專利名稱：一種用于治療由癌癥化療、放療或手術(shù)所致嘔吐的鼻腔給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體涉及了一種通過(guò)鼻腔給藥途徑用于治療由癌癥化療、放療或手術(shù)所致嘔吐的新劑型。本發(fā)明制劑中含有主要成分為帕洛諾司瓊原型藥物或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及藥劑學(xué)上有效的輔料。
背景技術(shù)：
鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride)化學(xué)結(jié)構(gòu)為 中文化學(xué)名稱為2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氫-1H-苯并異喹啉-1-酮鹽酸鹽。英文化學(xué)名稱為(3aS)-2，3，3a，4，5，6-Hexahydro-2[(S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]2，3，3a，4，5，6-hexahydro-1-oxo-1 Hbenz[de]isoquinoline。
鹽酸帕洛諾司瓊為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。在水中溶解，難溶于乙醇。
癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命，已成為人類健康的頭號(hào)殺手，而放化療是癌癥治療的首選措施。惡心嘔吐是惡性腫瘤放化療中常見(jiàn)的副反應(yīng)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，增加了治療的難度。因此，預(yù)防或治療放化療引起的惡心嘔吐已成為腫瘤綜合治療方案中的一個(gè)重要組成部分。
鹽酸帕洛諾司瓊是第4個(gè)獲批準(zhǔn)的5-羥色胺3(5-Hydroxytryptamine，5-HT3)受體拮抗劑。5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)結(jié)構(gòu)為一種吲哚乙胺，廣泛存在于自然界，同時(shí)亦是人體內(nèi)重要的神經(jīng)介質(zhì)之一，與精神活動(dòng)特別是情感活動(dòng)關(guān)系密切。其中5-羥色胺受體主要分布在感覺(jué)、迷走和腸內(nèi)神經(jīng)，特別是延髓嘔吐中樞和延腦最后區(qū)(化學(xué)催吐區(qū))，參與嘔吐反射，尤對(duì)癌癥化療刺激最為敏感。由于順鉑等藥物進(jìn)入血管，其代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸在尿液中蓄積，刺激小腸黏膜內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT激活小腸內(nèi)的大量5-HT3受體，使迷走傳入神經(jīng)興奮，該刺激通過(guò)化學(xué)催吐感應(yīng)區(qū)(CTZ)傳導(dǎo)到延髓的嘔吐中樞，活化腦干受體，并由嘔吐中樞將傳出信號(hào)經(jīng)迷走傳出神經(jīng)傳遞到胃腸、呼吸、胸、腹部肌肉等靶位，引起嘔吐反射。
帕洛諾司瓊對(duì)5-HT受體有高選擇性拮抗作用，可阻斷嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3受體的興奮，并且直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3受體轉(zhuǎn)遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)的作用，阻斷腸道中迷走神經(jīng)末梢，阻止信號(hào)傳遞到5-HT3受體觸發(fā)區(qū)，減少嘔吐和惡心的發(fā)生率。
鹽酸帕洛諾司瓊的重要特性是半衰期長(zhǎng)，其它5-HT3受體拮抗劑的半衰期只有數(shù)小時(shí)，而帕洛諾司瓊約有40個(gè)小時(shí)，且與受體的親合力幾乎是其它5-HT3拮抗劑的100倍。帕洛諾司瓊克服了昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊需在不同階段給藥的缺點(diǎn)，可以改善患者的順從性。與昂丹司瓊相比，帕洛諾司瓊對(duì)急性、遲發(fā)性和所有時(shí)段的惡性嘔吐都有較高的完全應(yīng)答，且有更高比例的患者不發(fā)生嘔吐。III期臨床試驗(yàn)表明，0.25mg單一劑量的帕洛諾司瓊對(duì)防止化療誘發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的作用優(yōu)于32mg劑量的昂丹司瓊，對(duì)其它5-HT3抑制劑如昂丹司瓊沒(méi)有應(yīng)答的患者對(duì)本品有反應(yīng)。本品對(duì)化療方案中高度嘔吐病人的療效與昂丹司瓊相同，病人都能很好耐受。目前，帕洛諾司瓊已列入了美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(The National Comprehensive Cancer Network)的《止吐臨床實(shí)踐指導(dǎo)方針》中。
