜素注射用粉針制劑及其制備方法，將復方甘草甜素制成粉針制劑可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，使污染的機率下降，使其更加安全有效并方便運輸。本發(fā)明技術方案是這樣實現(xiàn)的它是甘草酸單銨S(以甘草甜素計)、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸等加適量輔料和注射用水制備而成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。準確地說，是按照以下比例配制甘草甜素40g(甘草酸單銨S50g)L-鹽酸半胱氨酸 18～22g甘氨酸 380～400g
亞硫酸鈉 14～18g依地酸鈉鈣 0.8～1.2g氫氧化鈉 適量注射用水 加至3000ml1000支優(yōu)選的處方為甘草甜素 40g(甘草酸單銨S 50g)L-鹽酸半胱氨酸 20g甘氨酸 400g亞硫酸鈉 16g依地酸鈉鈣 1g氫氧化鈉 適量注射用水 加至3000ml1000支所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑，其特征在于所述的劑型為凍干粉針制劑或者是粉針制劑。本發(fā)明的制備方法是稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，采用一次升華干燥法，將預先處理好的樣品在-35～-45℃，預凍時間為4.0～5.0小時，開啟真空泵，然后將凍干箱與冷凝器之間的閥門緩緩打開，接著開啟羅茨泵，待凍干箱內真空度達到10Pa左右轉入加熱升華干燥，關閉冷凍機，緩緩加溫至-20℃，維持此溫度20～24個小時，待除去全部水分的90％左右，緩緩升溫，在30℃轉入解析干燥，解析干燥用時4～6小時，整個干燥過程總用時28～35小時，得到凍干粉制劑。
優(yōu)化的制備方法為稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，采用一次升華干燥法，將預先處理好的樣品在-45℃，預凍時間為5.0小時，開啟真空泵，然后將凍干箱與冷凝器之間的閥門緩緩打開，接著開啟羅茨泵，待凍干箱內真空度達到10Pa左右轉入加熱升華干燥，關閉冷凍機，緩緩加溫至-20℃，維持此溫度24個小時，待除去全部水分的90％左右，緩緩升溫，在30℃轉入解析干燥，解析干燥用時6小時，整個干燥過程總用時35小時，得到凍干粉制劑。
本發(fā)明的制備方法還可以是稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，噴霧干燥或在有機溶劑中重結晶，分裝，密封即得。
與現(xiàn)有技術相比本發(fā)明選用凍干粉針劑和無菌分裝粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機率下降，保障用藥安全性；粉針制劑有利于藥品的貯存和運輸，且在制備過程中不加熱滅菌，不會造成藥品的分解；有利于長期貯存且運輸方便。良好的凍干制劑應具備以下特征外觀上形態(tài)飽滿、疏松細膩、色澤均勻、復溶性好、溶液澄明。
本申請人在研制過程中發(fā)現(xiàn)本品中的甘草酸單銨S不易溶解，溶液不易澄清；凍干前不調節(jié)pH值所得的產品的pH值偏低，刺激性強；活性炭的用量少則不能除熱原，用量大則主藥的損失嚴重；起凍容積過大，不易凍干。本申請人通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)添加亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣可以增加樣品的溶解度，溶液放置24小時，樣品穩(wěn)定無結晶析出；凍干前用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，所得樣品的刺激性角??；活性炭的用量為0.1％時，樣品的熱原檢查符合規(guī)定，含量無明顯下降；本品預凍4～5小時，干燥35小時，所得的樣品外觀上形態(tài)飽滿、疏松細膩、色澤均勻；復溶性好，用水溶解后溶液澄明；含水量低，不易氧化，有利于產品長期貯存；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。
處方的優(yōu)化選擇凍干制劑一般有主藥及適量度輔料組成，常用的輔料有賦形劑、pH值調節(jié)劑等，本發(fā)明設計以下幾組處方見表1表1復方甘草甜素注射用粉針制劑處方設計


按照以上處方配制樣品，結果發(fā)現(xiàn)處方1溶液不澄清，處方2樣品澄清但澄明度不好，處方3、4溶液澄清度好，且放置24小時，觀察，結果樣品穩(wěn)定，無結晶析出，且甘氨酸本身具有很好的賦形作用，因此本品不添加任何賦形劑。
