專利名稱：：蒲黃和紅景天的藥用組合物的制作方法蒲黃和紅景天的藥用組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
]本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，制成它所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃和紅景天或蒲黃提取物和紅景天提取物，并提供其制備方法及制劑。[
背景技術(shù)：
l心腦血管疾病是危害人類生命和健康最主要的疾病，根據(jù)近年有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，我國每年因心腦血管疾病死亡者占死亡病因的半數(shù)左右。心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓、高血壓、高血脂等。這些疾病的主要發(fā)病原因是動脈硬化造成管腔狹窄、管道阻塞，從而導(dǎo)致心腦供血不足，引起頭沉、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦中風(fēng)及心肌梗塞的發(fā)生。心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化。勞累過度，心理壓力過大，不合理的飲食安排，缺乏運(yùn)動，抽煙，過量飲酒，肥胖，這些也都是心腦血管疾病發(fā)病的誘因。多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)或改善這些變化，提高綜合療效是藥物治療的重要目標(biāo)。蒲黃為香蒲科植物水燭香蒲TyphaangustifoliaL.、東方香蒲TyphaorientalisPresl或同屬植物的干燥花粉。剪取雄花后，曬干，成為帶有雄花的花粉，即為草蒲黃。香蒲味甘，性平，歸肝、心包經(jīng)。具有止血、化瘀、通淋的功效。蒲黃的主要成分為甾醇類如a-香蒲甾醇、oc-谷甾醇、p-谷甾醇，脂肪油、異鼠李素、黃酮類、生物堿等。藥理研究表明，蒲黃具有鎮(zhèn)痛、抗凝血及促凝血、對循環(huán)系統(tǒng)雙向調(diào)節(jié)、降血脂及抗動脈硬化、對高脂血癥所致血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用、增強(qiáng)免疫、抗炎等作用，臨床主要用于各種出血癥，產(chǎn)科疾病，冠心病，高血脂癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，蒲黃對心腦血管系統(tǒng)疾病的治療有明顯作用，有效部位是蒲黃總黃酮。蒲黃提取液具有改善微循環(huán)的作用，可使家兔心肌梗死范圍縮小，病變減輕；能提高心肌及腦對缺氧的耐受性或降低心、腦等組織的耗氧量，對心腦缺氧有保護(hù)作用；蒲黃提取物對離體蛙心、兔心有可逆性抑制作用，并有降低家兔血壓的作用；降總膽固醇、升高DHL"C、降低血小板粘附及聚集性；對血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，并能抑制粥樣硬化斑塊的形成。紅景天為景天科Crassulaceae植物大花紅景天Rhodiolacrenulata(Hook.f.etThoms.)H.Ohba的干燥根及根莖。味甘、苦，性平，歸肺、心經(jīng)，有益氣活血、通脈平喘的功效，用于氣虛血瘀、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、倦怠氣喘等癥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中紅景天被列為藥中上品，無毒，多服久服不傷人，有"輕身益氣"之功效。藥理研究表明，紅景天具有抗缺氧抗疲勞抗低溫、抗氧化衰老、增強(qiáng)免疫、抗輻射作用、抗病毒抗腫瘤作用、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、抗肝、腎纖維化等作用。近年的研究結(jié)果表明紅景天在心腦血管疾病的防治方面亦具有獨(dú)特的作用擴(kuò)張冠脈血管，增加心輸出量和每搏輸出量；降低心肌耗氧指數(shù)及心肌耗氧量；降低血液黏稠度，增加紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白肌糖原、肝糖原含量；促進(jìn)血管新生、改善心肌缺血；能明顯減輕心肌損傷程度，縮小心肌梗塞面積，減輕梗塞區(qū)重量。目前利用蒲黃或其提取物與紅景天或其提取物的相互作用，配伍組方，制備治療心腦管疾病等方面的藥物，未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容1本發(fā)明提供了一種新的用于心腦血管疾病的藥物組合物、其制備方法及其制劑，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃和紅景天。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)證明，蒲黃與紅景天二者合用有協(xié)同增效的作用。上述藥物組合物以蒲黃、紅景天生藥材投料，其重量份數(shù)為蒲黃2006000份、紅景天100~4000份；優(yōu)選為蒲黃8004000份、紅景天200~2500份；最佳優(yōu)選為蒲黃15002500份、紅景天5001500份。上述藥物組合物中的蒲黃和紅景天可以用適宜的溶劑分別或混合提取加工得到其提取物，總提取物再和藥用輔料混合加工制成制劑。所得總提取物中所含的主要有效成分為蒲黃總黃酮和紅景天總酚和/或多糖，且總提取物中主要有效成分的總含量不低于50%。本發(fā)明提供了上述蒲黃和紅景天的制備方法，但不僅限于下述工藝。蒲黃可以通過煎煮法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)提取法等多種方式制備，本發(fā)明對蒲黃的提取工藝進(jìn)行了優(yōu)選，但不僅限于下述制備工藝工藝一取蒲黃藥材，加70%乙醇提取三次，每次提取3小時(shí)。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.041.06(5CTC)，加等量水稀釋，混勻，4'C冷藏24小時(shí)，離心，取上清液，用等量石油醚振搖提取二次，棄去石油醚液，水液用等量水飽和正丁醇振搖提取三次，合并正丁醇提取液，濃縮至干，殘?jiān)由倭克谷芙?，上AB-8大孔樹脂柱，分別用水、35%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，減壓干燥，即得蒲黃提取物。通過上述工藝制備的蒲黃提取物，得率為24%，黃酮類化合物含量不低于50%。工藝二取蒲黃藥材，加70。/。乙醇提取三次，每次提取3小時(shí)。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.041.06(50°C)，加等量水稀釋，混勻，4'C冷藏24小時(shí)，離心，取上清液，用等量石油醚振搖提取二次，棄去石油醚液，水液用等量水飽和正丁醇振搖提取三次，合并正丁醇提取液，濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得蒲黃提取物。通過上述工藝制備的蒲黃提取物，得率為39%，黃酮類化合物含量不低于50%。工藝三取蒲黃藥材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小時(shí)，加水12倍量，第三次煎煮2小時(shí)。