專利名稱：竇房結(jié)i的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑與鈣抑制劑的新組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑與鈣抑制劑的新組合。
更具體地，本發(fā)明涉及選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑、即式(I)的伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮 以及它的水合物和結(jié)晶形式和其與可藥用酸的加成鹽與鈣抑制劑、更特別是來自二氫吡啶類的鈣抑制劑的新組合。
選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑、更特別是伊伐布雷定以及它的水合物和結(jié)晶形式和其與可藥用酸的加成鹽、更特別是它的鹽酸鹽具有非常有價值的藥理學(xué)和治療學(xué)性質(zhì)，特別是負(fù)性變時性質(zhì)(降低心率)，這使得這些化合物可用于治療或預(yù)防心肌缺血的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗死和相關(guān)的節(jié)律紊亂，并且還可用于涉及節(jié)律紊亂、特別是室上性節(jié)律紊亂的各種病變以及心力衰竭。
伊伐布雷定和其與可藥用酸的加成鹽、更特別是它的鹽酸鹽的制備和治療用途已經(jīng)在歐洲專利說明書EP0534859中有描述。
申請人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與鈣抑制劑、更特別是來自二氫吡啶類的鈣抑制劑組合使用的選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑、更特別是伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮具有非常有價值的性質(zhì)，這使得它們可被組合用于治療絞痛。
鈣抑制劑是具有阻斷細(xì)胞膜的某些通道對鈣的通透性這一基本性質(zhì)的化合物。它們防止電壓依賴性通道的孔的打開并且因此對抗鈣進(jìn)入血管平滑肌纖維。它們降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣的水平，結(jié)果是降低外周和冠狀血管的平滑肌張力。因此，這些化合物且更特別是屬于二氫吡啶類的那些特別適用于治療絞痛，因為它們減少靜脈血回流，從而減少左心室的工作負(fù)荷，并且它們一方面降低心肌耗氧量，另一方面利用它們對大的心外膜動脈的血管舒張作用來改善冠脈血流。二氫吡啶類的外周血管舒張作用的結(jié)果之一是導(dǎo)致反射性心動過速，其在被治療心絞痛的患者中可持續(xù)存在。已知在心率增加與冠脈患者(coronary patient)的心血管死亡率之間存在密切關(guān)系。這已經(jīng)被與報道的二氫吡啶類的心血管死亡率增加和心肌梗死的可能風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。
二氫吡啶類最常出現(xiàn)的不良作用是心動過速、心悸、頭痛和下肢水腫，這些不良作用具有劑量依賴性。
因此，確實需要使得可由這些化合物的正性作用受益同時又增加它們的安全限度、特別是它們的心血管安全限度的新療法。
申請人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑、更特別是伊伐布雷定不僅能增強鈣抑制劑且更特別是屬于二氫吡啶類的那些鈣抑制劑的作用，而且其本身還顯示出能極好地提高那些鈣拮抗劑的安全性，且更特別是不良心臟作用、下肢水腫和頭痛。這種雙重作用使得考慮將本發(fā)明的組合用于治療絞痛并且增加使用安全性成為可能。
本發(fā)明的組合中的選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑更特別地是伊伐布雷定、扎替雷定和西洛雷定，還有它們的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用的酸或堿的加成鹽。
本發(fā)明的組合中的鈣抑制劑更特別地是屬于二氫吡啶類的那些。本發(fā)明的組合中的鈣抑制劑是氨氯地平、硝苯地平、非洛地平以及它們的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用的酸或堿的加成鹽，且更特別是苯磺酸鹽或馬來酸鹽，但這不表示任何限制。
本發(fā)明更特別地涉及伊伐布雷定或者它的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用酸的加成鹽中的一種、更特別是它的鹽酸鹽與鈣抑制劑或者它的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用酸的加成鹽中的一種的組合。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選地涉及伊伐布雷定或者它的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用酸的加成鹽中的一種、更特別是它的鹽酸鹽與氨氯地平或者它的水合物、結(jié)晶形式和與可藥用酸的加成鹽中的一種、更特別是它的苯磺酸鹽或馬來酸鹽的組合。
本發(fā)明還涉及包含選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑與鈣抑制劑的組合以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明更特別地涉及包含選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑伊伐布雷定或者它的水合物、結(jié)晶形式或與可藥用酸的加成鹽、更特別是它的鹽酸鹽與鈣抑制劑、更特別是來自二氫吡啶類的鈣抑制劑的組合以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更特別地提及的是適于口服、胃腸外或鼻施用的那些、片劑、糖錠劑(dragée)、舌下片、膠囊劑、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑等以及具有程序化釋放(programmed release)、延遲釋放、延長釋放或延期釋放(deferred release)性質(zhì)的藥物組合物。
除了選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑和鈣抑制劑以外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等的賦形劑或載體。
可以以非限制性舉例的方式提及的有◆作為稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆作為潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂和鈣鹽、聚乙二醇，◆作為粘合劑硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，◆作為崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
有效劑量隨患者的性別、年齡和體重、施用途徑、病癥和任何聯(lián)合治療的性質(zhì)而變化，伊伐布雷定的有效劑量為每24小時1至500mg，更優(yōu)選每天15至20mg，還優(yōu)選每天5至15mg。鈣抑制劑的劑量可低于其單獨施用時所用的劑量。
具體實施例方式
以下實施例用于闡述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
藥物組合物制備1000片每片含有10mg伊伐布雷定和5mg氨氯地平的片劑的處方伊伐布雷定鹽酸鹽............................................................10g氨氯地平苯磺酸鹽............................................................5g乳糖一水合物................................................................62g硬脂酸鎂....................................................................1.3g聚乙烯吡咯烷酮..............................................................9g無水膠態(tài)二氧化硅............................................................0.3g羥乙酸纖維素鈉(cellulose sodium glycolate)..................................30g硬脂酸......................................................................2.6g下文給出了本發(fā)明的藥物組合物的其它實例，但不表示任何限制實施例1