PH值范圍的確定本品在臨床上的使用方法可以靜脈注射，因此樣品的pH值不能過高或者偏低，因此對樣品的pH值進行篩選。結果見表2表2復方甘草甜素注射用粉針制劑pH值得選擇

實驗結果表明。pH值在6.0～7.0之間時樣品的外觀形狀良好，且溶液澄清，凍干前后pH值無明顯變化，有關物質符合規(guī)定。因此確定本品的pH值為6.0～7.0。
活性炭加入量對甘草甜素、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸含量的影響活性炭的加入是為了吸附熱原及有色雜質，分別加入處方量的0.05％、0.1％、0.3％活性炭，在80℃下攪拌40分鐘，濾過，分別考察活性炭加入量對甘草甜素、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸含量的影響，結果見表3表3復方甘草甜素注射用粉針制劑活性炭考察結果

結果表明隨著活性炭用量的增加對甘草甜素、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸的含量有較大的影響，因此考慮到除熱原的需要，選擇活性炭的量為處方量的0.1％，主要的含量無明顯的變化。
制備方法的研究復方甘草甜素注射用粉針制劑的共熔點經熱分析法測量為2.03，本發(fā)明以樣品的外觀性狀及含水量為考察指標，對制劑的凍干工藝進行篩選，結果見表4表4凍于工藝比較

結果表明，工序3、4所制得的樣品的外形飽滿，但工序3的含水量較低，有利于產品的穩(wěn)定，因此選擇3進行樣品中試生產。
穩(wěn)定性試驗研究1、影響因素試驗供試品在高溫、光照、高濕條件下放置10天，分別于5天、10天取樣檢測，，結果表明在10天影響因素條件下，樣品的各個指標與0天比較無明顯變化，復方甘草甜素注射用粉針制劑，按常規(guī)應遮光、密閉，在陰涼處保存。
2、加速試驗供試品在模擬市售包裝狀態(tài)下經加速試驗6個月，于1、2、3、6個月分別取樣檢測，試驗結果與0月比較各個指標均無明顯變化。
3、長期試驗供試品在模擬市售包裝，于室溫條件下留樣觀察，與0、3、6個月取樣檢測各項指標，試驗結果與0月比較均無明顯變化，說明本品性質穩(wěn)定。
藥理作用1.抗炎癥作用(1)抗過敏作用甘草甜素具有抑制兔的局部過敏壞死反應(Arthus Phenomenon)及抑制施瓦茨曼現(xiàn)象(ShwartzmanPhenomenon)等抗過敏作用。對皮質激素，有增強激素的抑制應激反應作用，拮抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎縮作用。對激素的滲出作用無影響。
(2)對花生四烯酸代謝酶的阻礙作用甘草甜素可以直接與花生四烯酸代謝途徑的啟動酶--磷脂酶A2(phospholipase A2)結合以及與作用于花生四烯酸使其產生炎性介質的脂氧合酶(lipoxygenase)結合，選擇性地阻礙這些酶的磷酸化而抑制其活化。
2.免疫調節(jié)作用甘草甜素在體外試驗(in vitro)具有以下免疫調節(jié)作用1)對T細胞活化的調節(jié)作用；2)對g干擾素的誘導作用；3)活化NK細胞作用；4)促進胸腺外T淋巴細胞分化作用。
3.對實驗性肝細胞損傷的抑制作用在in vitro初代培養(yǎng)的大白鼠肝細胞系，甘草甜素有抑制由四氯化碳所致的肝細胞損傷作用。
4.抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用在小白鼠MHV(小白鼠肝炎病毒)感染實驗中，給與甘草甜素可延長其生存日數(shù)。在兔的牛痘病毒(Vaccinia virus)發(fā)痘阻止實驗中，有阻止發(fā)痘作用；在體外實驗系，也觀察到了抑制皰疹病毒等的增殖作用，以及對病毒的滅活作用。
甘氨酸及鹽酸半胱氨酸可以抑制或減輕由于大量長期使用甘草甜素可能出現(xiàn)的電解質代謝異常所致的假性醛固酮癥狀。
復方甘草甜素注射用粉針制劑中所含的另外2個氨基酸--甘氨酸和半胱氨酸本身也具有解毒、抗變態(tài)反應作用，同時可抵消甘草酸水鈉潴留的副作用。
