專利名稱：一種中藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體地說，是可以降糖明目的中藥組合物，尤其可用于治療糖尿病的嚴重并發(fā)癥，例如糖尿病性視網膜病變，該組合物的組分可以是直接粉碎成粉末入藥的中藥材或經提取得到的中藥提取物。
背景技術：
糖尿病性視網膜病變是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，其病變表現為微血管瘤形成、出血、水腫滲出等血管的改變，導致視網膜水腫，黃斑囊樣水腫，視網膜出血，以及毛細血管閉塞和新生血管形成。有數據表明，我國人群的糖尿病病程8年以上的，發(fā)生糖尿病視網膜病變者約占50％以上，隨著病程的延長，糖尿病視網膜病變的發(fā)生率隨之增高，早期眼部常無自覺癥狀，隨著病變的加重可有視力減退，眼前有黑影和視物變形等，嚴重者可致使視力喪失。糖尿病視網膜病變在中醫(yī)學尚無與之相應的病名，根據病程的不同階段的臨床表現，可屬于中醫(yī)學“視瞻昏渺”等病癥的范疇。
由于糖尿病視網膜病變是糖尿病引起的，因此其病因病機與糖尿病有密不可分的關系，糖尿病的病因病機多于先天稟賦不足、素體陰虛；或因飲食失節(jié)；或因情志不遂；或因勞欲過度所致。糖尿病視網膜病變的臨床表現有陰虛燥熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾氣虛弱、瘀血內阻等癥候。
現在用于治療糖尿病視網膜病變等疾病的藥物很多，如明目地黃丸等，臨床應用中，這些藥物大都因制劑粗糙、質量不易控制、藥品穩(wěn)定性較差等原因致使其不能長久占領市場，由此可見中成藥在糖尿病視網膜病變的治療市場相對來說仍是個空白，因此市場急需開發(fā)一種療效確切并且顯著、工藝精良、藥品質量穩(wěn)定的治療糖尿病視網膜病變的中藥藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明人源于中醫(yī)理論，總結多方經驗，將古方與經驗方結合，經過臨床實踐經驗化載而成。本發(fā)明為中藥組合物，優(yōu)選是由七味中藥經過提取精制制得，可大大改善陰虛燥熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾氣虛弱、瘀血內阻等癥候，而且活血明目的療效確切，安全有效。
本發(fā)明的目的在于提供一種中藥組合物及包括該組合物的藥物，該組合物和藥物具有降糖明目的功效。
本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物的制備方法，通過該方法，可得到用于治療糖尿病視網膜病變的療效顯著、工藝精良、質量穩(wěn)定的藥物組合物。
本發(fā)明的還提供了上述中藥組合物在制備治療治療糖尿病視網膜病變的藥物中的應用。
為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，該組合物中組分(重量份)包括枸杞子15-35份、石斛10-25份、丹參10-25份、牡丹皮5-20份、玄參5-20份、菊花5-20份和三七5-20份，所述組分的來源可以是中藥材或相當于上述中藥材生藥量的中藥提取物。
本發(fā)明的上述組合物主要針對糖尿病視網膜病變等疾病設立，其為中藥復方，注重于活血化瘀、滋補肝腎、活血明目，原料藥的藥源廣泛，無毒副作用。
本發(fā)明的組合物處方合理，按照傳統(tǒng)醫(yī)學的方解，方中以枸杞子為君藥，用于治療消渴，對消渴引起的視物模糊尤為適宜；石斛、丹參為臣藥；牡丹皮、玄參、菊花和三七為佐藥；諸藥合用，共湊滋補肝腎、活血明目之功效。
本發(fā)明的組合物中采用的菊花優(yōu)選杭菊花。