臨床研究資料顯示與昂丹司瓊相比，鹽酸帕洛諾司瓊在急性、遲發(fā)性和所有時(shí)段都有較高的完全應(yīng)答，具有更高比例的患者沒(méi)有發(fā)生嘔吐事件。使用帕洛諾司瓊治療的中位有效期超過(guò)120小時(shí)，而使用昂丹司瓊治療的中位有效期僅為42.7小時(shí)。一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究，旨在比較帕洛諾司瓊與昂丹司瓊的有效性和安全性，570例癌癥化療者于化療前30min分別靜注帕洛諾司瓊0.25～0.75mg或昂丹司瓊32mg/d，觀察于急性期(24h)或延遲期(5d內(nèi))控制胃腸反應(yīng)的療效。在563例完成臨床評(píng)價(jià)的患者中，兩藥對(duì)急性期反應(yīng)的控制率為81％和68.6％(P＜0.01)、對(duì)延遲期反應(yīng)的控制率為74.1％和55.1％，且耐受性均好。另一項(xiàng)臨床研究與上述結(jié)果類同，592例癌癥化療者于化療前30min分別靜注帕洛諾司瓊0.25mg，0.75mg或多拉司瓊100mg，觀察給藥后24h或2～5d的止吐效果，結(jié)果3組患者于24h內(nèi)對(duì)嘔吐的控制率分別為63％，57.1％和52.9％；2～5d的止吐效果強(qiáng)于后者。三項(xiàng)多中心雙盲期臨床研究證實(shí)了本品的安全性和有效性。
鹽酸帕洛諾司瓊為純手性藥物，不含無(wú)效的和易產(chǎn)生毒副作用的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。同時(shí)，克服了昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊需在不同階段給藥的缺點(diǎn)，可以改善患者的順從性，現(xiàn)已成為首選的止吐劑。
隨著化療止吐藥的迅速發(fā)展，逐步形成了昂丹司瓊、格拉司瓊、曲匹西龍、多拉司瓊、阿扎司瓊五強(qiáng)霸市的格局(2002年止吐藥全球市值逾15億美元，五大產(chǎn)品占據(jù)了95％以上的份額)，昂丹司瓊2003年約占止吐藥市場(chǎng)的55％，全年創(chuàng)下了7.74億英鎊(12.6億美元)的銷售額，比2002年增長(zhǎng)了16％的帕洛諾司瓊的打破了止吐藥市場(chǎng)的原有格局。上市后的帕洛諾司瓊占據(jù)市場(chǎng)份額的速度遠(yuǎn)比分析家們預(yù)期的快，上市第二季度就被衛(wèi)生界人士和癌癥患者廣泛接受，約有17.5萬(wàn)個(gè)劑量被應(yīng)用，很快成為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥。上市當(dāng)年贏得了970萬(wàn)美元的銷售額，建立了12.5萬(wàn)人的患者群。2004年一季度創(chuàng)下了1860萬(wàn)美元銷售額，預(yù)計(jì)全年銷售額將達(dá)1.1億美元。
我國(guó)近幾年止吐藥市場(chǎng)份額為5～6億元，約占抗癌藥物市場(chǎng)份額的8％～10％，是抗腫瘤和手術(shù)中的重要支援治療用藥，5-HT3受體拮抗劑則已在吐藥中占主導(dǎo)地位，2002年銷售額達(dá)5億元人民幣。其中有止吐藥“金標(biāo)準(zhǔn)”美譽(yù)的昂丹司瓊年銷售額已達(dá)2億元人民幣以上。鑒于帕洛諾司瓊的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)，分析家預(yù)測(cè)帕洛諾司瓊將擠占昂丹司瓊市場(chǎng)份額。結(jié)合全國(guó)每年有近60萬(wàn)進(jìn)行放療的癌癥病人，預(yù)計(jì)帕洛諾司瓊市場(chǎng)前景廣闊。