此外1997年，荷蘭學者的試驗研究發(fā)現(xiàn)，SNMC可選擇性地抑制補體系統(tǒng)的激活途徑，從而直接發(fā)揮抗炎作用。已知甘草酸有2個差向異構體，即a體甘草酸和B體甘草酸。該試驗得出的結論是B體甘草次酸對補體經典途徑有強力的抑制作用(IC50＝35μmol/L)，而對旁路途徑無抑制作用(IC50＞2500μmol/L)。B體甘草次酸的抗補體活性依賴于其分子構型，因為a體甘草次酸無這種活性。進一步的研究表明，B體甘草次酸作用點在補體C2水平上。6.2調控細胞凋亡[13，14]研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠腹腔內一次性注射四氯化碳，3小時～6小時后肝小葉內可見到肝細胞凋亡出現(xiàn)，6小時～12小時后細胞壞死出現(xiàn)。在注射四氯化碳同時給與甘草酸可使細胞凋亡數(shù)減少，6小時后減少1/12，12小時后減少1/2。吉川等人發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以抑制TNFa/ActD誘導人肝癌細胞株HepG2細胞凋亡的過程。另有人研究報告指出，甘草酸在DEN(二乙基五硝胺)所致的化學性肝癌模型中可有效地抑制肝癌細胞的發(fā)生，具機理可能是促使Bax(細胞凋亡促進蛋白)基因表達而誘導肝癌細胞凋亡的過程。
NMC長期療法的對象是轉氨酶持續(xù)波動于異常范圍的慢性乙型肝炎患者，為了盡量不影響患者的社會活動常采用間歇療法治療。長期間歇治療中為了防止停藥后轉氨酶反跳，則應逐漸減少用藥量。方法是開始治療常采用SNMC40ml/次，隔日靜脈注射1次或每周靜脈注射3次。當轉氨酶下降后改為每周2次維持治療6個月。以后再改為每周1次或隔周1次，逐漸減量并停藥。藤澤等以SNMC長期間歇療法治療18例HBeAg持續(xù)陽性的慢性乙型肝炎，其中慢性活動性肝炎16例，非活動性肝炎2例，療效顯著。18例中有11例(61％)HBeAg陰轉，發(fā)生血清轉換的有7例(41％)。治療時間為(1.2±0.8)年。SNMC長期間歇療法的好處是，可減少患者的注射次數(shù)，抑制轉氨酶反跳，可使HBeAg陰轉，不易出現(xiàn)不良反應。
日野等觀察40例慢性活動性肝炎住院患者(平均年齡(43.7+10.6)歲，其中HBsAg陽性10例，HBeAg陽性8例)，以SNMC100ml加在5％葡萄糖250ml中靜脈點滴或SNMC100ml直接靜脈注射，每日1次，連續(xù)治療8周，并對肝功能和肝組織學的改善進行了研究。治療8周后肝實質病變均呈明顯改善；改善率小灶性壞死47.5％，星狀細胞吞噬55％，腫脹47.5％，界板破壞50％，橋狀壞死也見半數(shù)消退。但基本未見到對纖維增生(5％)和小葉改建的影響(7.1％)。40例中多數(shù)病例治療前、后均作了肝病理檢查，以盲檢法評定確認了SNMC大劑量療法對肝細胞炎癥呈有統(tǒng)計學意義的改善。
以慢性丙型肝炎為對象，給予SNMC每日100ml，治療8周后，對治療組84例繼續(xù)進行每周2次～7次治療，持續(xù)2年～16年(平均10.1年)，另以109例未治療病例為對照組作回顧性觀察1年～16年(平均9.2年)，經過15年追蹤觀察，治療組癌變率降低約半數(shù)(與對照組相比，P＝0.002)，特別是治療組中平均ALT值居正常值上限以下者(＝50IU)見到肝癌發(fā)病率顯著降低(P＝0.08)。由此可知，為了防止肝病的進展使ALT值長期維持在低值狀態(tài)是重要的。
具體實施例方式處方甘草甜素 40g(甘草酸單銨S 50g)L-鹽酸半胱氨酸20g甘氨酸400g亞硫酸鈉 16g依地酸鈉鈣1g氫氧化鈉 適量注射用水 加至3000ml1000支制備工藝1、稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，采用一次升華干燥法，將預先處理好的樣品在-45℃，預凍時間為5.0小時，開啟真空泵，然后將凍干箱與冷凝器之間的閥門緩緩打開，接著開啟羅茨泵，待凍干箱內真空度達到10Pa左右轉入加熱升華干燥，關閉冷凍機，緩緩加溫至-20℃，維持此溫度24個小時，待除去全部水分的90％左右，緩緩升溫，在30℃轉入解析干燥，解析干燥用時6小時，整個干燥過程總用時35小時，得到凍干粉制劑。
2、稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾至澄明，噴霧干燥，分裝，密封即得。
3、稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾至澄明，載有機溶媒中重結晶，分裝，密封即得。
權利要求
1.復方甘草甜素注射用粉針制劑，其特征在于它是甘草酸單銨S(以甘草甜素計)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸等加適量輔料和注射用水制備而成。
2.根據(jù)權利要求1所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑，其特征在按以下比例配制甘草甜素40g(甘草酸單銨S50g)L-鹽酸半胱氨酸 18～22g甘氨酸 380～400g亞硫酸鈉14～18g依地酸鈉鈣 0.8～1.2g氫氧化鈉適量注射用水加至3000ml1000支