加水量10倍量。合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.15，加入乙醇至含量達(dá)80%，攪勻，放置過夜，濾過，濾液回收乙醇至相對密度1.041.06(60°C)，加等量水稀釋后，用等量石油醚振搖提取二次，棄去石油醚液，水液用等量水飽和正丁醇振搖提取三次，合并正丁醇提取液，濃縮至干，殘?jiān)由倭克谷芙?，上大孔樹脂柱，先?倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，再用2倍體積的35%乙醇洗脫，棄去35%乙醇洗脫液，然后用3倍柱體積的70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得蒲黃提取物。通過上述工藝制備的蒲黃提取物，得率為15%，黃酮類化合物含量不低于50%。工藝四取蒲黃藥材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小時(shí)，加水12倍量，第三次煎煮2小時(shí)，加水量10倍量。合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.101.15(6(TC)，加入乙醇至含量達(dá)80%，放置過夜，濾過，濾液回收乙醇至相對密度1.041.06(60'C)，加等量水稀釋后，用等量石油醚振搖提取二次，棄去石油醚液，水液用等量水飽和正丁醇振搖提取3次，合并正丁醇提取液，濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得蒲黃提取物。通過上述工藝制備的蒲黃提取物，得率為510%，黃酮類化合物含量不低于50%。工藝五取蒲黃藥材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小時(shí)，加水12倍量，第三次煎煮2小時(shí)，加水10倍量。合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.101.15(60。C)，加入乙醇至含量達(dá)80%，攪勻，放置過夜，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥，即得蒲黃提取物。通過上述工藝制備的蒲黃提取物，得率為1020%，黃酮類化合物含量不低于30%。紅景天的提取制備紅景天總酚和多糖均有顯著的治療心腦血管疾病的作用，下面分別提供二者的制備方法:1、紅景天總酚的提取制備工藝一取紅景天藥材,加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，濃縮液用半量石油醚提取三次，棄去石油醚，再用等量正丁醇提取四次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚不低于50%。工藝二取紅景天藥材，加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，取濃縮液，上大孔樹脂柱或聚酰胺柱，先用濃縮液重量30倍量的水洗脫，棄去洗脫液，再用30倍量80%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚不低于50%。工藝三取紅景天藥材，加60%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為L05U0，加乙醇使乙醇含量為80%，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓回收乙醇，真空干燥或噴霧干燥，即得。或者將濾液減壓回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，用等量正丁醇提取四次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚不低于50%。工藝四取紅景天藥材,加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，用等量正丁醇提取四次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于4%，總酚性物質(zhì)不低于50%。2、紅景天多糖的提取制備取紅景天藥材，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小時(shí)，第二次加10倍量，回流2小時(shí)，提取液濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加乙醇使含醇量達(dá)85%，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，沉淀物低溫干燥，即得。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為46%,含紅景天苷不低于3%，多糖不低于50%。3、紅景天總酚和多糖的提取制備工藝一取紅景天藥材,加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小時(shí)，第二次加10倍量，回流2小時(shí)。提取液濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10。分成兩份，一份用等量正丁醇提取三次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物A;另一份加乙醇使含醇量達(dá)85%，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，沉淀物低溫干燥，即得提取物B;將提取物A和提取物B合并即得總提取物。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚和多糖不低于50%。工藝二取紅景天藥材，加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，濃縮液用等量正丁醇提取三次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物C;藥渣加10倍量水提取三次，每次2小時(shí)，合并濾液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加乙醇至含醇量達(dá)85%，靜置24小時(shí)以上，過濾，沉淀物洗滌，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物D;合并提取物C和提取物D即得總提取物。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為59%，含紅景天苷不低于3%，總酚和多糖不低于50%。工藝三取紅景天藥材，加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，上聚酰胺柱，先用水洗脫，再用80%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1.051.10，真空干燥或噴霧干燥，得提取物E;水洗脫液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加乙醇至含醇量達(dá)90%,靜置24小時(shí)以上，過濾，沉淀物洗滌，真空千燥或噴霧干燥，得提取物F;合并提取物E和提取物F，即得總提取物。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚和多糖不低于50%。