鹽酸帕洛諾司瓊現(xiàn)臨床上應(yīng)用的劑型為注射劑，局限在醫(yī)院使用，且注射給藥屬于創(chuàng)傷性給藥方式，病人依從性差。因此，對(duì)于要求在第一時(shí)間下能方便給藥的危重和昏迷的病人，以及在家發(fā)病的患者而言，提供一種除注射外的給藥途徑，或者說(shuō)多提供一種可供選擇的給藥途徑無(wú)疑顯得十分必要。本制劑結(jié)合帕洛諾司瓊的理化性質(zhì)和鼻腔給藥的特點(diǎn)，以帕洛諾司瓊為原料藥，研制了鼻腔給藥制劑，旨在為病人提供吸收速度快，療效可靠，使用方便的新制劑。而且，帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑蘊(yùn)含著巨大的商機(jī)和社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服目前鹽酸帕洛諾司瓊制劑的不足，開(kāi)發(fā)新的鹽酸帕洛諾司瓊劑型，非注射途徑給藥而全身發(fā)揮作用，有利于醫(yī)生和患者快速、方便用藥，同時(shí)患者可自主給藥的鼻腔給藥制劑。
人鼻腔粘膜表面積達(dá)150平方厘米，表層上皮有大量鼻纖毛，它不僅能夠清除鼻內(nèi)異物，防止空氣中的顆粒進(jìn)入肺部；而且能夠防止外源性的蛋白、病毒和細(xì)菌被吸入體內(nèi)，是肌體的重要免疫屏障。因此，對(duì)于維持人體正常生理功能非常重要。鼻腔給藥制劑必須對(duì)鼻纖毛刺激性小。大量實(shí)驗(yàn)表明，根據(jù)本發(fā)明的鼻腔給藥制劑通過(guò)鼻粘膜途徑，將藥物吸收而進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，具有性能穩(wěn)定、質(zhì)量可控，且對(duì)粘膜刺激性小的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明人通過(guò)研究，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將鹽酸帕洛諾司瓊與吸收促進(jìn)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑，增稠劑，防腐劑，或其它藥用輔料經(jīng)鼻腔給藥，經(jīng)鼻粘膜吸收而快速發(fā)揮療效，起效速度略慢于靜注，同肌肉注射起效速度相當(dāng)。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑，所說(shuō)制劑包括鹽酸帕洛諾司瓊，帕洛諾司瓊游離堿或醫(yī)藥上可接受的帕洛諾司瓊的其它藥用鹽。優(yōu)選鹽酸帕洛諾司瓊。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴鼻劑。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑可以單劑量或多劑量形式使用，每次噴霧或滴鼻的量為30μl～300μl.。
本發(fā)明具有吸收迅速，生物利用度高，療效確切，使用方便的特點(diǎn)，每次噴霧或滴鼻的使用劑量可根據(jù)需要在0.0003mg-30mg范圍內(nèi)調(diào)整，優(yōu)選范圍內(nèi)為0.01mg～2.5mg。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑中含有藥劑學(xué)上有效的輔料，如pH緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、增稠劑中的一種或幾種。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑的吸收促進(jìn)劑可為甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、?；悄懰猁}、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、葵酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、十二烷基氮卓酮、十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20其中的一種或兩種或兩種以上的混合物。其用量約0.001％-40％(w/v)，優(yōu)選量為0.01％-9％(w/v)。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑中的防腐劑可選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚其中的一種或兩種或兩種以上的混合物，其濃度為制劑中的0.001％-25％(w/v)。所述防腐劑在抑菌濃度范圍內(nèi)對(duì)人體無(wú)害、無(wú)刺激性、無(wú)特殊嗅味、不影響制劑的理化性質(zhì)。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑中的滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖，乳糖或山梨醇其中的一種或兩種或兩種以上的混合物，用量為制劑的0.5％-2.5％(w/v)。