專利名稱：一種清熱養(yǎng)陰活血化瘀的大規(guī)格口服滴丸制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及一種清熱養(yǎng)陰活血祛瘀的中藥口服制劑，主要用于治療血栓閉塞性脈管炎，靜脈血栓形成，動脈硬化性閉塞癥，腦血栓形成及后速癥等，由牛膝、玄參、石斛、金銀花等四昧藥材經(jīng)水提醇沉等工藝精制，經(jīng)劑型改制而成的一種大規(guī)格口服滴丸制劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-592(Z-72)-2002(Z)中給出的配方和制備工藝脈絡(luò)寧口服液是一種清熱養(yǎng)陰，活血化瘀的中藥口服制劑，主要用于I、Ⅱ期動脈硬化性閉塞癥及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發(fā)涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急性和亞急性期限下肢深靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復(fù)期輕中度腦梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語音不利等。
處方牛膝，玄參，石斛，金銀花性狀本品為棕褐色澄清液體；味苦、微甜。
鑒別(1)取本品5ml，加乙醇5ml，鹽酸1ml，水浴回流1小時，加水10ml，用氯仿20ml提取，提取液蒸干，殘渣用氯仿5ml溶解作為供試品溶液。另取牛膝對照藥材粉末2個，加乙醇20ml，加熱回流40分鐘，靜置。取上清液10ml，加鹽酸1ml加熱回流1小時后，濃縮至5ml，加水10ml，用氯仿20ml提取，提取液蒸干，殘渣加2ml氯仿溶解，作為對照藥材溶液。另取齊墩果酸對照品，加乙醇溶解成1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各3μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(40∶1)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以磷鉬酸試液，在110℃烘約10分鐘。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)。
(2)取本品2ml置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，作為供試品溶液；去金銀花對照藥材粉末0.2g，加甲醇5ml，放置12小時，濾過，濾液作為對照藥材溶液。另取綠原酸對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述公試品溶液8μl，對照品溶液5μl，分別點(diǎn)于同一含有0.6％羥甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(14∶5∶5)的上層液相應(yīng)的位置上，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(3)取本品20ml，置分液漏斗中，用氯仿提取4次，每次10ml。合并提取液，置水浴上濃縮近干，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另取濱蒿內(nèi)酯對照品，加氯仿制成每1ml含0.3mg的溶液，作為對照品溶液。照溥層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取對照品溶液2ul，供試品溶液10ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)已烷-氯念-醋酸乙酯(2∶3∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，在紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
檢查相對密度應(yīng)不低于1.05(中國藥典2000年版一部附錄VII A)。pH值應(yīng)為6.0~7.5(中國藥典2000年版一部附錄VII G)。
浸出物精密量取本品10ml，置100ml具塞錐形瓶中，精密加入95％乙醇50ml，充分搖勻，密塞，于0～4℃靜置1小時，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻3分鐘，稱定，計算。本品含醇溶性浸出物不得少于12％(g/ml)。
其他應(yīng)符合合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2000年版一部附錄I D)。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.1％磷酸溶液(55∶45)為流動相；檢測波長為278nm。理論板數(shù)按肉桂酸峰計算不低于1500。
對照品溶液的制備取肉桂酸對照品適理，精密稱定，加水制成每1ml中含2.0ug的溶液。
供試晶溶液的制備精密量取本品1.0ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每1ml中含肉桂酸(C9H8O2)不得少于0.05mg。
功能與主治清熱養(yǎng)陰、活血祛瘀。用于I、II期動脈硬化性閉塞癥及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發(fā)涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急笥和亞急性期下肢溶靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復(fù)期輕中度腦梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語言不利等。
用法與用量口服。一次20ml，一日3次。
不良反應(yīng)少數(shù)患者服藥后出現(xiàn)惡心、上腹飽滿、便溏等胃腸道反應(yīng)。
禁忌證(1)孕婦忌用；(2)腦出血慎用；(3)出血性疾病或有出血傾向的患者慎用。
規(guī)格每支(1)10ml(2)20ml貯藏密封，置陰涼處。
有效期2年。
依此處方為基礎(chǔ)制成的其他制劑還有口服液、膠囊劑、片劑等等。脈絡(luò)寧口服液存在只攜帶不便的缺點(diǎn)，而膠囊劑和片劑存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低和肝腸首過效應(yīng)等缺陷。這些因素都影響著脈絡(luò)寧各種劑型藥效的發(fā)揮，直接影響治療的效果。同時現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成形要求，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且服用方便的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸及其制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸。