工藝四取紅景天藥材，加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，合并提取液，過濾，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，濃縮液加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，濃縮液用等量正丁醇提取三次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物G;水液加乙醇使含醇量達(dá)85%,攪勻，靜置24小時(shí)以上，過濾，沉淀物洗滌，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物H;合并提取物G和提取物H即得總提取物。通過本工藝制得的紅景天提取物得率為68%，含紅景天苷不低于3%，總酚和多糖不低于50%。本發(fā)明藥物組合物除可以上述藥材投料制得外，還可由提取物代替藥材直接投料制成。根據(jù)蒲黃提取物相對于藥材的得率24%，紅景天總酚提取物相對于藥材的得率68%,紅景天多糖提取物相對于藥材的得率46%，紅景天總酚和多糖提取物相對于藥材的得率68%進(jìn)行計(jì)算，有以下三種配比，分別為配比l:蒲黃提取物4240份、紅景天總酚提取物6320份，優(yōu)選蒲黃提取物16160份、紅景天總酚提取物12200份，最佳為蒲黃提取物30100份、紅景天總酚提取物30120份。配比2:蒲黃提取物4240份、紅景天多糖提取物4240份，優(yōu)選蒲黃提取物16160份、紅景天多糖提取物8150份，最佳為蒲黃提取物30100份、紅景天多糖提取物2090份。配比3:蒲黃提取物4240份、紅景天總酚和多糖提取物6320份，優(yōu)選蒲黃提取物16160份、紅景天總酚和多糖提取物12200份，最佳為蒲黃提取物30100份、紅景天總酚和多糖提取物30120份。上述藥物組合物中蒲黃提取物的主要成分為總黃酮，其含量不低于30%，最好不低于50%;紅景天總酚提取物的主要有效成分為總酚，其含量不低于50%，紅景天苷的含量不低于3%;紅景天多糖提取物的主要有效成分為多糖，其含量不低于50%;紅景天總酚和多糖提取物的主要有效成分為總酚和多糖，其含量不低于50%，紅景天苷的含量不低于3%。以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。若以千克為單位，可以制成101000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成1010000支，每次用量110支，每天15次。如作為片劑，可制成1010000片，每次服用110片，每天15次。以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100%。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物可以擴(kuò)張冠狀動脈，改善冠脈循環(huán)；擴(kuò)張血管，降低血壓；抗心肌缺血，降低心肌耗氧量；改善腦循環(huán)、增加腦血管流量；促纖溶，抑制小板聚集，降低血液粘度，抗血栓形成；降血脂、抗動脈粥樣硬化，另外還有調(diào)節(jié)免疫的作用。主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、高血脂癥、動脈粥樣硬化、缺血性腦血管疾病，以及中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥等。本發(fā)明藥物組合物可以制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的制劑，優(yōu)選口服制劑或注射劑，以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射劑，注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，其標(biāo)示裝量可以為0.5ml、lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供靜脈滴注用的大體積注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，無菌粉末可以用溶媒結(jié)晶法、噴霧千燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。用于口服給藥時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑和口服溶液劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑；片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑；膠囊劑依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑；顆粒劑可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑；丸劑包括滴丸、糖丸、小丸等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。本發(fā)明藥物組合物的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。本發(fā)明藥物組合物在制成注射劑時(shí)，所用溶劑可以是水性溶劑和非水性溶劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。水性溶劑最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；非水性溶劑常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸+醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸+枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉+碳酸鈉等；常用的增容劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。本發(fā)明藥物組合物在制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代輕丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)在于(1)首次提供了蒲黃和紅景天或蒲黃提取物和紅景天提取物用于制備治療心腦血管疾病藥物的組合物，并通過藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)兩者有協(xié)同增效的作用，優(yōu)于兩者單獨(dú)用藥。(2)對本發(fā)明藥物組合物中藥物組份的用量進(jìn)行了大量摸索研究，通過本發(fā)明藥物組合物對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響、對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血的影響，篩選出具有顯著療效的重量份范圍。