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑中的增稠劑可為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波普其中的一種或兩種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑中的pH緩沖劑可以是醋酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽和磷酸鹽中的一種或多種，濃度為0.05mol/L～0.3mol/L。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑，治療由癌癥化療(順鉑、氮芥、環(huán)磷酸胺、放線菌素、多柔比星、達(dá)卡巴嗪等藥物)、放療或手術(shù)所致的嘔吐十分有效。
本發(fā)明提供的經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑，具有制備過(guò)程簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的特點(diǎn)，而且，帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑蘊(yùn)含著巨大的商機(jī)和社會(huì)效益。
制劑的藥效學(xué)研究在順鉑致比格狗嘔吐模型上，驗(yàn)證帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑抗嘔吐治療效果。
1.受試藥物帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑(0.0625mg/0.1ml/噴、0.125mg/0.1ml/噴、0.25mg/0.1ml/噴)帕洛諾司瓊注射液，自制，0.125mg/ml，1ml/支、0.25mg/ml，1ml/支注射用順鉑(規(guī)格20mg/支)。
氯化鈉注射液(規(guī)格250ml/瓶)2.試驗(yàn)方法2.1實(shí)驗(yàn)操作將狗稍加站臺(tái)訓(xùn)練，從前肢靜脈點(diǎn)滴0.9％氯化鈉注射液100-150ml/20min作為給藥通道。給順鉑3.0mg.kg-1靜脈滴注的動(dòng)物為對(duì)照組。治療組動(dòng)物在給順鉑30min后，鼻腔噴霧給予帕洛諾司瓊0.2ml(0.0625mg/0.1ml/噴和0.125mg/0.1ml/噴，左、右鼻孔各0.1ml/噴)；以及靜脈滴注帕洛諾司瓊注射液0.125 mg作為不同給藥途徑(劑型)對(duì)照組。預(yù)防組則在給予不同劑量或不同途徑的帕洛諾司瓊30min后，再靜脈滴注順鉑3.0mg.kg-1。
2.2給藥方法注射用順鉑(20mg/支)用氯化鈉注射液溶解成10mg.ml-1，按0.3ml.kg-1取藥液加到輸液壺內(nèi)靜脈點(diǎn)滴20min。帕洛諾司瓊注射液(0.125mg.ml-1)取藥液1ml加到輸液壺內(nèi)靜脈點(diǎn)滴。帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑不同劑量均鼻腔噴霧給予0.2ml(左、右鼻孔各0.1ml/噴)。
每組動(dòng)物數(shù)每劑量組4-5只比格狗劑量設(shè)置預(yù)防和治療均設(shè)2個(gè)劑量組給藥途徑預(yù)防組鼻腔粘膜和靜脈2種給藥途徑的比較。
治療組鼻腔粘膜和靜脈2種給藥途徑的比較。
給藥次數(shù)1次2.3觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間1.觀察給藥后出現(xiàn)嘔吐的動(dòng)物數(shù)，嘔吐潛伏期、嘔吐發(fā)作次數(shù)、發(fā)生嘔吐的持續(xù)時(shí)間。2.連續(xù)觀察記錄給藥后6h動(dòng)物的癥狀表現(xiàn)如嘔吐、惡心(干嘔)、給藥后有無(wú)副作用、動(dòng)物的精神狀態(tài)及進(jìn)食情況。
2.4對(duì)照設(shè)置設(shè)靜脈點(diǎn)滴順鉑3.0mg.kg-1作為致嘔對(duì)照組；預(yù)防和治療均設(shè)靜脈點(diǎn)滴帕洛諾司瓊注射液對(duì)照組。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1順鉑致嘔吐的癥狀表現(xiàn)對(duì)照組5只比格狗靜脈滴注順鉑3.0mg.kg-1后，全部出現(xiàn)反復(fù)嘔吐癥狀，主要表現(xiàn)為給予順鉑20min后，開(kāi)始出現(xiàn)舔唇行為，逐漸坐立不安，舔唇咽涎加劇，兩眼發(fā)直，接著連續(xù)收腹伸頸、張嘴，直至吐出胃內(nèi)容物，嘔吐后無(wú)力躺(或趴)臥，當(dāng)嘔吐再次發(fā)作時(shí)又再現(xiàn)上述癥狀。嘔吐潛伏期31-114min，嘔吐持續(xù)時(shí)間151-290min，5h后嘔吐基本停止。動(dòng)物在嘔吐高峰過(guò)后，動(dòng)物的行為活動(dòng)逐漸恢復(fù)，但稍顯乏力，食欲差，在藥后6h內(nèi)一般不能進(jìn)食，個(gè)別動(dòng)物可持續(xù)2d左右。
