專利名稱：具有低組胺釋放作用的lhrh拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有LHRH受體拮抗活性、并具有較低的組胺釋放副作用的十肽衍生物，含有它們的藥物組合物及所述十肽衍生物用于制備治療前列腺癌以及其它性激素依賴相關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
LHRH(促黃體生成素釋放激素)是由下丘腦分泌的肽激素之一，它的主要作用是促進(jìn)垂體合成并釋放黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激發(fā)青春期發(fā)育和調(diào)節(jié)生殖、生育及性激素相關(guān)過程。LHRH由十個氨基酸殘基組成，C-端含有酰胺結(jié)構(gòu)。LHRH的一級結(jié)構(gòu)如下p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2LHRH拮抗劑通過阻斷LHRH作用進(jìn)而抑制LH的釋放，因此可以用于性激素相關(guān)癌癥如前列腺癌等癥的治療，現(xiàn)唯一已上市的LHRH拮抗劑類藥物為西曲瑞克(Cetrorelix)，主要用來控制卵巢興奮以及LH波動。與激動劑相比，LHRH拮抗劑具有顯效速度快、無上沖現(xiàn)象、停藥后恢復(fù)快、對血清雄激素水平可控性強等優(yōu)點?？梢灶A(yù)料，LHRH拮抗劑治療前列腺癌的療效優(yōu)于激動劑，更易被患者所接受，具有比激動劑更大的應(yīng)用前景。
組胺為廣泛存在于人體組織中的一種自身活性物質(zhì)，是最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧后生成。組胺生成后主要儲存于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，變態(tài)反應(yīng)或其他物化刺激促使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺。組胺在體內(nèi)會引起變態(tài)反應(yīng)，許多炎癥的發(fā)生都與此有關(guān)。它可刺激神經(jīng)末梢引起皮膚發(fā)紅和瘙癢；可使多種組織的平滑肌收縮，尤其是支氣管平滑肌，引起支氣管哮喘；還可引起微動脈舒張，導(dǎo)致局部充血水腫，嚴(yán)重時發(fā)生休克。
大多數(shù)藥物在體內(nèi)或多或少會引起組胺釋放的副反應(yīng)，目前開發(fā)的LHRH拮抗劑就是由于會引發(fā)過量的組胺釋放從而可導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生，因此在臨床上未能得到很好的應(yīng)用。所以，在保持較高活性的基礎(chǔ)上，如何進(jìn)一步修飾LHRH拮抗劑以期降其低組胺釋放作用就成為LHRH拮抗劑藥物研究中的一個重要環(huán)節(jié)。
在此之前，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些具有LHRH受體拮抗活性的長效拮抗劑(參見中國專利申請No.200510115056.2)。本發(fā)明的目的則是在原有的長效LHRH拮抗劑的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步尋找具有較低的組胺釋放作用的LHRH拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下式(I)的十肽衍生物R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽在具有良好的LHRH拮抗活性的同時，還具有較低的組胺釋放副作用，因此式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽可作為藥物用于前列腺癌以及其它性激素依賴相關(guān)疾病的治療。
因此，本發(fā)明第一個方面涉及式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽，R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中，
R為H-、HC(O)-、HOOC(CH2)m-、HOOC(CH2)mC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-、R1OS(O2)-，其中的R1和R2各自獨立地為H，任選含有羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；娜〈蛭慈〈腃1-C6直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氨基或者炔基氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基-(CH2)n-或Y，并且所述的羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；髯元毩⒌匾?或n個連接在R1或R2的任何一個碳原子上；B可為-OH，-NR19R20，-NHNR19R20或Y；Y可為以下結(jié)構(gòu)(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)
其中的R3-R20各自獨立地為H-、取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基-(CH2)n-或Y；所述的“取代或未取代的”中的取代基選自鹵素、硝基、羧基、磺?；⒘姿峄?、巰基、羥基、酰胺基、胍基、脲基、咪唑基、氨基、酯基等含雜原子的基團；Xaa3為D-Phe或D-Pal，Xaa5，Xaa6和Xaa8各自獨立地為L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn或Mph中的任何一種；或者Xaa5，Xaa6或Xaa8為以下結(jié)構(gòu) II(D-或L-型) III(D-或L-型)
其中，Q為-H，-NR21R22，-NHC(O)NR21R22，-C(O)NR21R22，-NH-C(O)R23，R2O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；W為-COOH，-CONH2，-N(iPr)2，-NR35R36，-NHC(NR37)NR38R39，-NHC(O)NR40R41，-NH-C(O)R42或Q；其中的R21-R42各自獨立地為H-、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，R1和R2的定義如上所述；各個m和n各自獨立地為0-6的整數(shù)，例如0，1，2，3，4，5或6。
本發(fā)明的第二個方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括利用固相合成方法合成如式(I)所定義的十肽衍生物以及將Y和B部分連接到式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體上。
本發(fā)明的第三個方面涉及含有至少一種上述式(I)十肽衍生物、其立體異構(gòu)體或它們生理上可接受的鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第四個方面涉及本發(fā)明化合物用于制備治療與性激素相關(guān)的疾病或病癥(如性激素相關(guān)癌癥，例如前列腺癌)的藥物的用途。
本發(fā)明的第五個方面涉及本發(fā)明化合物用于制備LHRH拮抗劑、拮抗LHRH受體的藥物、抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)以及抑制性腺分泌甾類激素的藥物(例如雌激素、孕激素和/或睪酮)的用途。
本發(fā)明的第六個方面涉及本發(fā)明化合物及其藥物組合物用于制備具有降低的組胺釋放作用和/或具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明涉及具有下式(I)的十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽
R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中，R為H-、HC(O)-、HOOC(CH2)m-、HOOC(CH2)mC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-、R1OS(O2)-，其中的R1和R2各自獨立地為H，任選含有羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；娜〈蛭慈〈腃1-C6直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氨基或者炔基氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基-(CH2)n-或Y，并且所述的羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；髯元毩⒌匾?或n個連接在R1或R2的任何一個碳原子上；B可為-OH，-NR19R20，-NHNR19R20或Y；Y可為以下結(jié)構(gòu)(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)
其中的R3-R20各自獨立地為H-、取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基-(CH2)n-或Y；所述的“取代或未取代的”中的取代基選自鹵素、硝基、羧基、磺?；?、磷酸基、巰基、羥基、酰胺基、胍基、脲基、咪唑基、氨基、酯基等含雜原子的基團；Xaa3為D-Phe或D-Pal，Xaa5，Xaa6和Xaa8各自獨立地為L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn或Mph中的任何一種；或者Xaa5，Xaa6或Xaa8為以下結(jié)構(gòu) II(D-或L-型) III(D-或L-型)