G)藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物可以顯著減小大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍、保護(hù)大鼠腦缺血再灌注損傷、改善家兔血液流變學(xué)指標(biāo)、對抗大鼠高血脂癥，還可明顯改善結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血，說明本發(fā)明藥物組合物在治療心腦血管疾病方面有顯著療效。(4)經(jīng)藥理藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，蒲黃與紅景天合并用藥呈協(xié)同增效作用，且用藥劑量相對減小，作用溫和持久，效果顯著，具有廣泛的應(yīng)用前景。(5)本發(fā)明藥物組合物制備工藝簡單，不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量均勻穩(wěn)定。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。以下實(shí)驗(yàn)例中所用的蒲黃提取物來源于實(shí)施例l，紅景天提取物來源于實(shí)施例2。蒲黃提取物、紅景天總酚提取物的藥物組合物以下簡稱組合物A，蒲黃提取物、紅景天多糖提取物的藥物組合物以下簡稱組合物B，蒲黃提取物、紅景天總酚和多糖提取物的藥物組合物以下簡稱組合物C。實(shí)驗(yàn)例1:本發(fā)明藥物組合物對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響受試動物Wistar大鼠，雄性，體重200220g，共180只。供試品生理鹽水市購；蒲黃顆粒劑自制；紅景天顆粒劑自制；本發(fā)明藥物組合物顆粒劑不同配比自制，見表l;各藥物均以生理鹽水溶解稀釋至所需濃度，灌胃給藥。實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為18組，分別為空白對照組、蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物不同配比組。大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型動物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。氣管插管，在胸骨左側(cè)作2cm的縱切口，近胸骨側(cè)剪斷第3、第4肋軟骨，打開胸腔后，連接人工呼吸機(jī)(通氣量2ml/100g，50次/min)。剪開心包膜，暴露心臟，冠狀動脈左前降支根部穿線以備結(jié)扎，記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn)定10分鐘，結(jié)扎冠狀動脈左前降支，關(guān)閉胸腔。用針筒吸出動物喉部分泌物，使動物恢復(fù)自主呼吸。結(jié)扎冠狀動脈15min后，灌胃給藥。結(jié)扎冠狀動脈4小時(shí)后，摘取心臟，在結(jié)扎線以下橫切5片，進(jìn)行氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)染色，計(jì)算心肌梗死區(qū)面積占心室及心臟面積的百分比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。表l本發(fā)明組合物對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響(S±s,n=10)組別藥材配比給藥劑量(g/kg)梗死區(qū)/心室(％)梗死區(qū)/心臟(％)26.6±2.419.9±2.8'15.5±2.6*13.6±2.6"#$$13.8±2.3**#$$13.5±2.5，12.7±2.8**#$$*，**#$$,**#$$'*#$$'*#$$13.6±2.7**#$$13.3±2.3**#$$13.9±2.3"#$$空白對照組蒲黃組紅景天組本發(fā)明藥物組合物6000+1006000+1506000+2004000+2003000+3004000+5002500+5001500+5002000+8002000+10003000+20002500+25001500+3000800+4000200+40002.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.031.8±3.223.7±3.5'19.1±3.5*15.5±4.1，15.4±3.5**#$$15.1±3.7"#$$14.4±3.4"#$$14.8±4.2"#$$14.9±3.2，14.8±3.9**#$$14.0±2.9**#$$14.4±3.1*舊14.3±3.5**#$$14.6±3.3**#$$14.9±3.3"#$$15.1±3.8**#$$15.8±4.3**#$$15.7±4.5**#$$12.8±2.2*12.9±2.4*12.8±1.9*12.5±1.8*12.3士2.1'12.4±2.2'12.9±2.4*12.7±2.7*注'p<0.05,"pO.Ol，與空白對照組比；#p<0.05，與紅景天組比；$p<0.05，$$p<0.01，與蒲黃組比。結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表1。與空白對照組相比，蒲黃組、紅景天組都具有顯著的抗心肌缺血作用(p<0.05),本發(fā)明藥物組合物組具有極顯著的抗心肌缺血作用(pO.Ol),說明上述藥物都具有明顯的抗心肌缺血作用。與蒲黃組、紅景天組比，蒲黃2006000份、紅景天1004000份范圍內(nèi)各配比組的抗心肌缺血作用顯著優(yōu)于單用蒲黃或紅景天(p<0.05，p<0.01),說明蒲黃與紅景天相互配伍有協(xié)同增效作用，且蒲黃8004000份、紅景天2002500份范圍內(nèi)效果更好，蒲黃15002500份、紅景天5001500份范圍內(nèi)效果最好。實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明藥物組合物對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠，體質(zhì)量200220g，共70只。供試品生理鹽水，市購；蒲黃片劑，自制；紅景天片劑，自制；本發(fā)明藥物組合物片劑自制，(相當(dāng)于蒲黃原藥材7.5g，紅景天原藥材2.5g);各藥物均以生理鹽水溶解稀釋至所需濃度，灌胃給藥。實(shí)驗(yàn)方法動物分組將大鼠隨機(jī)分為7組，空白對照組、模型組、蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物高、中、低劑量組。各給藥組大鼠分別灌胃給藥，l次/d，連續(xù)15d，對照組灌服等容量生理鹽水，模型組除不結(jié)扎頸總動脈，其余處理同空白對照組。末次給藥后lh，大鼠乙醚麻醉行頸部正中手術(shù)。分離雙側(cè)頸總動脈，待動物清醒后，結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈，30rain后再恢復(fù)腦供血，24h后，斷頭取腦，去除小腦和腦干，制成10%勻漿，按TBA比色法測定MDA含量。用鄰苯三酚自氧化方法測定SOD活性，用光電比色法測定LDH活性，用Hartree法測定腦組織中蛋白質(zhì)含量。