3.2預(yù)防給予帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑對(duì)抗順鉑嘔吐的效果比格狗在給予順鉑3.0mg.kg-1前30min，將帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑從鼻腔噴霧給予0.125mg和0.25mg，與順鉑對(duì)照組比較，除0.125mg劑量組有1只動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐外，其它給藥組動(dòng)物均未出現(xiàn)嘔吐。如表2所示，帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑預(yù)防給藥與帕洛諾司瓊注射液0.125mg(iv)預(yù)防給藥對(duì)照組對(duì)抗順鉑嘔吐的效果相當(dāng)。未出現(xiàn)嘔吐的動(dòng)物多在30-120min內(nèi)常見(jiàn)舔唇行為，部分動(dòng)物也時(shí)有坐立不安現(xiàn)象，3h后逐漸消失，并均可進(jìn)食。
表2 比格狗預(yù)防給予帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑對(duì)抗順鉑嘔吐的效果


3.3帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑對(duì)順鉑致嘔吐的治療效果比格狗在給予順鉑后30min，鼻腔噴霧給予帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑0.25mg和0.5mg。與順鉑對(duì)照組比較，注射液和鼻噴劑低劑量組均只有1只動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐，顯示治療給藥同樣具有明顯的抗嘔吐作用。嘔吐動(dòng)物對(duì)嘔吐潛伏期的延長(zhǎng)并不顯著，但對(duì)嘔吐次數(shù)及嘔吐持續(xù)時(shí)間顯著降低。其治療給藥的抗嘔吐效果，與帕洛諾司瓊注射液0.25mg和0.5mg對(duì)照組比較，對(duì)抗作用基本相當(dāng)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 比格狗預(yù)防給予帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑對(duì)抗順鉑嘔吐的效果

4、結(jié)論在順鉑致比格狗嘔吐的預(yù)防和治療給藥實(shí)驗(yàn)中，帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑與帕洛諾司瓊注射液在等劑量下的抗嘔吐效果基本相當(dāng)。
以說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的方式，提供下列實(shí)施例，進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1帕洛諾司瓊噴霧劑成份量鹽酸帕洛諾司瓊(以帕洛諾司瓊計(jì)250mg) 278mg對(duì)羥基苯甲酸乙酯30mg
氯化鈉1.8g注射用水 至100ml處方依據(jù)首先根據(jù)帕洛諾司瓊已有上市注射劑的劑量，確定了其鼻腔噴霧劑的劑量為0.25mg/噴；并結(jié)合該藥的理化性質(zhì)，以水為溶媒進(jìn)行了處方篩選，以對(duì)羥基苯甲酸乙酯為防腐劑，其用量為0.03％；pH控制范圍4.5～6.5；還通過(guò)試驗(yàn)選擇了密閉性好、噴量準(zhǔn)確的鼻腔噴霧泵。
制法將鹽酸帕洛諾司瓊原料藥過(guò)80目篩，溶于90ml注射用水中，然后將對(duì)羥基苯甲酸乙酯和氯化鈉加入，振搖使溶解，補(bǔ)加注射用水至全量100ml，0.45μm微孔濾膜減壓過(guò)濾，即得帕洛諾司瓊噴霧劑的藥液。將上述藥液分裝在噴霧泵中即可(如

圖1所示)。單次給藥量(每噴或每滴的量)為100μl。
