專利名稱：一種治療糖尿病的口服藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥組合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以天然藥物為有效成分的治療糖尿病的口服藥物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其危險(xiǎn)因素多，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜?；颊叩母哐浅３２l(fā)高血壓、高血脂、冠心病、腎臟功能衰竭等慢性并發(fā)癥，給病人帶來極大的痛苦。西藥雖然近期效果明顯，但遠(yuǎn)期效果較差，治愈率較低，人為降糖易反復(fù)，治標(biāo)不治本，易產(chǎn)生依賴性，長期用藥毒副作用較大，而傳統(tǒng)的中成藥毒副作用小，也不產(chǎn)生依賴性，但效果不及西藥。
目前常用的一種治療方法是，采用傳統(tǒng)的中藥等天然藥物或其組合物，同時(shí)輔以其他藥物進(jìn)行治療。文獻(xiàn)報(bào)道不少中草藥具有良好的降低血糖的作用，應(yīng)用得當(dāng)對治療糖尿病很有幫助，如丹參、地黃(生地、熟地)、玉米須、知母、枸杞子、人參等。此外，還有黃芪、淮山藥、菟絲子、茯苓、黃連、石膏、烏梅、蒼術(shù)、白術(shù)、玉竹、玄參、仙鶴草、地骨皮、蒼耳子、麥芽、澤瀉、桔梗、黃精、冬桑葉、仙靈脾等也對治療糖尿病有幫助。已公開的中國專利，如申請?zhí)枮?2128052，99110758，00108421，01113998，01103594，98111177，95102128，94100453，00123304，00129433的中國專利均介紹了治療糖尿病的中藥組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種的以天然藥物為有效成分的口服藥物組合物，經(jīng)試驗(yàn)證明，該藥物組合物能平穩(wěn)而有效地降低血糖，同時(shí)降低血液中總膽固醇，從而防治并發(fā)的高脂血癥。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、紅曲粉末和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、黃酮類藥物和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成，所述的黃酮類藥物可以為大豆異黃酮、銀杏葉總黃酮、葛根總黃酮等。
白背三七屬菊科，多年生草本，性甘，味微苦，溫。具有清熱解毒，舒筋接骨，涼血止血等功能。白背三七莖葉主要成份為槲皮素及其糖結(jié)合物、谷甾醇、豆甾醇、腺苷、和尿苷等。藥理研究表明，槲皮素具有降血糖、降血脂、抗自由基作用。
紅曲自古以來就是藥食二用的佳品，具有消食活血、健脾燥胃的功效。紅曲含有HMG-CoA還原酶抑制劑，具有他汀類藥物的作用機(jī)制。因?yàn)槭翘烊黄?，所以在安全性方面遠(yuǎn)優(yōu)于合成的他汀類藥物。近幾年來國內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)紅曲同時(shí)具有降血脂、降壓、降血糖的作用。
另一方面，從銀杏、葛根、大豆等為代表的植物中提取的黃酮類成分能通過多種途徑發(fā)揮降脂作用，對預(yù)防和治療高脂血癥具有一定的意義。如大豆異黃酮可降低機(jī)體對血清LDL氧化的易感性，還可提高血清LDL的抗氧化性，預(yù)防動脈血管壁粥樣斑塊的形成，防止血管粥樣性硬化，同時(shí)增加動脈血管順應(yīng)性，擴(kuò)張血管。植物中提取的黃酮類安全、無毒副作用。
糖尿病在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中屬于‘消渴’病癥的范圍。在中醫(yī)文獻(xiàn)中常把消渴病分為上、中、下三消論治。上消主癥為煩渴多飲、口干舌燥；中消主癥為多食易饑，形體消瘦，大便干結(jié)；下消主癥為尿頻量多，尿如脂膏。在臨床上三多癥狀并不是截然分開，往往同時(shí)存在，僅表現(xiàn)程度上有輕重不同而已，故治療上應(yīng)三焦兼顧、三消同治。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、紅曲粉末和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成，其中白背三七原料藥與紅曲的重量配比為白背三七30％--90％，紅曲70-10％；優(yōu)選為白背三七40％--80％，紅曲60-20％；更優(yōu)選為白背三七60％-70％，紅曲40-30％；最優(yōu)選為白背三七65％，紅曲35％。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、黃酮類藥物和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成，其中自背三七原料藥與異黃酮類的重量配比為白背三七99.9％--50％，黃酮類0.1-50％。優(yōu)選為白背三七99％--70％，黃酮類1-30％。更優(yōu)選為白背三七99％--90％，黃酮類0.1-10％。最優(yōu)選為白背三七97％，黃酮類3％。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征制劑形式為顆粒、膠囊或片劑。