實施例2

實施例3

實施例4

上述藥物組合物的給藥是每24小時口服施用1片。
在有危險的人群(相當(dāng)于高血壓且超過75歲的患者)中，通過口服途徑施用的初始臨界劑量是每24小時5mg伊伐布雷定和5mg氨氯地平，以片劑形式施用。
臨床研究·在正在用二氫吡啶類鈣拮抗劑進(jìn)行治療、仍然具有疼痛性心絞痛發(fā)作(盡管使用了鈣拮抗劑)的患者中進(jìn)行的兩項臨床研究已經(jīng)表明用伊伐布雷定進(jìn)行伴隨治療可很大幅度地(約60％)減少這些發(fā)作。
表1入選時正在施用二氫吡啶類且已經(jīng)施用伊伐布雷定1年的患者絞痛發(fā)作次數(shù)的變化心絞痛發(fā)作的次數(shù)(每周)

n＝患者數(shù)·另外，令人驚奇的是，伊伐布雷定與氨氯地平的組合導(dǎo)致氨氯地平的安全性和可接受性提高。在伊伐布雷定用于治療心絞痛的臨床研發(fā)過程中，與氨氯地平單一藥物治療或氨氯地平與伊伐布雷定的組合相比，對伊伐布雷定的可接受性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示當(dāng)伊伐布雷定與氨氯地平組合時，后者的使用安全性、特別是其心臟安全性增加
表2每100病人-年暴露(patient-year of exposure)單獨使用氨氯地平或使用氨氯地平+伊伐布雷定組合進(jìn)行治療的冠脈患者的不良事件

n＝患者數(shù)當(dāng)將伊伐布雷定與氨氯地平進(jìn)行加合時，可以清楚地看出不良事件水平更低，特別是心律失常類和冠脈缺血事件類(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死和冠心病惡化)心臟事件。重要的是應(yīng)當(dāng)注意到當(dāng)加入伊伐布雷定時下肢水腫的發(fā)生率非常明顯地降低(下肢水腫是氨氯地平最常見的不良作用且接近10％的病例為此原因停止治療)，頭痛的情況也是如此。
權(quán)利要求
1.選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑與鈣抑制劑的組合。
2.權(quán)利要求1的組合，其中選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑是伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮或者它的水合物、結(jié)晶形式或與可藥用酸的加成鹽中的一種。
3.權(quán)利要求1的組合，其中選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑是伊伐布雷定鹽酸鹽或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮鹽酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種。
4.權(quán)利要求1的組合，其中鈣抑制劑屬于二氫吡啶類。
5.權(quán)利要求1的組合，其中鈣抑制劑是氨氯地平或者它的水合物、結(jié)晶形式或與可藥用酸的加成鹽中的一種。
6.權(quán)利要求1的組合，其中鈣抑制劑是氨氯地平苯磺酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種。
7.權(quán)利要求1的組合，其包含伊伐布雷定或者它的水合物、結(jié)晶形式或與可藥用酸的加成鹽中的一種和氨氯地平或者它的水合物、結(jié)晶形式或與可藥用酸的加成鹽中的一種。
8.權(quán)利要求1的組合，其包含伊伐布雷定鹽酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種和氨氯地平苯磺酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種。
9.藥物組合物，其僅包含作為活性成分的權(quán)利要求1至8中任意一項的選擇性和特異性竇房結(jié)If電流抑制劑與鈣抑制劑的組合，或者還包含一種或多種可藥用賦形劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其僅包含作為活性成分的伊伐布雷定鹽酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種與氨氯地平苯磺酸鹽或者它的水合物或結(jié)晶形式中的一種的組合，或者還包含一種或多種可藥用賦形劑。
11.權(quán)利要求9和10中任意一項的藥物組合物，其用于制備治療絞痛的藥物。
12.權(quán)利要求1至8中任意一項的組合在獲得用于治療絞痛的藥物組合物中的用途。
全文摘要
竇房結(jié)I
文檔編號A61K31/4422GK101015556SQ20061006431
公開日2007年8月15日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者V·貝納塔爾, G·勒爾布爾斯-皮若尼埃 申請人:瑟維爾實驗室