60℃高溫、4500Lx光照條件下10天的影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性較好，各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合規(guī)定。40℃、RH75％條件下加速6個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果表明，帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性較好，各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合規(guī)定。長(zhǎng)期試驗(yàn)留樣的結(jié)果表明，帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性較好，各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合規(guī)定。因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)證明防腐劑對(duì)羥基苯甲酸乙酯在處方中穩(wěn)定，能確保防腐效果。
羊鼻粘膜離體滲透試驗(yàn)結(jié)果表明，上述制劑每次給藥后滲透率達(dá)到67.4％。采用離體蟾蜍上顎模型評(píng)價(jià)纖毛毒性。通常認(rèn)為試驗(yàn)組的蟾蜍上顎粘膜纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間為生理鹽水對(duì)照組的60％以上，試驗(yàn)制劑的纖毛毒性較小。試驗(yàn)結(jié)果表明，給予該制劑和生理鹽水，蟾蜍上顎粘膜平均持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間分別為11.72h和8.95h，即該制劑的蟾蜍上顎粘膜纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間為生理鹽水對(duì)照組的76.4％，說(shuō)明上述制劑對(duì)于鼻腔粘膜刺激性和鼻纖毛毒性微小。表1為蟾蜍上顎纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
表1 蟾蜍上顎纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果


將20只健康成年Wistar大鼠隨機(jī)分為2組，其中生理鹽水組和藥物制劑組各10只，雌雄各半。將生理鹽水或藥液通過(guò)微量進(jìn)樣器滴入大鼠鼻腔內(nèi)，兩側(cè)鼻孔各100μl，分別停留20秒，以防外漏流失，再?gòu)耐鈧?cè)輕壓鼻翼，使藥液與鼻粘膜接觸充分，每日兩次給藥，連續(xù)給藥7天。于末次給藥后24h斷頸處死大鼠，剪開(kāi)鼻孔兩側(cè)，使鼻粘膜部位外翻，露出鼻粘膜組織，觀察有無(wú)紅腫和充血現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)生理鹽水組和藥液組均沒(méi)有明顯的紅腫和充血現(xiàn)象。將所取的鼻粘膜放入10％甲醛溶液中浸泡固定，包埋，切片，在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察。觀察結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。圖2可見(jiàn)鼻甲軟骨兩側(cè)粘膜表面被覆正常的假?gòu)?fù)層柱狀纖毛上皮，細(xì)胞間質(zhì)中分布著小血管和腺體。圖3可見(jiàn)鼻甲粘膜被覆假?gòu)?fù)層上皮杯狀細(xì)胞消失，鱗狀上皮化生，細(xì)胞間質(zhì)中血管擴(kuò)張充血，伴少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。這說(shuō)明帕洛諾司瓊噴霧劑對(duì)于鼻腔粘膜刺激性和鼻纖毛毒性微小。
實(shí)施例2帕洛諾司瓊滴鼻劑按實(shí)施例1的處方和制備方法，但是將制得的帕洛諾司瓊藥液分裝在定量鼻滴瓶中即得帕洛諾司瓊滴鼻劑。
實(shí)施例3帕洛諾司瓊噴霧劑鹽酸帕洛諾司瓊(以帕洛諾司瓊計(jì)250mg) 278mg三氯叔丁醇 500mg羥丙基-β-環(huán)糊精2.5g甘露醇 1.8g聚乙二醇400 1.0ml注射用水至100ml制法將鹽酸帕洛諾司瓊原料藥過(guò)80目篩，溶于90ml注射用水中，將三氯叔丁醇、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇、聚乙二醇400加入，振搖使溶解，補(bǔ)加注射用水至全量100ml，0.45μm微孔濾膜減壓過(guò)濾，即得帕洛諾司瓊噴霧劑的藥液。將上述藥液分裝在噴霧泵或定量滴泵中即可。
羊鼻粘膜離體滲透試驗(yàn)結(jié)果表明，上述制劑每次給藥后滲透量達(dá)到197mg。通過(guò)調(diào)節(jié)鹽酸帕洛諾司瓊和羥丙基-β-環(huán)糊精的比例可以得到不同的滲透速率。