其中，Q為-H，-NR21R22，-NHC(O)NR21R22，-C(O)NR21R22，-NH-C(O)R23，R2O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；W為-COOH，-CONH2，-N(iPr)2，-NR35R36，-NHC(NR37)NR38R39，-NHC(O)NR40R41，-NH-C(O)R42或Q；其中的R21-R42各自獨立地為H-、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，R1和R2的定義如上所述；各個m和n各自獨立地為0-6的整數(shù)，例如0，1，2，3，4，5或6。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所用術(shù)語“式(I)十肽衍生物立體異構(gòu)體”是指其相應(yīng)的D-或L-立體構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中，R為H-、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中B為-NH2。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中Xaa5為Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Phe(COOH)、Phe(CAM)；根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，其中Xaa6為D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D-Mop、D-Phe、D-Aph、D-Uph、D-Arg、D-Gln、D-Asn、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)；優(yōu)選地，Xaa8為Arg、ILys、IOrn、Asn、Gln。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)選實施方案，本發(fā)明化合物選自下面的十肽或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽(1)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(2)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(3)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(4)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(5)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(6)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(7)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(8)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(9)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(10)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(11)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(12)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(13)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(14)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(15)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(16)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(17)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(18)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(19)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(20)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(21)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(22)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(23)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(24)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(25)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(26)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(27)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(29)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(30)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(31)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(32)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(33)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(34)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(35)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(36)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(37)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(38)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(39)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(40)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(41)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(42)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(43)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(44)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(45)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(46)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(47)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(48)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(49)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(50)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(51)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(52)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(53)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(54)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(55)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(56)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(57)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(58)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(59)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(60)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(61)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(62)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(63)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(64)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe2-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(65)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(66)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(67)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(68)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(69)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(70)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(71)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(72)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(73)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(74)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(75)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(76