所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征是在制備治療糖尿病和高血脂癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明口服藥物組合物通過以下步驟制備取配方量白背三七草莖葉，加10-15倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5-2.5小時(shí)，濾過，濾液合并，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(70℃測)的浸膏。將上述得到的浸膏用乙醇制粒，干燥，得白背三七顆粒劑，或裝膠囊得白背三七膠囊，或加適當(dāng)輔料壓片得白背三七片劑。
將上述得到的浸膏中加入配方量的紅曲粉末后用乙醇制粒、干燥，得白背三七紅曲組合物顆粒劑，或裝膠囊得白背三七紅曲組合物膠囊，或加適當(dāng)輔料壓片得白背三七紅曲組合物片劑。紅曲粉末的細(xì)度為80-120目。
將上述得到的浸膏中加入配方量的黃酮類藥物后用乙醇制粒、干燥，得白背三七黃酮組合物顆粒劑，或裝膠囊得白背三七黃酮組合物膠囊，或加適當(dāng)輔料壓片得白背三七黃酮組合物片劑。
本發(fā)明藥物有效組分的建議的口服用量，白背三七10g/日；紅曲6g/日；大豆異黃酮(以純品計(jì))120-150mg/日。
本專利申請文件中涉及的配比均為重量百分含量或重量配比。
根據(jù)上述配比，利用常規(guī)生產(chǎn)工藝進(jìn)行白背三七有效成分的提取，按不同劑型添加常規(guī)輔料并充分混合后制成成品，可以是片劑或膠囊劑或顆粒劑。因添加的輔料及用量、具體生產(chǎn)工藝均屬現(xiàn)有公知技術(shù)，在此不再贅述。
本發(fā)明以針對白背三七、紅曲以及槲皮素的理論研究為依據(jù)，以白背三七提取物或白背三七提取物和紅曲為有效組分，配合組成口服藥物。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物組成具有顯著的降血糖作用外，還具有降低血液中總膽固醇作用，可適用于糖尿病治療，同時(shí)防治高脂血癥。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明，并以動物試驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。下述組方均為原料藥的重量克數(shù)。
實(shí)施例1白背三七口服制劑的制備方法


取5000g白背三七草，加15、10倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(70℃測)的浸膏，用乙醇制粒，干燥得白背三七顆粒劑。
將白背三七顆粒裝膠囊得白背三七膠囊，或壓片得白背三七片劑。
實(shí)施例2白背三七紅曲組合物口服制劑的制備方法

取5000g白背三七草，分別加12倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(70℃測)的浸膏，加入3000g(80-120目)紅曲粉末，用乙醇制粒，干燥得白背三七紅曲顆粒劑。
將白背三七紅曲顆粒裝膠囊得白背三七草組合物膠囊，或壓片得白背三七草組合物片劑。
實(shí)施例3白背三七大豆異黃酮組合物口服制劑的制備方法

取1000g白背三七草，分別加15、10倍量80％7醇回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25-1.30(70℃測)的浸膏，加入大豆異黃酮粉末，用乙醇制粒，干燥得白背三七大豆異黃酮顆粒劑。
將白背三七異黃酮顆粒裝膠囊得白背三七大豆異黃酮膠囊，或壓片得白背三七大豆異黃酮片劑。
試驗(yàn)例1白背三七顆粒劑對大鼠降糖作用試驗(yàn)1材料與方法1.1試劑鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，Sigma公司。
1.2受試物槲皮素，Sigma公司；白背三七草顆粒，按實(shí)施例1制備，由浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司提供。
1.3試驗(yàn)動物雄性SD大鼠，80只，體重180～230g，由浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
1.4方法隨機(jī)選取大鼠10只，列為正常組。其余70只禁食12h后，一次性腹腔注射STZ(60mg/kg)，2周后，血糖大于16.7mmol/L的大鼠被選為實(shí)驗(yàn)對象。