實(shí)施例4帕洛諾司瓊噴霧劑鹽酸帕洛諾司瓊(以帕洛諾司瓊計(jì)500mg) 556mg對(duì)羥基苯甲酸乙酯60mg甲基-β-環(huán)糊精 5g甘露醇 1.8g聚乙烯醇0.5g注射用水至100ml制法將鹽酸帕洛諾司瓊原料藥過(guò)80目篩，溶于90ml注射用水中，將對(duì)羥基苯甲酸乙酯、甲基-β-環(huán)糊精、甘露醇、聚乙烯醇加入，振搖使溶解，補(bǔ)加注射用水至全量100ml，0.45μm微孔濾膜減壓過(guò)濾，即得帕洛諾司瓊噴霧劑的藥液。將上述藥液分裝在噴霧泵或定量滴泵中即可。
實(shí)施例5帕洛諾司瓊噴霧劑鹽酸帕洛諾司瓊(以帕洛諾司瓊計(jì)500mg)556mg對(duì)羥基苯甲酸乙酯 60mg甲基-β-環(huán)糊精 5g甘露醇 1.8g聚乙烯醇 0.5g磷酸鹽緩沖液 適量注射用水 至100ml制法將鹽酸帕洛諾司瓊原料藥過(guò)80目篩，溶于90ml注射用水中，將對(duì)羥基苯甲酸乙酯、甲基-β-環(huán)糊精、甘露醇、聚乙烯醇加入，振搖使溶解，用磷酸鹽緩沖液調(diào)pH值至5.0，補(bǔ)加注射用水至全量100ml，0.45μm微孔濾膜減壓過(guò)濾，即得帕洛諾司瓊噴霧劑的藥液。將上述藥液分裝在噴霧泵或定量滴泵中即可。
權(quán)利要求
1.一種用于治療由癌癥化療、放療或手術(shù)所致嘔吐的鼻腔給藥新劑型，其特征在于本發(fā)明制劑中含有主藥成分為帕洛諾司瓊原型藥物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中帕洛諾司瓊為每1ml制劑藥液中含有相當(dāng)于0.01mg-100mg的帕洛諾司瓊的原型藥物；以及藥劑學(xué)上有效的輔料，包括pH緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、增稠劑中的一種或幾種。
2.權(quán)利1要求的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的pH緩沖劑是醋酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽和磷酸鹽中的一種或多種，濃度為0.05mol/L～0.3mol/L。
3.權(quán)利1要求的帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的增稠劑為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波普其中的一種或多種。
4.權(quán)利1要求的鼻腔給藥制劑，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖、乳糖或山梨醇其中的一種或多種，用量為制劑的0.5％-2.5％(w/v)。
5.權(quán)利1要求的鼻腔給藥制劑，其中防腐劑可選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸或苯酚其中的一種或多種，其濃度為制劑的0.001％-25％(w/v)。
6.權(quán)利1要求的帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的吸收促進(jìn)劑為甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、?；悄懰猁}、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、葵酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、十二烷基氮卓酮、十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20其中的一種或多種，濃度為0.001％-40％(w/v)。
7.根據(jù)權(quán)利1～6要求的帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑，其特征在于經(jīng)鼻腔給藥的帕洛諾司瓊制劑為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴鼻劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過(guò)鼻腔給藥途徑用于治療由癌癥化療、放療或手術(shù)所致嘔吐的新劑型，本發(fā)明制劑中含有主藥成分為帕洛諾司瓊原型藥物或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及藥劑學(xué)上有效的輔料。本發(fā)明涉及的帕洛諾司瓊鼻腔給藥制劑給藥后，能有效通過(guò)鼻粘膜吸收而發(fā)揮止吐作用，且對(duì)鼻粘膜無(wú)刺激作用，纖毛毒性微小。
文檔編號(hào)A61P1/08GK101040857SQ20061006548
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者吳祥根 申請(qǐng)人:吳祥根