)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(77)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(78)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(79)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(80)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(81)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(82)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(83)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(84)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(85)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(86)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(87)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(88)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(89)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(90)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(91)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(92)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(93)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(94)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(95)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(96)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(97)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(98)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(99)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(100)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(101)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(102)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(103)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(104)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(105)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(106)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(107)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(108)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(109)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(110)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(111)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(112)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(113)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(114)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(115)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(116)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(117)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(118)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(119)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(120)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(121)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(122)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(123)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(124)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(125)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(126)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(127)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(128)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(129)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(130)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(131)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(132)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(133)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
(134)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(135)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(136)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(137)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(138)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(139)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(140)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(141)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(142)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(143)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(144)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(145)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(146)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(147)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(148)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(149)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(150)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(151)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(152)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(153)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(154)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(155)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(156)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(157)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自上述化合物1、6、7、12、13、19、23、24、25、26、27、28、38、39、40、41、42、43、62、63、64、65、66、67、72、73、78、79、80、81、82、83、86、88、89、96、105、106、117、120、121、122、123、124、128、129、133、134、143、149、152、156。
本發(fā)明中使用的縮寫具有下面的含義Ac-乙酰基Ala-丙氨酸，Arg-精氨酸，
Aph-4-氨基苯丙氨酸Aph(Ac)-4-乙酰胺基苯丙氨酸Aph(DMe)-4-(N，N-二甲基)-氨基苯丙氨酸Asn-天冬酰胺Asp-天冬氨酸Boc-叔丁氧羰基，BOP-苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸，CAM-羧甲基CEC-羧乙?；鵆pa-4-氯苯丙氨酸，CPC-羧丙?；鵇CC-二環(huán)己基碳二亞胺，DIEA-二異丙基乙胺，Gln-谷氨酰胺Glu-谷氨酸Gly-甘氨酸His-組氨酸HOBt-1-羥基苯并三唑，iPr-異丙基Leu-亮氨酸，Lys-賴氨酸Phe(COOH)-羧基苯丙氨酸Phe(CAM)-羧甲基苯丙氨酸ILys-異丙基賴氨酸IOrn-異丙基鳥氨酸MBHA-苯基氨甲基樹脂，Mob-β-胡椒基丙氨酸Mop-嗎啉甲基苯丙氨酸，Mph-胡椒基丙氨酸
Nal-萘丙氨酸，NAM-亞胺二乙酸二芐酯NTA-N，N-二乙酸基氨基乙?；鵑DN-N，N-二乙酰氨基氨基乙?；鵒rn-鳥氨酸Pal-3-吡啶丙氨酸p-Glu-焦谷氨酸Phe-苯丙氨酸，RP-HPLC-反相高效液相色譜Pro-脯氨酸，Ser-絲氨酸，Trp-色氨酸Tyr-酪氨酸TEA-三乙胺，Ureido-脲基Uph-對脲基苯丙氨酸Phe(NAM)-4-((N，N-二乙酸基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NABM)-4-((N，N-二乙酸芐酯基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NNM)-4-((N，N-二乙酰氨基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NOM)-4-((N，N-二乙醇基)氨甲基)苯丙氨酸除非另有說明，在本申請中使用的術(shù)語具有以下含義。
本發(fā)明中，所有氨基酸構(gòu)型除注明為D-型外，均為L-型。
″?；迨侵窰-CO-或烷基-CO-，其中所述的烷基如本文所述。
″酰氨基″是?；?NH-，其中酰基如本文定義。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-，其中的烷基如本文定義。
除非另外說明，″烷基″是指可以是直鏈或支鏈的鏈中具有約1-約15個碳原子的脂族烴基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代。特別是具有1-約6個碳原子，例如1-4個碳原子的烷基。作為一個基團或低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；虻图壨榛酋；慕M成部分的″低級烷基″是指可以是直鏈或支鏈的鏈中具有1-約4個碳原子的脂族烴基，除非另外說明。示例烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一個或多個鹵素原子取代的烷基實例包括三氟甲基。烷基還可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。
″鏈烯基″是指含有碳-碳雙鍵同時鏈中具有約2-約15個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選鏈中具有2-約12個碳原子的鏈烯基；和更優(yōu)選鏈中具有2-約6個碳原子(例如2-4碳原子)。在此和整個文本中所用的″支鏈″是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在直鏈上；在此是指直鏈烯基鏈?！宓图夋溝┗迨侵告溨泻屑s2-約4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈。示例鏈烯基包括乙鏈烯基、丙鏈烯基、正丁鏈烯基、異丁鏈烯基、3-甲基丁-2-鏈烯基、正戊鏈烯基、庚鏈烯基、辛鏈烯基、環(huán)己基丁鏈烯基和癸鏈烯基。鏈烯基可以被可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代。
″烷氧基″是指烷基-O-基團，其中所述的烷基如本文所述。烷氧基實例包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
″烷硫基″是指烷基-S-基團，其中所述的烷基如本文所述。
″鏈烯基氧基″是指鏈烯基-O-基團，其中鏈烯基定義如上。舉例的鏈烯基氧基包括烯丙氧基。
″鏈烯基硫基″是指鏈烯基-S-基團，其中鏈烯基定義如上。
″鹵素″包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯、溴。
″炔基″是指含有碳-碳叁鍵同時其可以是直鏈或支鏈的鏈中具有約2-約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有2-約12個碳原子；和更優(yōu)選鏈中具有2-約6個碳原子(例如2-4碳原子)。示例炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。炔基可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者C1-C4烷硫基的取代基取代″芳?；迨侵阜蓟?CO-基團，其中所述的芳基如本文所述。示例芳?；ū郊柞；c1-和2-萘甲酰基。
″芳?；被迨欠减；?NH-基團，其中芳酰基定義如上。
″芳基″作為一個基團或基團的組成部分代表(i)約6-約14個碳原子的任選被取代的單環(huán)或多環(huán)芳族碳環(huán)部分，如苯基或萘基；或(ii)任選被取代的部分飽和的多環(huán)芳族碳環(huán)部分，其中芳基和環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基稠合在一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如四氫萘基、茚基或二氫茚基環(huán)。除非另外定義，芳基可以被一個或多個(如2個、3個、4個、5個)芳基取代基取代，其可以相同或不同，其中″芳基取代基″包括，例如、?；?、酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亞烷基二氧基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、烷硫基、芳?；?、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞硫?；⒎蓟酋；?、芳硫基、羧基(或酸生物等排物生物等排物)、氰基、鹵素、雜芳?；?、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳?；被?、雜芳氧基、羥基、硝基、三氟甲基、烷基，例如選自鹵素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基磺?；?，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C1-C4烷基羰基氨基?！宸蓟〈逯械幕鶊F具有本發(fā)明中給出的定義。
″芳基烷氧基″是指芳基烷基-O-基團，其中所述芳基烷基如上所述。示例芳基烷氧基包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
″芳基烷硫基″是指芳基烷基-S-基團，其中所述的芳基烷基如上所述。示例芳基烷硫基是芐硫基。
″芳氧基″是指芳基-O-基團，其中芳基如上所述。示例芳氧基包括苯氧基和萘氧基，其各自任選被取代。
″環(huán)烯基″是指含有至少一個碳-碳雙鍵并具有約3-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。示例單環(huán)環(huán)鏈烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。環(huán)烯基可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
″環(huán)烷基″是指含有3-10個碳原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，任選地被氧取代。示例單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括C3-8環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
″雜環(huán)基″是指含有5-14個環(huán)成員并且在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有一個或多個(如2個、3個、4個、5個)雜原子的飽和或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)化合物。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。本發(fā)明優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基包括5-與6-元單環(huán)雜環(huán)基。這些雜環(huán)化合物還可進(jìn)一步被下述基團取代鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，硝基，氰基，硫烷基，烷基氨基或苯基。
″雜芳基″是指芳族的雜環(huán)化合物。這些雜芳基還可進(jìn)一步被下述基團取代鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，硝基，氰基，硫烷基，烷基氨基或苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的芳族5-或6-元雜環(huán)基實例包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二二唑基、二三嗪基、二嗪基、1，2，3-、1，2，4-、1，3，2-或1，3，4-二唑基、1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基、二噻三嗪基、二噻嗪基、1，2，3-二噻唑基、2-或3-呋喃基、呋咱基、1-、2-或4-咪唑基、異吲唑基、異噻唑-3-、-4-或-5-基、異唑-3-、-4-或-5-基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-二唑-3-、-4-或-5-基、四嗪基、三嗪基、1，2，3，4-或1，2，3，5-三唑基、唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-吡嗪基、1-、3-或4-吡唑基、3-或4-噠嗪基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-或3-吡咯基、1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基、噻二唑-3-、-4-或-5-基、噻唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-噻吩基、1，2，3-、1，2，4-或1，3，5-三嗪基、和1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異唑基、1-、2-或3-吡啶基、和1-或2-噻吩基。