本發(fā)明的組合物中，可選擇藥味全部生粉入藥，也可以提取物的形式入藥，只要包括了上述組分，該組合物即可達到治療糖尿病視網膜病變的藥效。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，枸杞子、石斛、丹參、玄參和(杭)菊花以水提取物的形式入藥；三七和牡丹皮以醇提取物的形式入藥，水提取物與醇提取物合并成藥液，優(yōu)選濃縮成浸膏，即可。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上述藥物組合物的組分和配比(重量)優(yōu)選枸杞子20-30份、石斛15-20份、丹參15-20份、牡丹皮10-15份、玄參10-15份、菊花10-15份和三七10-15份，更優(yōu)選枸杞子25.2份、石斛16.8份、丹參16.8份、牡丹皮12.6份、玄參12.6份、菊花12.6份和三七12.6份。
本發(fā)明還提供了一種可以降糖明目的藥物，其包括上述中藥組合物和藥學可接受的輔料，根據藥物劑型的不同，所選擇的輔料也不同，在該藥物中，可以是任何劑型，優(yōu)選為口服劑型，其為藥學意義上的所有可供口服的劑型，例如蜜丸、水蜜丸、水丸、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑、口服液或糖漿劑，更優(yōu)選顆粒劑、膠囊劑和口服液，在本發(fā)明的實施例中，最優(yōu)選膠囊劑。藥理藥效實驗證明，本發(fā)明藥物的療效明顯優(yōu)于已有的可以降糖明目的中成藥(例如明目地黃丸等)，與之相比，本發(fā)明組合物最大程度地降低了用藥量，方便了服用，而且提高了藥效。
本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，其中包括(1)將三七和牡丹皮用醇提取得醇提取物；(2)枸杞子、石斛、丹參、玄參和菊花加水提取，用醇沉淀，取上清液得水提取物；(3)將醇提取物和水提取物合并，即可。
還可以繼續(xù)濃縮至相對密度1.00-1.25(大約55攝氏度)制成浸膏。
為了得到活性成分更穩(wěn)定、有效成分含量更高的藥物組合物，上述步驟(1)中可用乙醇作為提取溶劑，優(yōu)選70～80％的乙醇，可以分別提取以阿寬衣混合提?。徊襟E(2)中用來沉淀除雜的醇優(yōu)選乙醇；步驟(2)優(yōu)選加水提取(分別提取或者混合提取)后，過濾，濾液加乙醇沉淀，加乙醇量至溶液含乙醇達到約60％，沉淀，取上清液。
本發(fā)明組合物制備成各種口服劑型的工藝如下顆粒劑型將上述浸膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，置60-80℃干燥，粉碎；再與矯味劑(如甜菊素)充分混勻，制粒，干燥，即得。
片劑將上述浸膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，置60-80℃干燥粉碎；也可根據需要加入矯味劑，加適量粘合劑(例如淀粉)混勻，制粒、干燥，再加入適量潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(羧甲基淀粉鈉)混勻，壓片，還可根據需要進行包衣，即得。
膠囊劑將上述浸膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，干燥，粉碎；再與矯味劑(如甜菊素)、適量填充劑(如淀粉)混勻，干燥，裝入膠囊，即得。
根據本領域常規(guī)技術，本發(fā)明的組合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、蠟丸、濃縮丸，其工藝步驟均為常規(guī)操作，可視藥材情況不同酌情改變工藝條件，其為本領域技術人員所公知。
針對所需要的產品的不同，本發(fā)明藥物的制備步驟也可不同，但均為公知常識性制劑工藝，不再一一描述。
在上述優(yōu)選實施方案中，制備工藝路線的具體參數的設計是根據不同的中藥材的性質及藥理作用不同，經過分析和篩選確定的優(yōu)化工藝，經藥理藥效學實驗證明，其為較合理的優(yōu)選工藝方案。提取的技術條件(提取的最佳技術參數)是以出膏率為指標，采用三因素三水平表進行正交試驗來確定的。