制備方法1.原料的提取和制備取牛膝、玄參、石斛、金銀花，加水浸泡，煎煮二次，，濾過，合并煎液。濾液濃縮，加乙醇至含醇量66％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮，加乙醇至含醇量80％，靜置取上清液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉。
2.基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成。
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶0.5～1∶20。
4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液。
5.采用大規(guī)格專用滴丸機(jī)，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃。
6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型。冷凝劑選用甲基硅油。
7.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果脈絡(luò)寧滴丸屬純天然中藥制劑，是脈絡(luò)寧口服液的改劑型品種。大量的臨床實驗研究證實，脈絡(luò)寧口服液具有清熱養(yǎng)陰，活血祛瘀的功效。對I、II期動脈硬化性閉塞癥及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發(fā)涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急性和亞急性期限下肢深靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復(fù)期輕中度腦梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語音不利等病癥有良好的療效，并具有較高的安全性，值得推廣應(yīng)用。
目前國內(nèi)上市的同類品種有脈絡(luò)寧口服液、脈絡(luò)寧注射液。均為金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠生產(chǎn)中藥保護(hù)品種。其中脈絡(luò)寧口服液保護(hù)期至2006年2月3日。脈絡(luò)寧注射液的保護(hù)期至2008年6月7日。申請專利的品種有脈絡(luò)寧膠囊劑、片劑和滴丸劑。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的脈絡(luò)寧制劑，由于制備技術(shù)和劑型本身的特點(diǎn)等原因，在實際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要，如脈絡(luò)寧口服液服用和攜帶不便，脈絡(luò)寧片劑和膠囊劑，服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低的問題。本發(fā)明所涉及的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸而采用固體分散制備技術(shù)的滴丸劑型，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。利用表面活性劑為基質(zhì)與牛膝、玄參、石斛、金銀花提取物干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用。本發(fā)明所涉及的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸是由含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝中制成。因此，藥物穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)，其滴制原理是依靠藥物和基質(zhì)混合液自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成的藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性；同時現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成形要求，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。本發(fā)明所涉及的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸，利用專用滴丸機(jī)，成功的克服了傳統(tǒng)工藝只靠藥液重力進(jìn)行滴制的弊病，同時又對冷凝劑的品種溫度的工藝條件進(jìn)行合理的實驗篩選，成功制備出100mg以上的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸，使得利用滴丸制備技術(shù)對傳統(tǒng)中藥劑型進(jìn)行改進(jìn)成為可能，也給廣大患者的服用帶來了更多的方便，尤其方便老年患者，方便服用攜帶。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明1.藥物提取物的制備牛膝、玄參、石斛、金銀花四味藥材，加6倍量水浸泡2小時，煎煮二次，每次1.5小時，濾過，合并煎液。濾液濃縮，加乙醇至含醇量66％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮加乙醇至含醇量80％，靜置取上清液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉過篩2.基質(zhì)聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇60003.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶3
4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液；5.采用大規(guī)格專用滴丸機(jī)，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.冷凝劑液體石蠟、大豆油、甲基硅油7.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型。由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