本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和5-或6-元雜環(huán)基實例包括1，3，5，6，2-二二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二二唑基、二烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、1，3，5，6，2-二噻二嗪基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噻二唑基、2-異咪唑基、異吡咯基、異四唑基、1，2，3-或1，2，4-異三唑基、嗎啉基、二嗪基、1，2，4-、1，2，6-、1，3，2-、1，3，6-或1，4，2-嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、1，2-、1，3-或1，4-吡喃基、和1，2，3-吡咯烷基。
″雜環(huán)烷基″是指(i)約3-7員環(huán)的環(huán)烷基，其含有一個或多個雜原子或選自O(shè)、S和NR1R2的含雜原子基團并且可以任選地被氧取代；(ii)部分飽和的多環(huán)含雜原子碳環(huán)部分，其中芳基(或雜芳基)環(huán)，分別任選地被一個或多個″芳基取代基″取代，并且雜環(huán)烷基稠合在一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，此類基團的示例包括苯并二氫吡喃基，二氫苯并呋喃基，二氫吲哚基。
可以采用以下方法制備本發(fā)明化合物(1)利用固相合成方法，以MBHA樹脂為載體，Boc-保護策略，DCC/HOBT或BOP/DIEA為縮合試劑，HCl/二氧六環(huán)為脫保護試劑，反應(yīng)完后以液體HF將十肽衍生物從MBHA樹脂上切割下來；(2)將如式(I)所定義的Y和B部分連接到上述式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體上。
上述合成式(I)十肽衍生物所使用的式II和式III所示結(jié)構(gòu)及其衍生物、例如Boc-Phe(NAM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(NNM)、Boc-Phe(NOM)等可以通過Boc-p-CH2Cl-Phe(合成見實施例1)與NAM、氰基(反應(yīng)完將氰基水解可得到羧基)、NNM、NOM等在三乙胺催化下合成，Boc-p-脲基-Phe、NTA及NDN的合成見實施例，CAM可以通過溴乙酸與多肽氨基反應(yīng)連接到肽鏈上，CPC、CEC可以通過丙二酸單酯或乙二酸單酯與多肽氨基反應(yīng)連接到肽鏈上；
由此，本發(fā)明還涉及式II、III及Y部分所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NAM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNM)、Boc-Phe(NOM)、Boc-p-脲基-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC及其衍生物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及式II、III及Y部分所示化合物或其衍生物例如Boc-Phe(NAM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNM)、Boc-Phe(NOM)、Boc-p-脲基-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC及其衍生物用于制備具有降低組胺釋放作用、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)十肽衍生物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽不僅在動物抗雄激素分泌實驗中顯示出良好效果，而且在體外測定中顯示出較低的組胺釋放量，因此可作為激素類藥物用于動物，優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人。
本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成分的有效劑量的至少一種式(I)十肽衍生物和/或其立體異構(gòu)體或生理上可接受的鹽以及一種或多種常規(guī)藥物載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明所用術(shù)語“生理上可接受的鹽”是指可保留母體化合物預(yù)期生理活性而不會產(chǎn)生任何意料之外毒副作用的鹽或者它們的組合物。例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，以及醋酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，苯甲酸鹽，雙羥萘酸鹽，海藻酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽等。根據(jù)鹽中含有的陽離子又可為鉀鹽，鋰鹽，鋅鹽，銅鹽，鋇鹽，鉍鹽，鈣鹽等無機鹽，還可為諸如三烷基銨鹽等有機鹽。
本發(fā)明式(I)十肽衍生物及其立體異構(gòu)體或含有它的藥物組合物可以以已知的任何方式給藥，如口服、肌肉、皮下等，給藥劑型例如片劑、膠囊、口含片、咀嚼片、酏劑、混懸劑、透皮劑、微囊包埋劑、埋植劑、糖漿劑等?？梢允瞧胀ㄖ苿⒕忈屩苿?、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種生物可降解的或生物相容載體。關(guān)于載體的例子，如鹽水基及各種緩沖水溶液、乙醇或其它多元醇、脂質(zhì)體、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥乙酸、膠原、聚原酸酯等。
本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重，敏感性及個體反應(yīng)，所用的具體化合物，給藥途徑，給藥次數(shù)以及所希望達(dá)到的治療效果等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三、四個劑量形式給藥。單個最大劑量一般不超過10mg/Kg體重，例如0.001-10mg/Kg，優(yōu)選0.01-5mg/Kg，較佳劑量范圍為0.5-2mg/Kg體重。但是，在某些情況下，也可能使用10mg/Kg體重以上或者0.001mg/Kg以下的單個劑量。
具體實施例方式
下面的實例及生物活性實驗用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實施例所用固相合成載體MBHA樹脂為天津南開合成責(zé)任有限公司產(chǎn)品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Boc-保護的天然氨基酸由上海吉爾生化公司以及成都凱泰新技術(shù)有限責(zé)任公司產(chǎn)品，Boc-保護的非天然氨基酸除說明外均由本實驗室自行合成。
實施例1Boc-p-CH2Cl-Phe的合成Ac-Phe(p-CH2Cl)-Phe-OEt(本實驗室按照常規(guī)方法制備，5g，17.6mmol)于40mL濃鹽酸和100mL二氧六環(huán)中回流10小時后蒸去鹽酸和二氧六環(huán)，得到固體不經(jīng)過分離純化直接在冰浴下加入50mL甲醇，TEA調(diào)pH至9后，再補加35.2mmol(3.9mL)，然后加入4.6g(Boc)2O(21.1mmol)，室溫攪拌12小時，旋去甲醇，水溶液調(diào)pH至酸性，乙酸乙酯萃取，酯層水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，油狀物經(jīng)柱層析后乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得2.7g白色晶體，總收率49.1％。TLC檢測氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.6。
實施例2Boc-Phe(NABM)的合成Boc-p-CH2Cl-Phe(本實驗室按照常規(guī)方法制備)(1.75g，5mmol)與亞胺二乙酸二芐酯(1.88g，6mmol，按照以下參考文獻(xiàn)所述方法合成黃惟德，陳常慶著，多肽合成，科學(xué)出版社，1985，p47)置于100ml圓底燒瓶中，加入50mL乙醇溶解。冰浴下加入TEA(1.69mL，12mmol)后，室溫攪拌72小時，旋去乙醇，水溶液調(diào)pH至堿性，乙醚洗滌后再調(diào)水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，固體用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色晶體1.80g，產(chǎn)率61％。TLC檢測氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.7。
實施例3Boc-p-NH2(PhOCO)-Phe的合成Boc-p-NH2-Phe(1.40g，5mmol，按照以下參考文獻(xiàn)所述方法合成Theobald，P.，Porter J.，Rivier C.，et al，J.Med.Chem.，1991，34，2395-2402)置于150mL圓底燒瓶中，加入30mL水，9.8mL10％的碳酸鈉水溶液，使之溶解后加入30mL 1，4-二氧六環(huán)。冰浴下加入苯氧羰酰氯(0.63mL，5mmol)。反應(yīng)1小時后旋去1，4-二氧六環(huán)，檸檬酸酸化至酸性。乙酸乙酯萃取，酯層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，經(jīng)柱層析的1.3g白色晶體，產(chǎn)率65％。m.p.260℃(分解)，TLC檢測氯仿∶甲醇∶醋酸(9∶1∶0.5)，Rf＝0.8。
實施例4Boc-p-脲基-Phe的合成Boc-p-NH2(PhOCO)-Phe(1.15g.2.87mmol)溶于40mL無水甲醇中，冰浴下通NH31小時。旋去甲醇，所得固體用甲醇-乙醚重結(jié)晶的0.80g白色固體，產(chǎn)率86％。m.p.175-178℃，TLC檢測氯仿∶甲醇∶醋酸(9∶1∶0.5)，Rf＝0.8。