表2本發(fā)明藥物組合物對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響(S±S，n=10)組別劑量(g/kg)LDH(U/mg蛋白)SOD(nmol/mg)MDA(拜ol/mg)空白對照組—106±17.525.79±2.381.85±0.26模型組—178士23.5"13.13±1.23**5.43±0.82**蒲黃組2.0144±27.1*19.43±2.273.48±0.24紅景天組2.0155±26.8*17.6±1.884.23±0.54本發(fā)明組合物高劑量組2.0122士21.4歸23.6±2.19#*&$2.85±0.21##&$本發(fā)明組合物中劑量組1.0132士25.3畫22.1士2.05鵬2.94±0.32#*&$本發(fā)明組合物低劑量組0.5148±28.6#$19.75±1.97#$3.22±0.25#$注pO.Ol，與空白對照組比；#p<0.05，##p<0.01，與蒲黃組比；&p<0.05，與蒲黃組比；$p<0.05與紅景天組比。結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表2。與空白對照組比，模型組LDH活性、MDA含量、SOD活性極顯著變化(pO.Ol)，說明造模成功。與模型組比較，蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物的高、中、低組LDH活性、MDA含量、SOD活性均有顯著變化(p<0.05，p<0.01)。與蒲黃組比，本發(fā)明藥物組合物高、中劑量組對大鼠腦缺血再灌注損傷的作用較好，低劑量組與蒲黃相當(dāng)。與紅景天組比，本發(fā)明藥物組合物高、中、低劑量組對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用有顯著差異。表明蒲黃與紅景天相互配伍具有協(xié)同保護(hù)大鼠腦缺血再灌注損傷的作用。^驗(yàn)例3:^^B月IS^ffflA!feW家兔jliL液流變學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)動物新西蘭兔，體重在2.02.5kg，共72只。供試品生理鹽水，市購；蒲黃提取物顆粒劑自制；紅景天提取物顆粒劑自制；組合物A顆粒劑自制，(含蒲黃提取物300mg,紅景天總酚提取物50mg);組合物B顆粒劑自制，(含蒲黃提取物300mg，紅景天多糖提取物200mg);組合物C顆粒劑自制，(含蒲黃提取物300mg，紅景天總酚和多糖提取物300mg);各藥物均以生理鹽水溶解稀釋至所需濃度，灌胃給藥。實(shí)驗(yàn)方法將家兔隨機(jī)分為12組，每組6只。分別為生理鹽水對照組、蒲黃提取物組、紅景天提取物組、組合物A高、中、低劑量組、組合物B高、中、低劑量組、組合物C高、中、低劑量組。將實(shí)驗(yàn)動物用3o/。戊巴比妥鈉lml/kg耳緣靜脈麻醉，常規(guī)手術(shù)，分離頸靜脈。各給藥組按照表3劑量給藥，生理鹽水組給予同劑量的生理鹽水。30分鐘后，從頸靜脈分別取血4ml測定全血粘度、血漿比、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)。表3本發(fā)明組合物提取物對血液流變學(xué)的影響(its,n-6)組別劑量(mg/kg)全血粘度(％)血漿比粘度(％)纖維蛋白原(mg%)生理鹽水組—7.55±1.321.84±0.04243±23蒲黃提取物組305.86士1.46'1.47士0.04'203±17*紅景天總酚提取物組305.45±1.23*1.38±0.06*194±18*組合物A高劑量組304.63±1.16"#&1.03±0.03"#&155±16，組合物A中劑量組204.85±1.26**#&1.10±0.03"#&179±17，組合物A低劑量組105.12±1.37，1.21±0.05"#&隱18，組合物B高劑量組304.42±1.12，1.07±0.03"#148±16**#組合物B中劑量組204.63±1.33**#&1.12±0.04"#166±16**#組合物B低劑量組105.05±1.49"#&1.19±0.04**#181±17"#組合物C高劑量組304息1.4廣#&1.04±0.03**#&149±15**#&組合物C中劑量組204.81±1.36，1.09±0.04"#&172±16*督組合物C低劑量組104.93±1.34**#&1.17±0.06**#&,18，注p<0.05,p<0.01，與生理鹽水組比；#p<0.05，與蒲黃提取物組比；&p<0.05，與紅景天總酚提取物組比。結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表3。與生理鹽水組比，蒲黃提取物組、紅景天提取物組、組合物A、B、C高、中、低劑量組的血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著降低(p<0.05，p<0.01)，說明此這些藥物對于血液流變學(xué)均有顯著的影響。與蒲黃提取物組、紅景天提取物組相比，組合物A、B、C高、中、低劑量組對于血液流變學(xué)指標(biāo)的影響優(yōu)于單用蒲黃提取物或紅景天提取物(p<0.05)，說明蒲黃與紅景天配伍有協(xié)同增效作用，且劑量越大，作用越明顯。實(shí)驗(yàn)例4本發(fā)明藥物組合物對大鼠實(shí)驗(yàn)性高血脂癥的影響受試動物健康雄性大鼠，體重200220g,共70只。供試品蒲黃膠囊劑自制；紅景天膠囊劑自制；本發(fā)明藥物組合物膠囊劑自制，(相當(dāng)于蒲黃原藥材7.5g，紅景天原藥材2.5g);各藥物均以生理鹽水溶解稀釋至所需濃度，灌胃給藥。實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為7組，空白對照組、模型組、蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物高、中、低劑量組。生理鹽水對照組給予普通飼料正常飼養(yǎng)，其余各組均給予高脂飼料(配方為普通飼料86.8%、膽固醇3%、豬油10%、丙硫氧嘧淀0.2%)，連續(xù)喂飼10天建成高脂模型。模型建成后繼續(xù)給予高脂飼料，空白對照組和模型組分別灌胃給藥生理鹽水，給藥組分別按表5所示劑量灌胃給藥，l次/天，連續(xù)給藥20天后，取血測膽固醇水平。表4本發(fā)明組合物對飲食性高血脂大鼠血清膽固醇的影響(；±s，n-lO)組別_劑量(g/kg)_膽固醇水平<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>$p<0.05，與紅景天組比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。與空白對照組相比，模型組大鼠血清膽固醇極顯著升高(pO.Ol)，說明造模成功。與模型組相比較，蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物高、中、低組均能顯著降低飲食性高血脂大鼠的血清膽固醇水平(p<0.05，pO.OO。與蒲黃組、紅景天組相比，本發(fā)明藥物組合物高、中、低劑量組均能明顯降低飲食性高血脂大鼠的血清膽固醇水平(p<0.05)。結(jié)果說明蒲黃與紅景天具有協(xié)同增效的作用。實(shí)驗(yàn)例5本發(fā)明藥物組合物對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血的影響受試動物Wistar大鼠，雄性，180只，體重200220g。供試品蒲黃注射液，自制；紅景天注射液，自制；本發(fā)明藥物組合物注射液不同配比，自制，見表5;氯化鈉注射液，市購，250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司。