本發(fā)明的組合物中所采用的中藥材均為2000年版藥典所收載的藥材，經鑒定，各項指標均符合藥典規(guī)定。
本發(fā)明的組合物及藥物的定性鑒定按中國藥典2000年版一部附錄VIB的實驗方法，本發(fā)明組合物和藥物配制在與對照藥材色譜相應位置上顯示相同斑點，證明本發(fā)明組合物含有枸杞子、石斛、丹參、牡丹皮、玄參、菊花和三七。
本發(fā)明組合物及藥物中砷鹽和重金屬的檢查按中國藥典2000年版一部附錄IXE、IXF項下的規(guī)定，對樣品的砷鹽和重金屬進行檢查，結果在規(guī)定范圍內。
本發(fā)明組合物及藥物的衛(wèi)生學檢查符合藥典一部衛(wèi)生學標準。
本發(fā)明組合物以及藥物的毒理研究小鼠對本發(fā)明組合物和藥物的最大給藥量為95.2g生藥/Kg，相當于臨床用量0.2184g生藥/Kg的435.9倍。
本發(fā)明提供了上述組合物在制備治療糖尿病視網膜病變的藥物中的應用。
藥理藥效學試驗研究實驗用藥本發(fā)明實施例1的膠囊劑藥物(以下稱為降糖明目膠囊)；對照藥明目地黃丸(生產廠家為北京勃然制藥有限公司)；怡開(胰激肽原酶腸溶片，改善微循環(huán)作用，主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病、視網膜病等，常州千紅生化制藥有限公司生產)。
實驗動物C57BL/B雄性小鼠，由北京維通利華實驗動物技術有限公司購入，為SPF/VAF級。
試劑鏈胭佐菌素(streptozotocin，STZ)由美國Sigma公司購入試劑；血糖儀試紙。
主要測試本發(fā)明降糖明目膠囊對STZ糖尿病小鼠的視網膜病變抑制作用。
實驗方法STZ糖尿病模型的建立小鼠適應性飼養(yǎng)3天，測空腹血糖均低于7mmol/L，隨機分為正常對照組、STZ模型對照組、明目地黃丸對照組、怡開對照組、降糖明目膠囊大、中、小劑量組，每組10只。小鼠空腹15小時，一次性腹腔注射2％的STZ(STZ溶于0.1M的枸櫞酸緩沖液，PH4.4，微孔濾膜過濾除菌，新鮮使用)劑量為175mg/kg體重。正常對照組小鼠腹腔注射相等劑量的檸檬酸緩沖液。
給藥劑量和方法明目地黃九小鼠給藥量為3.6g/kg/日，一日一次，連續(xù)給藥80天。
怡開小鼠給藥量為108μg/kg/日，1次/日，連續(xù)給藥80天。
降糖明目膠囊大、中、小劑量組分別給予3.93、1.96、0.98g生藥/kg，一日一次，連續(xù)給藥80天。
正常對照組和STZ模型對照組每天給予純水。
血糖和體重的測定在誘發(fā)后第3、7、30和60天，取小鼠尾血用血糖儀測空腹血糖，稱量體重。
眼球病理切片檢查在誘發(fā)后第80天，分別取各組小鼠眼球，用10％甲醛固定過夜，脫水，從矢狀面角膜前極到視神經剖開眼球，蠟塊包埋，用病理切片機從矢狀面角膜前極到視神經進行4μm切片，進行常規(guī)HE染色。每只小鼠隨機取3張切片，對每張切片進行視網膜血管計數并照相。
統(tǒng)計分析結果用SPSS 6.0軟件進行檢驗。
結果1.一般狀況及體重對照組小鼠每日飲水量少，尿量少，皮毛光滑、柔順，體重隨周齡增大而穩(wěn)步增長；STZ模型對照組小鼠每日飲水量及尿量明顯多于正常對照組，體重明顯減輕。明目地黃丸、怡開和降糖明目膠囊治療組小鼠每日飲水量及尿量與STZ模型誘發(fā)組無明顯區(qū)別，體重較正常組都顯著減輕。但降糖明目膠囊大劑量治療組小鼠的體重比明目地黃丸對照組明顯增加。各組小鼠體重見表1。
表1.對STZ糖尿病小鼠體重的影響

*P＜0.05**P＜0.01，與模型對照組比較2.空腹血糖注射STZ 3天后，各組小鼠空腹血糖都明顯升高，明目地黃丸、恰開和小劑量降糖明目膠囊對血糖的升高無明顯影響，但大劑量和中劑量降糖明目膠囊可在一定程度上抑制血糖的升高，大劑量降糖明目膠囊比中劑量降糖明目膠囊的作用更明顯。小鼠注射STZ 3天后，中劑量降糖明目膠囊不能抑制血糖的升高，但7天后，中劑量降糖明目膠囊治療組小鼠的血糖明顯低于單純STZ誘發(fā)組，P＜0.05；而大劑量降糖明目膠囊治療組小鼠在注射STZ 3天P＜0.05和7天P＜0.01后，其空腹血糖都明顯低于模型對照組。雖然降糖明目膠囊不能使血糖恢復到正常水平，但它對血糖升高的抑制作用是肯定的。各組小鼠空腹血糖濃度見表2。
