專利名稱：一種穩(wěn)定的羅庫溴銨凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的羅庫溴銨(rocuronium)凍干制劑及其制備的方法。
背景技術(shù)：
羅庫溴銨是甾類非去極化型肌松藥，歐洲專利EP 0287150中公開了它的合成方法和用途。WO0044334公開了羅庫溴銨與其它傳統(tǒng)肌松藥組成的復(fù)方注射劑。US5767112羅庫溴銨的腸外給藥組合物含有肌松藥和重量比為2-30％，且等離子點不大于7的兩性離子物質(zhì)，組合物的PH值為5.2-5.6。DE19903894公開了一種含有維庫溴銨和羅庫溴銨且具有協(xié)同作用的復(fù)方制劑。WO05068487公開了羅庫溴銨的中間體及其制備方法，以及通過該中單體制備羅庫溴銨的方法。US2006009485該專利涉及羅庫溴銨純化的方法，即采用對羅庫溴銨加熱去烷基化，得到去烷基化的羅庫溴銨，然后重結(jié)晶純化，再加化成羅庫溴銨。US2006058275該專利涉及制備一種純的穩(wěn)定的固體粉末的羅庫溴銨的方法將其中間體與過量的溴代烷化物反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結(jié)晶)，沉淀分離，干燥濕的固體，用緩沖水溶液溶解，除去揮發(fā)的溶劑，收集干燥產(chǎn)品。US2006058276一種制備純的羅庫溴銨的方法，將其中間體與過量的溴代烷化物反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結(jié)晶)，分離濕的沉淀，干燥產(chǎn)品。目前，從以上公開的專利和文獻(xiàn)資料中，均未發(fā)現(xiàn)有采用凍干法制備羅庫溴銨凍干制劑的報道。
羅庫溴銨化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 羅庫溴銨是中短時效的肌松藥，但恢復(fù)迅速。無論是需要從肌松狀態(tài)中快速恢復(fù)還是重復(fù)給藥維持肌松，羅庫溴銨在使用過程中都可靈活掌握。羅庫溴銨的特點同時體現(xiàn)在心血管的穩(wěn)定性(心率或血壓幾乎無或微小改變)；沒有組胺的釋放(而芐基異喹啉類肌松藥多具有組胺釋放如順苯磺酸阿曲庫銨)；腎功能影響??；對體內(nèi)代謝及離子平衡影響小；不升高眼壓及顱內(nèi)壓；無類過敏反應(yīng)(苯磺酸阿曲庫銨有)；反復(fù)給藥也無蓄積作用(維庫溴銨和哌庫溴銨有)；在體內(nèi)幾無代謝，主要由肝臟攝取，主要以原形由膽汁排除產(chǎn)物(而維庫溴銨代謝產(chǎn)物有神經(jīng)肌肉阻滯作用)；提高了病人用藥過程中的安全性。
目前文獻(xiàn)報道和上市的品種均為水針劑，含量為10mg/ml。在實際應(yīng)用發(fā)現(xiàn)羅庫溴銨的水溶液極易在17位水解，所以在上市產(chǎn)品的說明書中要求在2～8℃保存，有效期為三年，按此條件保存必然加大生產(chǎn)成本，而且不利于醫(yī)院和患者儲存。為了提高藥物的穩(wěn)定性，降低藥物保存的條件要求，因此必要研制冷凍干燥制劑，即凍干粉針，為此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供了一種穩(wěn)定的具體涉及一種穩(wěn)定的羅庫溴銨(rocuronium)凍干制劑，包含有效治療量的羅庫溴銨和凍干賦形劑，其中，凍干賦型劑∶羅庫溴銨(W/W)為1∶1～5∶1。
本發(fā)明的另一目的提供了一種制備羅庫溴銨凍干制劑的方法。
如果被凍干的溶液中活性物質(zhì)的量太低，以至于若沒有賦型劑直接凍干后，固體餅狀物體積明顯縮小，并且出現(xiàn)硬殼和脆散。因此，必須加入適當(dāng)?shù)馁x型劑使其凍干后外觀潔白、均勻、細(xì)膩，而且成本要盡可能低廉。為此，本發(fā)明的羅庫溴銨凍干制劑中的凍干賦型劑可選用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明膠、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一種或多種的組合，其中，乳糖和葡萄糖因為不能用于糖尿病患者，而水解明膠、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮又有引起過敏反應(yīng)的可能，因此，本發(fā)明人優(yōu)選甘露醇、甘氨酸或它們的組合物作為凍干賦型劑。