3.根據(jù)權利要求1所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑，其特征在于按以下比例配制甘草甜素40g(甘草酸單銨S50g)L-鹽酸半胱氨酸 20g甘氨酸 400g亞硫酸鈉16g依地酸鈉鈣 1g氫氧化鈉適量注射用水加至3000ml1000支
4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑，其特征在于所述的劑型為粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
5.按照權利要求1、2或3所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑的制備方法，其特征在于稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，預凍、干燥。即得
6.按照權利要求5所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑的制備方法，其特征在于稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，采用一次升華干燥法，將預先處理好的樣品在-35～-45℃，預凍時間為4.0～5.0小時，開啟真空泵，然后將凍干箱與冷凝器之間的閥門緩緩打開，接著開啟羅茨泵，待凍干箱內真空度達到10Pa左右轉入加熱升華干燥，關閉冷凍機，緩緩加溫至-20℃，維持此溫度20～24個小時，待除去全部水分的90％左右，緩緩升溫，在30℃轉入解析干燥，解析干燥用時4～6小時，整個干燥過程總用時28～35小時，得到凍干粉制劑。
7.按照權利要求6所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑的制備方法，其特征在于稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，采用一次升華干燥法，將預先處理好的樣品在-45℃，預凍時間為5.0小時，開啟真空泵，然后將凍干箱與冷凝器之間的閥門緩緩打開，接著開啟羅茨泵，待凍干箱內真空度達到10Pa左右轉入加熱升華干燥，關閉冷凍機，緩緩加溫至-20℃，維持此溫度24個小時，待除去全部水分的90％左右，緩緩升溫，在30℃轉入解析干燥，解析干燥用時6小時，整個干燥過程總用時35小時，得到凍干粉制劑。
8.按照權利要求5所述的復方甘草甜素注射用粉針制劑的制備方法，其特征在于稱取甘草酸單銨S、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800～2400ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣。攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0～7.0，加入處方量0.1％(w/w)的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水至5000ml，檢測pH＝6.0～7.0，再經過0.22μm的微孔濾膜終端過濾后分裝，噴霧干燥或在有機溶劑中重結晶，分裝，密封即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方甘草甜素注射用粉針制劑及其制備方法，它是由甘草酸單銨鹽(以甘草甜素計)、L－鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣、氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水制備成粉針制劑或者凍干粉針制劑，本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑或凍干粉針制劑，復方甘草甜素注射用粉針制劑較原劑型可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，減少污染，便于運輸，而且本公司的復方甘草甜素注射用粉針制劑解決了樣品的澄明度問題，加入的依地酸鈣鈉較依地酸鈉不易溶血，適用于注射，使處方更加合理。
文檔編號A61P1/00GK101023954SQ200610045889
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月23日 優(yōu)先權日2006年2月23日
發(fā)明者李獻陽 申請人:沈陽新馬醫(yī)藥科技有限公司