實施例5(PhCH2OOCCH2)2NCH2COOH(NTA)的合成亞胺二乙酸二芐酯(28.8mmol，9g)與溴乙酸(14.4mmol，2.0g)置于100ml圓底燒瓶中，加入50mL乙醇溶解。冰浴下加入TEA(10mL，72mmol)后，室溫攪拌72小時，旋去乙醇，水溶液調(diào)pH至堿性，乙醚洗滌后再調(diào)水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，油狀物經(jīng)柱層析后得2g油狀物，收率44.4％。TLC檢測氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.3。
實施例6PhOCO-Nal-OCH3的合成Nal-OCH3·HCl(23.3mmol，6.18g)溶于100mL水中，冰浴下加入10％碳酸鈉水溶液50mL(51.26mmol)和100mL二氧六環(huán)，滴加入苯氧羰酰氯2.91mL(23.3mmol)，室溫攪拌2小時后旋去二氧六環(huán)，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，固體用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色晶體7.13g，產(chǎn)率91.4％。TLC檢測乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)，Rf＝0.7。m.p.79-80℃實施例7tBu-脲基-Nal-OCH3的合成PhOCO-Nal-OCH3(6mmol，2.13g)溶于60mL乙酸乙酯中，加入叔丁胺(60mmol，9.6mL)，室溫攪拌15小時后旋去乙酸乙酯，加入40mL水，1N鹽酸酸化至PH＝2，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，固體用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色晶體1.4g，產(chǎn)率71.1％。TLC檢測乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)，Rf＝0.3。m.p.154-155℃實施例8tBu-脲基-Nal-OH的合成tBu-Ureido-Nal-OCH3(1.4g，4.3mmol)溶于14mL甲醇中，冰浴下加入2NNaOH水溶液14mL，室溫攪拌5小時后1N鹽酸酸化至PH＝7，旋去甲醇，1N鹽酸酸化至PH＝2，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水硫酸鈉干燥。濃縮酯層，固體用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色固體1.1g，產(chǎn)率82.1％。TLC檢測氯仿∶甲醇∶HOAc(20∶1∶0.5)，Rf＝0.3。m.p.161-163℃實施例9D-Nα-叔丁氧羰基-4-(N，N-二甲基)-氨基苯丙氨酸[D-Boc-Aph(DMe)-OH]的合成0.9g(3.2mmol)D-Boc-Aph-OH溶于30mL無水乙醇中，加入0.3g10％的Pd-C，0.8mL 37％～40％(9.8mmol)的甲醛，通氫氣催化氫化至吸氫飽和。過濾除去Pd-C，溶液旋干成油狀。柱層析得0.6g白色固體。Rf＝0.59(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶0.5)，產(chǎn)率60.85％。m.p.50-53℃實施例10N，N-二乙酰氨基氨基乙酸(NDN)的合成(PhCH2OOCCH2)2NCH2COOH(NTA)(10mmol)溶于50mL甲醇中，通氨氣至飽和，放置過夜，蒸干溶劑，水溶，檸檬酸酸化，正丁醇萃取，旋干溶劑得白色固體NDN 1.5g，Rf＝0.30(正丁醇∶乙酸∶水，3∶1∶1)，產(chǎn)率79.37％。m.p.180-182℃實施例11化合物(6)的合成以63mg MBHA樹脂(0.04mmol)為固相載體，BOP/DIEA為縮合劑，根據(jù)化合物的氨基酸序列，按標(biāo)準(zhǔn)的Boc固相多肽合成方法(參考文獻(xiàn)黃惟德，陳常慶著，多肽合成，科學(xué)出版社，1985)操作合成Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-MBHA樹脂。
將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應(yīng)器中，加入1.0mL苯甲醚，裝好后將HF切割儀的體系抽成真空，用液氮冷卻反應(yīng)器，轉(zhuǎn)入約10mL液態(tài)HF，于0℃反應(yīng)40分鐘。用油泵抽走HF，取下反應(yīng)器，加入冷凍無水乙醚沉淀出固體，再將混懸液轉(zhuǎn)移至砂芯漏斗中。用少量冷卻的無水乙醚洗滌三次，再用10％的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘附，收集洗滌液，冷凍干燥后得50.6mg白色干粉，粗肽收率91.5％。經(jīng)RP-HPLC純化得純品，純肽收率12.8％。ESI-MS1386.0(理論值1384.5)。
實施例12大鼠體內(nèi)抑制睪酮作用實驗實驗前稱動物體重，玻璃毛細(xì)管球后靜脈叢采血，分離血清后用化學(xué)發(fā)光法測定血清睪酮含量，按睪酮含量和體重隨機分組，每組4只動物，分別于一次性過量注射待測化合物水溶液(500μg/kg)后8、16、24小時，球后靜脈叢采血，5000rpm離心8min，將分離得到的血清用化學(xué)發(fā)光法(美國Beckman Coulter公司Access ImmunoassaySystem化學(xué)發(fā)光儀)測定血清睪酮含量實施例13促使大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的能力測定5只雄性大鼠斷頭放血處死，腹腔注射冷PBS15mL/只，打開腹腔后吸出腹腔液至冰浴離心管中，1500rpm離心10分鐘，重復(fù)洗滌一次后合并沉淀細(xì)胞，將適量緩沖液制成單細(xì)胞懸液，用白細(xì)胞稀釋液稀釋20倍后計數(shù)有核細(xì)胞數(shù)。取上述細(xì)胞懸液分別加入不同的樣品量37℃孵育15分鐘，煮沸后冰浴終止反應(yīng)。離心后取上清，用BMG公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光儀于EX340nm，EM460nm測定熒光強度，根據(jù)熒光強度計算組胺的釋放百分率，并計算每個藥物的EC50，EC50值越大，則組胺釋放副作用越低。
按照上述方法，活性及組胺釋放測定結(jié)果見下表1。
表1.藥理活性及組胺釋放測定結(jié)果

權(quán)利要求
1.式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中，R為H-、HC(O)-、HOOC(CH2)m-、HOOC(CH2)mC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-、R1OS(O2)-，其中的R1和R2各自獨立地為H，任選含有羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；娜〈蛭慈〈腃1-C6直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基氨基或者炔基氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基-(CH2)n-或Y，并且所述的羧基、酰氨基、磷酸基、磺?；髯元毩⒌匾?或n個連接在R1或R2的任何一個碳原子上；；B可為-OH，-NR19R20，-NHNR19R20或Y；Y可為以下結(jié)構(gòu)(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v) 其中的R3-R20各自獨立地為H-、取代或未取代的C1-C6直鏈或者支鏈烷基，取代或未取代的C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氨基，C3-C8環(huán)烷基-(CH2)n-或環(huán)烯基-(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)基-(CH2)n-或雜環(huán)烯基-(CH2)n-，C6-C14芳基-(CH2)n-，C3-C8雜芳基-(CH2)n-或Y；所述的“取代或未取代的”取代基選自鹵素、硝基、羧基、磺酰基、磷酸基、巰基、羥基、酰胺基、胍基、脲基、咪唑基、氨基、酯基等含雜原子的基團；Xaa3為D-Phe或D-Pal，Xaa5，Xaa6和Xaa8各自獨立地為L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn或Mph中的任何一種；或者Xaa5，Xaa6或Xaa8為以下結(jié)構(gòu) II(D-或L-型) III(D-或L-型)其中，Q為-H，-NR21R22，-NHC(O)NR21R22，-C(O)NR21R22，-NH-C(O)R23，R2O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；W為-COOH，-CONH2，-N(iPr)2，-NR35R36，-NHC(NR37)NR38R39，-NHC(O)NR40R41，-NH-C(O)R42或Q；其中的R21-R42各自獨立地為H-、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，R1和R2的定義如上所述；各個m和n各自獨立地為0-6的整數(shù)，例如0，1，2，3，4，5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，Xaa5，Xaa6或Xaa8各自獨立地為以下結(jié)構(gòu) II(D-或L-型) III(D-或L-型)其中，Q和W的定義同權(quán)利要求1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自下面的十肽衍生物(1)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(2)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(3)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(4)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(5)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(6)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(7)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(8)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(9)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(10)