1.5分組及治療將實(shí)驗(yàn)組分為模型組，陽性組，治療組，治療組分低劑量、中劑量、高劑量組。其中陽性組給予槲皮素，用量為40mg/Kg。低劑量、中劑量、高劑量組，用白背三七草顆粒劑，用藥量分別是人單位體重的3倍、5倍、7倍、14倍。將以上藥物用蒸餾水制成灌胃混懸液，連續(xù)用藥4周。經(jīng)尾靜脈采血測定空腹血糖(GLU)、血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)含量。
2實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見下表)各組大鼠GLU、TC、TG、LPO比較(±s)

注與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與陽性組相比△P＜0.053實(shí)驗(yàn)結(jié)論白背三七顆粒對鏈脲佐菌素糖尿病大鼠有降糖、降脂、抗脂質(zhì)過氧化作用，而高脂血癥和氧自由基損傷與糖尿病發(fā)病及慢性并發(fā)癥的形成密切相關(guān)，因此白背三七顆?？捎糜陬A(yù)防和治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥。
試驗(yàn)例2白背三七組合物對大鼠降糖作用試驗(yàn)材料與方法1.1試劑四氧嘧啶，Sigma公司。
1.2受試物鹽酸二甲雙胍片，浙江亞太制藥廠；組合物1為按實(shí)施例2制備的白背三七紅曲顆粒劑；組合物2為按實(shí)施例3制備的白背三七大豆異黃酮組合物顆粒劑，均由浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司提供。
1.3試驗(yàn)動物雄性Wista大鼠，體重180±20g，由浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
1.4方法隨機(jī)選取大鼠15只，列為正常組。其余大鼠禁食12h，按200mg/kg體重腹腔注射2％四氧嘧啶。72h后測空腹血糖，空腹血糖≥16.67mmol/L者列為糖尿病實(shí)驗(yàn)組。
1.5分組及治療將實(shí)驗(yàn)組分為模型組，陽性組，組合物1，組合物2。其中陽性組給予鹽酸二甲雙胍片，用量為0.12g/Kg；組合物1給予白背三七紅曲顆粒劑，用量為1g/Kg；組合物2給予白背三七大豆異酮顆粒劑，用量0.5g/Kg，用量按人單位體重的7倍考慮。將以上藥物用蒸餾水制成灌胃混懸液，連續(xù)用藥4周。經(jīng)尾靜脈采血測定空腹血糖(GLU)，胰島素(INS)、血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，同時(shí)觀察對胰腺胰島細(xì)胞B的影響。
2結(jié)果2.1各組大鼠GLU、TC、TG、INS、SOD比較(±s)

注與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.01；與陽性組比較△P＜0.05 △△P＜0.012.2二個(gè)組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠胰島有保護(hù)作用。胰腺病理組織照片顯示HE染色，模型組大鼠，胰腺胰島B細(xì)胞減少，毛細(xì)血管擴(kuò)張，纖維結(jié)締組織增生。醛復(fù)紅染色，胰腺胰島B細(xì)胞減少，A細(xì)胞增生，毛細(xì)血管重度擴(kuò)張。治療組大鼠，HE染色，胰腺胰島B細(xì)胞輕度減少，毛細(xì)血管輕度擴(kuò)張。醛復(fù)紅染色，胰腺胰島B細(xì)胞輕度減少，A細(xì)胞輕度增生，毛細(xì)血管輕度擴(kuò)張。以中劑量組作用明顯，胰腺胰島結(jié)構(gòu)基本正常。白背三七草組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠胰腺B細(xì)胞有修復(fù)和保護(hù)作用，為保持長期平穩(wěn)降糖作用奠定了基礎(chǔ)。
3試驗(yàn)結(jié)論白背三七組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠血清Glu、TC、TG、INS、SOD均有不同程度改善，可用于預(yù)防和治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥。
試驗(yàn)例3白背三七提取物及白背三七紅曲顆粒劑急性毒性試驗(yàn)1材料與方法1.1受試物1白背三七提取物，按實(shí)施例1制備的白背三七草浸膏，每g浸膏含生藥材3.98g；受試物2白背三七紅曲顆粒劑，按實(shí)施例2制備，由浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司提供。
1.2試驗(yàn)動物ICR小鼠由浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心提供，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物合格證號22001001，清潔級。
1.3方法預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示受試物1、2毒性較低，測不出半數(shù)致死量(LD50)，改測最大給藥量。