實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為18組，每組10只，分別為空白對照組、蒲黃組、紅景天組、本發(fā)明藥物組合物不同配比組。將大鼠用烏拉坦lg/kg腹腔注射麻醉，背位固定，記錄心電，接人工呼吸機(jī)進(jìn)行人工呼吸，打開胸腔，剪開心包，空白對照組靜脈注射氯化鈉注射液3ml，各給藥組按表5給藥，3min后結(jié)扎左側(cè)冠狀動脈前降枝，全程記錄心電30min,結(jié)扎后lh取血，檢測磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)。取出大鼠心臟，沿結(jié)扎線將心室肌均勻橫切4片，0.5%氯化硝基四氮唑蘭染色，用求積儀測每片心肌兩面的缺血面積，計(jì)算心肌缺血面積占心室面積的百分比。表5本發(fā)明藥物組合物對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血的影響(ifcs，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注p<0.05，'pO.Ol,與空白對照組比較。#p<0.05，與紅景天組比較；$p<0.05，與蒲黃組比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。結(jié)扎后，心肌缺血對照組大鼠心電的QRS波均突然異常增高、加寬，心肌大范圍缺血，生化檢測表現(xiàn)為CPK和LDH均異常增高。與空白對照組比較，蒲黃組、紅景天組均能明顯減小因結(jié)扎冠狀動脈所致的心電和生化指標(biāo)的異常改變(p<0.05)，明顯減小心肌缺血范圍(p<0.05)，本發(fā)明藥物組合物各配比組能顯著減小因結(jié)扎冠狀動脈所致的心電和生化指標(biāo)的異常改變(pO.Ol)，顯著減小心肌缺血范圍(pO.Ol)。與蒲黃組、紅景天組比，蒲黃2006000份、紅景天1004000份范圍內(nèi)各配比組的抗心肌缺血作用顯著優(yōu)于單用蒲黃或紅景天(p<0.05)，說明蒲黃與紅景天相互配伍有協(xié)同增效作用，且蒲黃8004000份、紅景天2002500份范圍內(nèi)效果更好，蒲黃15002500份、紅景天5001500份范圍內(nèi)效果最好。具體實(shí)施方式l以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物組合物的制備方法。以下的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明。實(shí)施例38中蒲黃提取物的制備方法源于實(shí)施例1，紅景天總酚提取物、紅景天多糖提取物、紅景天總酚和多糖提取物的制備方法源于實(shí)施例2。實(shí)施例l蒲黃提取物的制備(以總黃酮為主要成分)取蒲黃藥材，加70%乙醇提取三次，每次提取3小時(shí)。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇IO倍量。合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.041.06(5(TC)，加等量水稀釋，混勻，4'C冷藏24小時(shí)，離心，取上清液，用等量石油醚振搖提取二次，棄去石油醚液，水液用等量水飽和正丁醇振搖提取三次，合并正丁醇提取液，濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得。分別制備三批蒲黃提取物，得率見表6。2、蒲黃提取物含量測定黃酮類化合物的含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇一0.4%磷酸液(50:50)為流動相，檢測波長為360nm,以異鼠李素、山奈酚、槲皮素計(jì)算柱效，理論板數(shù)30004000。對照品溶液的制備分別精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥過夜的槲皮素、山柰酚、異鼠李素對照品適量，各加甲醇制成每lml含0.04g、0.02g、O.lg的溶液，作為對照品溶液。再逐級稀釋分別配成一系列對照品溶液。.供試品溶液的制備取蒲黃粉末1.0g，精密稱定，置250ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇100ml，密塞，搖勻，稱定重量，超聲處理40分鐘，放冷，過濾，取濾液，提取液蒸干，殘?jiān)蛹状?25%鹽酸(4:1)混合液25ml，回流45分鐘，放冷，轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取適量離心，即得。測定法分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各2(^1，注入5pl定量管的液相色譜儀，測定，即得。對上述制備的三批蒲黃提取物分別進(jìn)行含量測定，測定結(jié)果見表6。表6蒲黃提取物的含量測定結(jié)果和得率批次總黃酮含量(％)提取物得率(％)158.622.75258.082.71357.862.66平均58.182.72按照上述工藝制備三批蒲黃提取物，從表6可以看出，通過本工藝得到的蒲黃提取物的得率為24%，總黃酮含量不低于50%。實(shí)施例2紅景天提取物的制備1、制備工藝(1)紅景天總酚提取物的制備取紅景天藥材，加70%乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小時(shí)，第二次加8倍量，回流1小時(shí)，第三次加8倍量，回流1小時(shí)，提取液濾過，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加2倍量水，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，濃縮液用半量石油醚提取三次，棄去石油醚，再用等量正丁醇提取四次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得。分別制備三批紅景天總酚提取物，得率見表7。(2)紅景天多糖提取物的制備取紅景天藥材，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小時(shí)，第二次加10倍量，回流2小時(shí)，提取液濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10，加乙醇使含醇量達(dá)85%，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，沉淀物低溫干燥，即得。分別制備三批紅景天多糖提取物，得率見表8。(3)紅景天總酚和多糖提取物的制備取紅景天藥材，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小時(shí)，第二次加10倍量，回流2小時(shí)。提取液濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.051.10。分成兩份，一份用等量正丁醇提取三次，合并提取液，減壓回收，真空干燥或噴霧干燥，即得提取物A;另一份加乙醇使含醇量達(dá)85%，攪勻，冷藏24小時(shí)以上，濾過，沉淀物低溫干燥，即得提取物B;將提取物A和提取物B合并即得。分別制備三批紅景天總酚和多糖提取物，得率見表9。