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(11)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(12)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(13)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(14)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(15)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(16)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(17)D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(18)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(19)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(20)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(21)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(22)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(23)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(24)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(25)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(26)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(27)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(29)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(31)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Are8-Pro9-D-A la10-NH2，(31)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(32)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(33)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(34)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(35)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(36)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(37)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(38)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(39)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(40)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(41)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(42)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(43)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(44)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(45)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(46)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(47)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(48)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(49)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(50)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(51)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(52)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(53)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(54)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(55)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(56)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(57)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(58)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(59)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(60)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(61)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(62)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(63)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(64)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(65)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(66)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(67)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(68)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(69)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(70)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(71)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(72)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(73)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(74)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(75)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(76)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(77)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(78)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(79)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(80)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(81)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(82)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(83)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(84)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(85)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(86)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(87)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(88)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(89)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(90)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(91)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(92)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(93)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(94)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(95)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(96)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(97)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(98)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(99)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(100)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(101)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(102)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(103)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(104)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(105)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(106)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(107)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(108)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(109)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(110)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(111)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(112)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(113)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(114)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(115)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(116)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(117)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(118)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(119)D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(120)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(121)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(122)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(123)NTA-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(124)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(125)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(126)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(127)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(128)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(129)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(130)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(131)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(132)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(133)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(134)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(135)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(136)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(137)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(138)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(139)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(140)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(141)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(142)CAM-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(143)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(144)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(145)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(146)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(147)CEC-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(148)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(149)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(150)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(151)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(152)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(153)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Uph6-Leu7-Arg8-pro9-D-Ala10-NH2，(154)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-N，H2(155)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，(156)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2，和(157)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其選自化合物1、6、7、12、13、19、23、24、25、26、27、28、38、39、40、41、42、43、62、63、64、65、66、67、72、73、78、79、80、81、82、83、86、88、89、96、105、106、117、120、121、122、123、124、128、129、133、134、143、149、152、156。
5.藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1-4任一項的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求1-4任一項的化合物用于制備治療與性激素相關(guān)疾病或病癥、例如與性激素相關(guān)癌癥如前列腺癌的藥物的用途。
7.權(quán)利要求1-4任一項的化合物用于制備抗組胺釋放或降低組胺釋放的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1-4任一項的化合物用于制備拮抗LHRH、拮抗LHRH受體、抑制垂體分泌促性腺激素、例如LH和/或FSH和/或抑制性腺分泌甾體激素、例如雌激素、孕激素和/或睪酮的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1中所述的式II或式III所示化合物或其衍生物，例Boc-Phe(NAM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNM)、Boc-Phe(NOM)、Boc-p-脲基-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC及其衍生物。
10.權(quán)利要求1中式(II)、(III)或(IV)所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NAM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNM)、Boc-Phe(NOM)、Boc-p-脲基-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC及其衍生物用于制備具有降低組胺釋放作用、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有LHRH受體拮抗活性、抑制垂體分泌促性腺激素作用及抑制性腺分泌甾類激素作用并具有較低的組胺釋放作用的十肽衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物及它們用于制備治療與性激素相關(guān)疾病或病癥如前列腺癌以及與抗組胺或降低組胺釋放有關(guān)的疾病和病癥的藥物的用途。
文檔編號A61K38/10GK101037472SQ20061006572
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者劉克良, 周寧, 林凡程, 周文霞, 張永祥, 程軍平 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所