專利名稱：普伐他汀鈉滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于高血脂癥治療的藥物普伐他汀鈉(Pravastatin Sodium)與滴丸基質(zhì)配制而成的普伐他汀鈉滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
“心血管”是人體的生命之河，但是，隨著生活水平不斷提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)也逐漸提升，人們血脂的“河床”也“頗為無奈”地抬高。血脂中無論是膽固醇含量增高，還是甘油三脂的含量增高，或是兩者皆增高，統(tǒng)稱為高脂血癥。高脂血癥已成為中老年人的常見病，發(fā)病率呈明顯上升的態(tài)勢(shì)，在我國(guó)，高血脂人群達(dá)到1億以上。高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素，由此引發(fā)的各種心腦血管疾病已成為威脅中老年人健康和生命的主要?dú)⑹?。目前，高血脂難以根治，患者需要長(zhǎng)期服藥。他汀類血脂調(diào)節(jié)藥物能有效地防治心血管疾病，其臨床療效優(yōu)于其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物。
普伐他汀鈉，化學(xué)名為{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氫-b，d，6-三羥-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸單鈉鹽。由日本三共研究成功，1989年率先在日本上市，1991年在歐美多國(guó)上市，1995年在我國(guó)上市。普伐他汀鈉為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶，能可逆性地抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。普伐他汀鈉從二方面發(fā)揮其降脂作用，第一是通過可逆性抑制HMG-CoA還原酶的活性使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的量有一定程度的降低，導(dǎo)致細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)的增加，從而加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝及血液中LDL-C的清除；第二，是通過抑制LDL-C的前體-極低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成?？诜蠼?jīng)首過效應(yīng)到達(dá)肝臟，肝臟是膽固醇合成、LDL-C清除的主要器官，也是普伐他汀鈉發(fā)揮作用的主要部位，血中藥物約50％與血漿蛋白結(jié)合，通過肝、腎兩條途徑進(jìn)行清除，所以肝或腎功能不全患者可通過代償性改變排泄途徑而清除，普伐他汀鈉的血漿清除半衰期為1.5～2小時(shí)。臨床上用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯三酰甘油血癥患者(IIa和IIb型)。
目前市場(chǎng)上普伐他汀鈉口服制劑主要為片劑。由于常規(guī)片劑制備工藝技術(shù)所具有的特點(diǎn)，使得這類口服制劑存在崩解時(shí)間長(zhǎng)，吸收差，起效慢，生物利用度較低等缺點(diǎn)，從而影響藥效的充分發(fā)揮。本發(fā)明的普伐他汀鈉滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，可以舌下含服，也可吞服，攜帶和服用方便，為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇。本發(fā)明制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)車間無粉塵，使用輔料種類少，生產(chǎn)過程短，成本低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，為臨床治療提供一種生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，攜帶和服用方便的藥物普伐他汀鈉滴丸及其制備工藝。
本發(fā)明的特征在于由普伐他汀鈉與滴丸基質(zhì)配制而成。
各成分的重量比為普伐他汀鈉∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶15本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)取普伐他汀鈉，粉碎，過篩。普伐他汀鈉與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶15混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其有益的效果是1.藥物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。普伐他汀鈉滴丸是利用固體分散技術(shù)，將藥物與滴丸基質(zhì)熔融后使藥物均勻分散在基質(zhì)中，通過滴制和驟冷凝固，使藥物以分子狀態(tài)或極細(xì)的晶體狀態(tài)分散于基質(zhì)中，有利于人體吸收，迅速發(fā)揮療效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。
2.增加了給藥方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇，方便了吞咽困難的患者。如采用舌下含化給藥，與唾液接觸后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過作用，而且達(dá)到了起效迅速，提高生物利用度，減少副作用的目的。
3.藥物穩(wěn)定性好。滴丸制劑由藥物與基質(zhì)加熱熔融后，滴入不相溶的冷卻液中制成，與空氣接觸面積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起藥物水解，使藥物的穩(wěn)定性增加，從而保證了藥品質(zhì)量。
4.滴丸劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，成本低。
5.滴丸劑的主要生產(chǎn)過程中，所用物料均是在液態(tài)下進(jìn)行，減少了粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保，有利于GMP管理。
具體實(shí)施例方式
一.原輔料藥普伐他汀鈉滴丸原料藥為普伐他汀鈉。
化學(xué)名為{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氫-b，d，6-三羥-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸單鈉鹽。
分子式C23H35NaO7分子量446.52輔料為滴丸基質(zhì)聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂。
二.制備方法取普伐他汀鈉，粉碎，過篩。普伐他汀鈉與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶15混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
三.具體實(shí)施例以下通過實(shí)施例進(jìn)一步可說明本發(fā)明，但不受實(shí)施例限制。
實(shí)施例1本實(shí)施例通過普伐他汀鈉與單一基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為指標(biāo)，觀察藥物與單一基質(zhì)的重量比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 藥物與單一基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份) 注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為3～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、4、6、7、8號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3～1∶15時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、3、6、7號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3～10。
實(shí)施例2本實(shí)施例通過普伐他汀鈉與混合基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察藥物與混合基質(zhì)的重量比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 藥物與混合基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份)

注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、5、6、8、9、11、12號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都較好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶1～1∶10時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、3、5、6、8、9、11、12號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶3～10。
實(shí)施例3本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑，冷卻劑為二甲基硅油、液體石蠟、植物油，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 選用不同冷卻劑的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3) 注1.冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，1、2號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑是二甲基硅油。
實(shí)施例4本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑溫度，冷卻劑的溫度分別為35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，溫度誤差±2℃，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4 選用不同冷卻劑溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3) 注1.藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4、5號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑溫度時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑溫度為15℃～0℃實(shí)施例5本實(shí)施例通過選用不同的滴頭溫度，滴頭的溫度分別保持在75℃，85℃，95℃，溫度誤差＜3％，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5 選用不同滴頭溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶3) 注1.冷卻溫度為8～5℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的滴頭溫度時(shí)，較為優(yōu)選的滴頭溫度為85℃。
權(quán)利要求
1.一種普伐他汀鈉滴丸及其制備工藝，其特征在于由普伐他汀鈉(Pravastatin Sodium)與滴丸基質(zhì)配制而成。各成分的重量比為普伐他汀鈉∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶15
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉滴丸，其特征在于所述的滴丸基質(zhì)為聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或數(shù)種配伍，各配伍成分的含量均不等于零。
3.根據(jù)權(quán)力要求1所述的普伐他汀鈉滴丸，其特征在于制備方法如下取普伐他汀鈉，粉碎，過篩。普伐他汀鈉與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶15混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于高血脂癥治療的藥物普伐他汀鈉滴丸及其制備工藝。普伐他汀鈉滴丸由普伐他汀鈉(Pravastatin Sodium)與滴丸基質(zhì)配制而成。本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點(diǎn)，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低。
文檔編號(hào)A61P3/06GK101049299SQ20061005015
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2006年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者陳茜, 滕慧麗 申請(qǐng)人:陳茜