表2.對STZ糖尿病小鼠空腹血糖的影響

*P＜0.05**P＜0.01，與模型對照組比較3.視網膜血管檢查及計數正常小鼠視網膜內毛細血管少。小鼠注射STZ 80天后，視網膜內毛細血管明顯增多，P＜0.01；盡管明日地黃丸和怡開對血糖升高無抑制作用，但該治療組小鼠的血管計數明顯低于STZ模型對照組，P＜0.01，大、中、小劑量的膠囊均可顯著抑制視網膜血管的改變，視網膜內大血管無明顯變細，毛細血管無明顯增多，P＜0.01；其效果明顯優(yōu)于明日地黃丸和怡開。各組視網膜血管計數。結果見表3。
表3.對STZ糖尿病小鼠血管計數的影響

*P＜0.05**P＜0.01與正常組比較；與明目地黃丸比較，**P＜0.014.視網膜病理檢查正常小鼠視網膜內各層排列規(guī)則，節(jié)細胞均勻整齊，神經纖維層內益管壁平滑，管腔較大，視網膜內毛細血管數量較少；小鼠注射STZ80天后，視網膜內大血管可見管壁加厚，管腔明顯變細，出現大量新生血管并出現微血管瘤，突向玻璃體腔。視網膜節(jié)細胞腫脹，排列紊亂，內界膜增厚，內叢狀層有腫脹，外叢狀層毛細血管出現，外核層改變不大。各治療組視網膜病理改變均小于模型組，均未見微血管瘤出現；大劑量降糖明目膠囊可顯著抑制小鼠視網膜的病理改變，視網膜內各層基本排列規(guī)則，新生血管較模型組明顯減少，節(jié)細胞層改變不明顯。
本實驗就其主要藥效學進行了實驗觀察，利用鏈服佐菌素(STZ)-糖尿病小鼠模型進行藥物治療，觀察實驗藥物對小鼠血糖及視網膜血管病變的影響。實驗結果表明以STZ誘發(fā)雄性小鼠的體重明顯降低，空腹血糖明顯升高，視網膜內血管計數增高，視網膜節(jié)細胞神經纖維層增厚，節(jié)細胞核排列紊亂降糖明目膠囊大、中、小劑量組可顯著緩解STZ糖尿病小鼠體重減輕；大、中劑量組可使STZ致小鼠空腹血糖的升高有明顯的降低作用，大、中、小劑量組可使視網膜內血管計數較STZ-糖尿病小鼠明顯降低，視網膜節(jié)細胞神經纖維層改變不明顯。
結論本發(fā)明的藥物對STZ誘發(fā)糖尿病小鼠的視網膜新生血管增生有抑制作用。
具體實施例方式
為了更清晰說明發(fā)明目的和技術方案，借助下述實施例進一步詳述。
實施例1本發(fā)明的組合物的處方枸杞子252g、石斛168g、丹參168g、牡丹皮126g、玄參126g、杭菊花126g和三七126g。
制備方法以上七味藥，三七、牡丹皮加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小時，加乙醇6倍量，濾過，回收乙醇得藥液；其余枸杞子、石斛、丹參、玄參和杭菊花加水煎煮二次，每次1.5小時，加水10倍量，合并煎液，濾過，濾液加乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，再和上述醇提得到的藥液合并，濃縮至相對密度為1.08-1.10(55℃)，減壓干燥成干膏，粉碎，即得到本發(fā)明的組合物。
膠囊劑制備方法上述得到的組合物與適量淀粉混勻至400g，裝入膠囊，即可。
該膠囊臨床推薦劑量為1.6g/次，3次/日。
實施例2組合物處方枸杞子20份、石斛15份、丹參15份、牡丹皮10份、玄參10份、菊花10份和三七15份制備方法以上七味藥，三七、牡丹皮加70％乙醇回流提取2小時，加乙醇3倍量，濾過，回收乙醇得藥液；其余枸杞子、石斛、丹參、玄參和杭菊花加水煎煮2小時，加水5倍量，合并煎液，濾過，濾液加乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，再和上述醇提得到的藥液合并，濃縮至相對密度為1.08-1.10(55℃)，減壓干燥成干膏，粉碎，即得到本發(fā)明的組合物。