2、含量測定(1)紅景天苷含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇一水(15:85)為流動相，檢測波長為275nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。對照品溶液的制備精密稱取紅景天苷對照品，加甲醇制成每lml含0.5mg的溶液，即得。供試品溶液的制備精密吸取上述各樣品液各20ml，水浴上蒸干后，殘?jiān)蛹状既芙?，移?0ml量瓶，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各l(HU，注入液相色譜儀，測定，即得。(2)紅景天總酚的含量測定對照品溶液的制備精密稱取沒食子酸對照品適量，置棕色量瓶中，加水制成每lml含沒食子酸0.05mg的溶液，即得。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密量取對照品溶液0.5ml、l.Oml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置25ml棕色量瓶中，各加磷鉬鎢酸試液lml，再分別加水11.5ml、llml、10ml、9ml、8ml、7ml，用29%碳酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，放置30分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白，紫外-可見分光光度法，在760nm波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。供試品溶液的制備精密稱取紅景天提取物25mg,置25ml量瓶中，加60%乙醇至刻度，搖勻，使樣品完全溶解，精密吸取2ml置25ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。測定法精密量取供試品溶液2ml，置25ml棕色量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自"加入磷鉬鉤酸試液lml"起，加水10ml，依法測定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線中讀出供試品溶液中沒食子酸的量(mg)，計(jì)算，即得。(3)紅景天多糖的含量測定對照品溶液的制備精密稱取于105'C干燥至恒重的葡萄糖對照品約適量，加甲醇制成每lml含0.15mg的溶液，即得。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密量取對照品溶液lml、2ml、3ml、4ml、5ml置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為各對照品溶液。分別精密量取各對照品溶液2ml，置25ml納氏比色管中，加入2%苯酚水溶液lml，搖勻，迅速加入硫酸5.0ml，搖勻，放置5分鐘，置沸水浴中加熱10分鐘，取出迅速冷卻至室溫，紫外-可見分光光度法測定，在488土2nm波長處分別測定吸光度，以測定的吸光度為縱坐標(biāo)(y)，對照品的濃度(pg/ml)為橫坐標(biāo)(x)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。供試品溶液的制備精密稱取本品適量，置25ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，精密吸取5ml置25ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。測定法精密量取供試品溶液2ml，置25ml納氏比色管中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下自"加入2%苯酚水溶液lml"起依法測定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中糖類(以葡萄糖計(jì))的量，計(jì)算，即得。對上述制備的紅景天提取物分別進(jìn)行含量測定，測定結(jié)果見表7、8、9。表7紅景天總酚提取物的含量渕定結(jié)果和得率批次紅景天苷含量(％)總酚(％)得率(％)13.1457.826.8323.6756.127.2933.0253.647.88平均3.2855.867.33表8紅景天多糖提取物的含量測定結(jié)果和得率批次紅景天苷含量(％)多糖(％)得率(％)13.6955.695.6224.2858.355.0636.0161.254.58平均4.6658.435.09表9紅景天總酚和多糖提取物的含量測定結(jié)果和得率批次紅景天總酚和多糖(％)得率(％)153.637.25261.356.35370.256.21平均61.746.27實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的制備1、處方處方l:蒲黃提取物紅景天總酚提取物糖粉糊精2。/oHPMC50。/。乙醇溶液54g(相當(dāng)于原藥材2kg)147g(相當(dāng)于原藥材2kg)夠250g共制備處方2:蒲黃提取物紅景天總酚提取物糖粉糊精2yoHPMC50Q/。乙醇溶液lOOOg109g(相當(dāng)于原藥材4kg)184g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)500g200g畫g處方3:蒲黃提取物163g(相當(dāng)于原藥材6kg)紅景天總酚提取物110g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)糖粉500g糊精230g2n/oHPMC50n/。乙醇溶液適量_共制備處方4:蒲黃提取物218g(相當(dāng)于原藥材8kg)紅景天多糖提取物51g(相當(dāng)于原藥材lkg)糖粉500g糊精230g20/oHPMC50。/。乙醇溶液適量_共制備處方5:蒲黃提取物204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)紅景天多糖提取物128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)糖粉400g糊精270g20/oHPMC50。/。乙醇溶液適量_共制備處方6:蒲黃提取物82g(相當(dāng)于原藥材3kg)紅景天多糖提取物102g(相當(dāng)于原藥材2kg)糖粉500g糊精250g2。/oHPMC50。/。乙醇溶液適量_共制備T55^處方7:蒲黃提取物102g(相當(dāng)于原藥材3.8kg)紅景天總酚和多糖提取物78g(相當(dāng)于原藥材1.25kg)糖粉500g糊精320g20/oHPMC50。/o乙醇溶液適量_共制備處方8:蒲黃提取物163g(相當(dāng)于原藥材6kg)紅景天總酚和多糖提取物31.4g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)糖粉550g糊精250g2n/oHPMC50n/。乙醇溶液適量_共制備lOOOg處方9:蒲黃提取物136g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)紅景天總酚和多糖提取物31g(相當(dāng)于原藥材5kg)糖粉500g糊精330g2。/oHPMC50。/。乙醇溶液適量_共制備155^2、制法原料和糖粉加2n/。HPMC50。/。乙醇溶液制軟材，然后制粒、干燥，半產(chǎn)品檢驗(yàn)后確定裝量，分裝得成品。