在羅庫溴銨凍干品的凍干賦型劑用量方面，除了要考慮凍干后的外觀外，還要考慮凍干品在加入注射用水稀釋成濃度為10mg羅庫溴銨/ml的注射液后，其滲透壓必須在人生理滲透壓范圍內(nèi)，因為如果滲透壓不合格，會造成溶血、比較疼痛等不良反應(yīng)，雖然通過增減加入注射用水的量也可以控制滲透壓，但這樣勢必會影響到羅庫溴銨的濃度，會對羅庫溴銨的藥效造成無法預(yù)料的后果。經(jīng)本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，凍干賦型劑∶羅庫溴銨(W/W)為1∶1～5∶1時，可以既滿足凍干外觀的需要，又能基本滿足注射用水稀釋后使之等滲的要求，對于甘氨酸用作凍干賦型劑，用量進(jìn)一步優(yōu)選為甘氨酸∶羅庫溴銨(W/W)為2.0∶1～3.0∶1；對于甘露醇用作凍干賦型劑，用量進(jìn)一步優(yōu)先為甘露醇∶羅庫溴銨(W/W)為3.0∶1～4.0∶1。
除了凍干賦型劑外，該組合物中還可以加入其他物質(zhì)用于調(diào)節(jié)滲透壓和溶液酸堿度，其中調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)為一些鹽類，如氯化鈉、枸櫞酸鈉或醋酸鈉等，其中枸櫞酸鈉和枸櫞酸(檸檬酸)等酸性物質(zhì)合用，得到緩沖對，起到調(diào)節(jié)、穩(wěn)定酸堿度的作用。調(diào)節(jié)酸堿度可選用、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉等不易揮發(fā)的酸和堿。如果選用甘氨酸作為賦型劑，由于甘氨酸既具有酸性基團(tuán)，又有堿性基團(tuán)，在2％的濃度下，甘氨酸水溶液呈堿性，PH值約為8.5，所以可以直接加入酸就可以形成緩沖對。考慮到常用性，優(yōu)選鹽酸。在酸堿度選擇上，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)溶液的PH值為3.0～5.0的范圍，羅庫溴銨有更好的溶解性和穩(wěn)定性，PH值優(yōu)選為4.0。
本發(fā)明的羅庫溴銨凍干制劑的方法，主要包括以下過程a.配制含凍干賦型劑的水溶液，加入酸、堿調(diào)節(jié)pH值至3.0～5.0；然后b.加入羅庫溴銨，攪拌或振搖，使其溶解，得到均勻的溶液；c.冷凍上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min內(nèi)使箱內(nèi)大氣壓達(dá)到2.66pa；然后d.將溫度從-45℃升到30℃，開始減壓升溫干燥，得到凍干產(chǎn)品。
上述的方法中，步驟a中所說的pH值優(yōu)選為4.0，所說的酸為鹽酸或磷酸，優(yōu)選鹽酸；所說的堿為氫氧化鈉或檸檬酸鈉，優(yōu)選檸檬酸鈉。
本發(fā)明的羅庫溴銨凍干制劑為凍干粉針劑，每劑含有效治療量的羅庫溴銨10-100mg，優(yōu)選25-50mg，每次1-2支，或根據(jù)手術(shù)實際情況調(diào)整給藥次數(shù)和用量。本發(fā)明的羅庫溴銨凍干制劑在正常室溫環(huán)境下很穩(wěn)定，有利于生產(chǎn)、運輸和醫(yī)院和患者儲存。
具體實施例以下實施用于進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，但能不限制本發(fā)明的范圍。
實施1精密稱取甘氨酸5.6g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0，加入精密稱取的羅庫溴銨2.5g，振搖溶解。分裝于7ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量為1ml。
將制備好的已灌裝羅庫溴銨的西林瓶放入凍干箱內(nèi)，然后將凍干機(jī)內(nèi)溫度在2h內(nèi)降低到-45℃以下，使其迅速凍結(jié)。抽真空，在30min內(nèi)使箱內(nèi)大氣壓達(dá)到2.66pa。按板溫-45℃升到30℃的開始程序升溫干燥。干燥完后加塞、軋蓋得到羅庫溴銨凍干粉針。
實施2精密稱取甘露醇4.5g、二水檸檬酸鈉450mg，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0，加入精密稱取的羅庫溴銨1.25g，振搖溶解。分裝于7ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量為2ml。
將制備好的已灌裝羅庫溴銨的西林瓶放入凍干箱內(nèi)，按實施1的凍干方法得到羅庫溴銨凍干粉針。