小鼠禁食過夜(約16小時(shí))后，隨機(jī)分為3組，每組20只，雌雄各半，第1組灌胃給予1.99g/ml的白背三七草組合物混懸液40ml/kg，第2組灌胃給予0.5g/ml的白背三七草組合物混懸液40ml/kg，隔5小時(shí)同樣劑量灌胃給藥1次，總劑量分別為159.2g生藥材/kg、40g/kg。第2組給予等體積的蒸餾水。觀察給藥后小鼠的反應(yīng)和14天內(nèi)的死亡情況，并于給藥后7天和14天稱體重。
2結(jié)果小鼠在給藥后活動略有減少，1小時(shí)內(nèi)基本恢復(fù)正常。未見有其它異常表現(xiàn)。在14天的觀察期內(nèi)未見有小鼠死亡，一般狀態(tài)、活動和毛色等均正常無殊，眼、口、鼻和泄殖區(qū)無異常分泌物。雌、雄小鼠的體重均明顯增長，和正常對照組比較無明顯差異.
對小鼠體重的影響(X±SD，g)


3結(jié)論3.1白背三七提取物對小鼠無明顯的急性毒性，小鼠口服最大給藥量159.2g生藥材/kg。推薦臨床每人每天服用量為10g，即0.167g/kg。因此小鼠最大給藥量相當(dāng)于擬臨床用量的953倍。
3.2白背三七紅曲顆粒劑對小鼠無明顯的急性毒性，小鼠口服最大給藥量40g/kg。推薦臨床每人每天服用量為8g，即0.133g/kg。因此小鼠最大給藥量相當(dāng)于擬臨床用量的301倍。
綜上所述，本發(fā)明單方及組合物對小鼠無明顯的急性毒性，具顯著降血糖作用，對降低血糖中總膽固醇，防治并發(fā)的高脂血癥有明顯的功效。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、紅曲粉末和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于由白背三七提取物、黃酮類藥物和口服藥物制劑可接受的輔料混合組成，所述的黃酮類藥物可以為大豆異黃酮、銀杏葉總黃酮、葛根總黃酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求書2所述一種治療糖尿病的口服藥物，其中白背三七原料藥與紅曲的重量配比為白背三七30％-90％，紅曲70-10％；優(yōu)選為白背三七40％--80％，紅曲60-20％；更優(yōu)選為白背三七60％-70％，紅曲40-30％；最優(yōu)選為白背三七65％，紅曲35％。
5.根據(jù)權(quán)利要求書3述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于白背三七原料藥與黃酮類藥物的重量配比為白背三七99.9％--50％，黃酮類0.1-50％；優(yōu)選為白背三七99％--70％，黃酮類1-30％；更優(yōu)選為白背三七99％--90％，黃酮類0.1-10％；最優(yōu)選為白背三七97％，黃酮類3％。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1或2或3所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征在于白背三七提取物這樣制得取白背三七草莖葉，加10-15倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5-2.5小時(shí)，回收乙醇并合并濾液，濃縮至70℃時(shí)的相對密度為1.25-1.30g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1或2或3所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征制劑形式為顆粒、膠囊或片劑。
8.據(jù)權(quán)利要求書1或2或3所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征是在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
9.據(jù)權(quán)利要求書1或2或3所述一種治療糖尿病的口服藥物，其特征是在制備治療高血脂癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療糖尿病的口服藥物，屬于中藥組合物技術(shù)領(lǐng)域。其主要是以白背三七提取物或白背三七提取物和紅曲或白背三七提取物和黃酮類為有效成分，配合口服藥物制劑可接受的輔料混合組成。它可以被制成任何一種常用口服劑型。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物組成具有顯著的降血糖作用外，還具有降低血液中總膽固醇作用，可適用于糖尿病治療，同時(shí)防治高脂血癥。
文檔編號A61K9/20GK1899342SQ20061005250
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日
發(fā)明者過鑫富, 徐加廣, 胡永萍 申請人:浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司