片劑制備方法將上述得到的組合物干膏加入糊精，充分混勻，置60-80℃干燥粉碎；加適量淀粉和崩解劑羧甲基淀粉鈉，混勻，制粒、干燥，再加入適量潤滑劑硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
上述原料藥材菊花也可用杭菊花替代，效果更好。
實施例3組合物處方枸杞子30份、石斛20份、丹參20份、牡丹皮15份、玄參15份、菊花15份和三七10份制備方法以上七味藥，三七、牡丹皮加80％乙醇回流提取，加乙醇2倍量，濾過，回收乙醇得藥液；其余枸杞子、石斛、丹參、玄參和杭菊花加水煎煮，加水3倍量，合并煎液，濾過，濾液加乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，再和上述醇提得到的藥液合并，濃縮至相對密度為1.08-1.10(55℃)，減壓干燥成干膏，粉碎，即得到本發(fā)明的組合物。
顆粒劑制備方法將上述得到的組合物加入糊精，充分混勻，置60-80℃干燥，粉碎；再與矯味劑(例如甜菊素)充分混勻，制粒，干燥，即得。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
權利要求
1.一種中藥組合物，其由以下重量的組分組成枸杞子15-35份、石斛10-25份、丹參10-25份、牡丹皮5-20份、玄參5-20份、菊花5-20份和三七5-20份，所述組分的來源可以是中藥材或相當于上述中藥材生藥量的中藥提取物。
2.權利要求1所述的中藥組合物，其中所述組分為枸杞子20-30份、石斛15-20份、丹參15-20份、牡丹皮10-15份、玄參10-15份、菊花10-15份和三七10-15份。
3.權利要求1所述的中藥組合物，其中所述組分為枸杞子25.2份、石斛16.8份、丹參16.8份、牡丹皮12.6份、玄參12.6份、菊花12.6份和三七12.6份。
4.權利要求1所述的中藥組合物，其中，枸杞子、石斛、丹參、玄參和菊花為該藥材的水提取物；三七和牡丹皮為該藥材的乙醇提取物。
5.權利要求1-4任一項所述的中藥組合物的制備方法，包括以下步驟(1)將三七和牡丹皮用乙醇提取得到乙醇提取物；(2)枸杞子、石斛、丹參、玄參和菊花加水提取，用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；(3)將乙醇提取物和水提取物合并。
6.一種治療糖尿病視網膜病變的藥物，其中包括權利要求1-4任一項所述的中藥組合物和藥學可接受的輔料。
7.權利要求6所述的藥物，其為口服劑型，包括蜜丸、水蜜丸、水丸、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑、口服液或糖漿劑。
8.權利要求7所述的藥物，其為膠囊劑。
9.權利要求7所述的藥物的制備方法，其中包括(1)將三七和牡丹皮用乙醇提取得到乙醇提取物；(2)枸杞子、石斛、丹參、玄參和菊花加水提取，用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；(3)將乙醇提取物和水提取物合并；(4)濃縮至相對密度1.00-1.25制成浸膏，再加入藥學可接受的輔料，得到所述的藥物。
10.權利要求1所述的組合物在制備治療糖尿病視網膜病變的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物和含有該組合物的藥物，以及該藥物的制備方法和應用，其中組合物的重量組分包括枸杞子15－35份、石斛10－25份、丹參10－25份、牡丹皮5－20份、玄參5－20份、菊花5－20份和三七5－20份，所述組分的來源可以是中藥材或相當于上述中藥材生藥量的提取物；本發(fā)明的中藥組合物可用于治療糖尿病視網膜病變等糖尿病的嚴重并發(fā)癥的疾病。
文檔編號A61P27/00GK101036752SQ20061006531
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月17日 優(yōu)先權日2006年3月17日
發(fā)明者支楠 申請人:支楠