實施3精密稱取甘氨酸2.5g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0，加入精密稱取的羅庫溴銨2.5g，振搖溶解。分裝于7ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量為1ml。
將制備好的已灌裝羅庫溴銨的西林瓶放入凍干箱內(nèi)，按實施1的凍干方法得到羅庫溴銨凍干粉針。
實施4精密稱取甘氨酸12.0g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0，加入精密稱取的羅庫溴銨2.5g，振搖溶解。分裝于7ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量為1ml。
將制備好的已灌裝羅庫溴銨的西林瓶放入凍干箱內(nèi)，按實施1的凍干方法得到羅庫溴銨凍干粉針。
實施例5 參數(shù)測定1、水分測定根據(jù)2005年版《中國藥典》附錄VIIIM第一法所記載的水分測定方法步驟，測定實施1、實施2、實施3和實施4的凍干產(chǎn)品的外觀、含水量，結(jié)果見表1表1 凍干結(jié)果

2、滲透壓將按實施1、實施2、實施3和實施4制備的樣品用5ml注射用水溶解和上市的羅庫溴銨注射液(10mg羅庫溴銨注/ml)各取0.5ml于自動冰點滲透壓測定計測定滲透壓。結(jié)果見表2表2 滲透壓比較

結(jié)果表明實施1和實施2稀釋后的滲透壓在人生理滲透壓范圍內(nèi)，而實施2和實施3則沒有。
3、穩(wěn)定性將按實施1、實施2、實施3和實施4制備的樣品和上市的羅庫溴銨注射液(10mg羅庫溴銨注/ml)，分別放置于溫度為60℃、40℃的條件下，10天后檢測其含量，并與放置前比較。含量檢測方法為高效液相法。結(jié)果見表3表3 穩(wěn)定性結(jié)果

從上表可以看出，雖然在40℃時，按實施1、實施2、實施3和實施4制備的樣品和上市的羅庫溴銨注射液的穩(wěn)定性沒有什么差別，但在60℃的情況下，按實施1、實施2和實施4制備的凍干羅庫溴銨的穩(wěn)定性要明顯強(qiáng)于羅庫溴銨注射液。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的羅庫溴銨凍干制劑，其特征在于包含有效治療量的羅庫溴銨和凍干賦形劑，其中，凍干賦型劑∶羅庫溴銨(W/W)為1∶1～5∶1。
2.權(quán)利要求1所述的凍干制劑，所說的賦形劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明膠、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮。
3.權(quán)利要求2所述的凍干制劑，所說的為賦形劑甘露醇、甘氨酸或它們的組合。
4.權(quán)利要求3所述的凍干賦型劑，所說的賦形劑為甘露醇，其中甘露醇∶羅庫溴銨(W/W)為3.0∶1～4.0∶1。
5.權(quán)利要求3所述的凍干賦型劑，所說的賦形劑為甘氨酸，其中，甘氨酸∶羅庫溴銨(W/W)為2.0∶1～3.0∶1。
6.一種制備羅庫溴銨凍干制劑的方法，特征在于a.配制含凍干賦型劑的水溶液，加入酸或堿調(diào)節(jié)pH值至3.0～5.0；然后b.加入羅庫溴銨，攪拌或振搖，使其溶解；c.冷凍上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min內(nèi)使箱內(nèi)大氣壓達(dá)到2.66pa；然后d.將溫度從-45℃升到30℃，開始減壓升溫干燥，得到凍干產(chǎn)品。
7.權(quán)利要求6所述的方法，步驟a中所說的pH值為4.0。
8.按權(quán)利要求6所述的方法，步驟a中所說的酸為鹽酸或磷酸；所說的堿為氫氧化鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。
9.按權(quán)利要求8所述的方法，步驟a中所說的酸為鹽酸，所說的堿為檸檬酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的羅庫溴銨(rocuronium)凍干制劑及其制備的方法。該凍干制劑包含羅庫溴銨和凍干賦形劑，凍干賦型劑∶羅庫溴銨(W/W)為1∶1～5∶1。該凍干制劑克服了注射液的低溫保存的缺點，方便醫(yī)院和患者儲存。該凍干制劑用于手術(shù)患者的肌肉松馳。
文檔編號A61K47/08GK1864667SQ20061005434
公開日2006年11月22日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者林佳亮, 付云, 牟才華 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司