試驗結(jié)果實例一選擇不同基質(zhì)，干粉與基質(zhì)不同配比以及選擇不同滴頭溫度進(jìn)行組方的試驗試驗設(shè)計為了觀察下列條件下1.選擇不同基質(zhì)，2.相同基質(zhì)選擇不同配比，3.相同基質(zhì)同種配比選擇不同低頭溫度進(jìn)行組方對本發(fā)明所涉及的產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇-4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇6000等基質(zhì)與原料粉相混合，分別按照基質(zhì)∶原料干粉＝1.5∶1/2∶1/2.5∶1的配比，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用專用的滴丸機(jī)，分別調(diào)節(jié)滴頭溫度使保持在75±2℃和85±2℃；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個原料分別與不同基質(zhì)的組方試驗，并得到18組不同的實驗結(jié)果見附表一實例二制備過程中選擇不同冷凝劑的試驗試驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、大豆油、甲基硅油作為冷凝劑，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，基質(zhì)選用聚乙二醇6000與干粉以2∶1的比例相混合，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用專用的滴丸機(jī)，分別調(diào)節(jié)滴頭溫度使保持在85±2℃；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個原料分與不同基質(zhì)的組方試驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見附表二。
表一、基質(zhì)種類等試驗結(jié)果


由表一可見，采用聚乙二醇6000(2.0∶1)為基質(zhì)，基質(zhì)與藥物混合比例2.0∶1，滴制溫度75±2℃或85±2℃組合條件，滴丸的光滑圓整率較高。
表二冷凝劑篩選

由表二可見大豆油由于密度小，滴丸的沉降速度快，拖尾嚴(yán)重，造成成型性不好，不宜做本品的冷凝。液體石蠟密度比大豆油密度稍大，沉降速度較慢，無拖尾現(xiàn)象，但本品丸重較大、在沉降過程沒能完全冷凝，造成成型性不好。甲基硅油密度最大，沉降速度最小，無拖尾，成型性好。
權(quán)利要求
1.一種清熱養(yǎng)陰活血祛瘀的中藥口服制劑，由牛膝、玄參、石斛、金銀花等四味藥材經(jīng)水提醇沉等工藝精制，并與一定比例的可藥用載體一起制備而成的大規(guī)格滴丸制劑。用于血栓閉塞性脈管炎，靜脈血栓形成，動脈硬化性閉塞癥，腦血栓形成及后遺癥等1.1主要組成成分為中藥牛膝、玄參、石斛、金銀花；1.2處方按重量計 牛膝90～150g，玄參90～150g，石斛90～150g，金銀花90～150g；1.3基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上的混合物；1.4配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶0.5～1∶10。
2.如權(quán)利要求1所述的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于所述每丸重50～500mg。
3.如權(quán)利要求1所述的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于所述及配比是藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶1～1∶3。
4.如權(quán)利要求1所述的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸，其特征在于所述及基質(zhì)為聚乙二醇4000-6000。
5.用于權(quán)利要求1所述的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其步驟為牛膝、玄參、石斛、金銀花，加水浸泡，煎煮，濾過，合并煎液。濾液濃縮，加乙醇至含醇量66％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮，再加乙醇至含醇量80％，靜置取上清液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入香精，混勻，上滴丸機(jī)，滴制成丸。
6.用于權(quán)利要求1所述的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟夠成6.1原料的提取和制備取牛膝、玄參、石斛、金銀花，加水浸泡，煎煮二次，，濾過，合并煎液。濾液濃縮，加乙醇至含醇量66％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮，加乙醇至含醇量80％，靜置取上清液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉；6.2將通過上一步制得干粉以1∶1～5的比例，與作為輔料的基質(zhì)相混合基質(zhì)可以為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成；6.3采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物干粉和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液；6.4采用大規(guī)格專用滴丸機(jī)，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.5待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是液體石蠟、大豆油、甲基硅油一種或一種以上混合而成。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于冷凝劑為甲基硅油。
全文摘要
本發(fā)明公開一種主要以清熱養(yǎng)陰、活血祛瘀的中藥口服制劑，由牛膝、玄參、石斛、金銀花等四味藥材經(jīng)水提醇沉等工藝精制而成。用于血栓閉塞性脈管炎，靜脈血栓形成，動脈硬化性閉塞癥，腦血栓形成及后遺癥等。本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸及其制備方法。采取其制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的50mg以上的大規(guī)格脈絡(luò)寧滴丸。
文檔編號A61P7/02GK101024039SQ20061005995
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日
發(fā)明者陳文展, 王偉 申請人:陳文展, 王偉