實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物片劑的制備1、處方處方l:蒲黃提取物54g(相當(dāng)于原藥材2kg)紅景天總酚提取物147g(相當(dāng)于原藥材2kg)淀粉80g微晶纖維素60g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂3g羧甲淀粉鈉20g共制備1000片蒲黃提取物109g(相當(dāng)于原藥材4kg)紅景天總酚提取物184g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)淀粉80g微晶纖維素60g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂3g羧甲淀粉鈉20g共制備畫片蒲黃提取物163g(相當(dāng)于原藥材6kg)紅景天總酚提取物110g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)淀粉80g微晶纖維素60g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂3g羧甲淀粉鈉20g共制備1000片處方4:蒲黃提取物紅景天多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉218g(相當(dāng)于原藥材8kg)51g(相當(dāng)于原藥材lkg)80g60g3g20g共制備處方5:蒲黃提取物紅景天多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉1000片204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)80g60g3g20g共制備處方6:蒲黃提取物紅景天多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉1000片82g(相當(dāng)于原藥材3kg)102g(相當(dāng)于原藥材2kg)80g60g3g20g共制備處方7:紅景天總酚和多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉1000片102g(相當(dāng)于原藥材3.8kg)78g(相當(dāng)于原藥材1.25kg)80g60g3g20g共制備處方8:蒲黃提取物紅景天總酚和多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_共制備1000片163g(相當(dāng)于原藥材6kg)31g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)80g60g3g20g麵片處方9:蒲黃提取物136g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)紅景天總酚和多糖提取物31g(相當(dāng)于原藥材5kg)淀粉80g微晶纖維素60g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂3g羧甲淀粉鈉__共制備1000片2、制法原料和淀粉、微晶纖維素加2WHPMC水溶液制軟材，然后制粒、干燥，加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉整粒，半產(chǎn)品檢驗(yàn)后確定片重，壓片、包裝得成品實(shí)施例5本發(fā)明藥物組合物膠g劑的制備1、處方處方h蒲黃提取物136g(相當(dāng)于原藥材5kg)紅景天總酚提取物220g(相當(dāng)于原藥材3kg)淀粉60g微晶纖維素20g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂lg共制備1000粒處方2:蒲黃提取物109g(相當(dāng)于原藥材4kg)紅景天總酚提取物184g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)淀粉60g微晶纖維素20g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂lg共制備1000粒處方3:蒲黃提取物204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)紅景天多糖提取物128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)淀粉60g微晶纖維素20g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂lg共制備1000粒處方4:蒲黃提取物紅景天多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂218g(相當(dāng)于原藥材8kg)51g(相當(dāng)于原藥材lkg)60g20glg共制備處方5:蒲黃提取物紅景天總酚和多糖提取物淀粉微晶纖維素2%HPMC水溶液硬脂酸鎂1000粒54g(相當(dāng)于原藥材2kg)125g(相當(dāng)于原藥材2kg)30g10g2g共制備1000粒處方6:蒲黃提取物41g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)紅景天總酚和多糖提取物157g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)淀粉30g微晶纖維素10g2%HPMC水溶液適量硬脂酸鎂_^_共制備1000粒2、制法原料和淀粉、微晶纖維素加2c/。HPMC水溶液制軟材，然后制粒、干燥，加入硬脂酸鎂整粒，半產(chǎn)品檢驗(yàn)后確定裝量，裝膠囊、包裝得成品。實(shí)施例6本發(fā)明組合物水針劑的制備1、處方處方1:蒲黃提取物紅景天總酚提取物聚山梨酯80注射用水136g(相當(dāng)于原藥材5kg)220g(相當(dāng)于原藥材3kg)50g加至5000ml共制備處方2:蒲黃提取物紅景天總酚提取物聚山梨酯80注射用水_漏支109g(相當(dāng)于原藥材4kg)184g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)50g加至5000ml_1000支處方蒲黃提取物紅景天多糖提取物聚山梨酯80注射用水204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)50g加至5000ml共制備處方4:蒲黃提取物紅景天多糖提取物聚山梨酯80注射用水1000支218g(相當(dāng)于原藥材8kg)51g(相當(dāng)于原藥材lkg)50g加至5000ml共制備處方5:蒲黃提取物紅景天總酚和多糖提取物聚山梨酯80注射用水1000支54g(相當(dāng)于原藥材2kg)125g(相當(dāng)于原藥材2kg)30g加至5000ml共制備處方6:1000支蒲黃提取物41g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)紅景天總酚和多糖提取物157g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)聚山梨酯8030g注射用水_加至5000ml_共制備1000支2、制法原輔料用注射用水溶解配液，經(jīng)活性炭吸附處理后過濾、定容、精慮、半成品檢驗(yàn)、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝制成成品。本發(fā)明藥物組合物粉針劑的制備1、處方處方h蒲黃提取物紅景天總酚提取物甘露醇無菌注射用水54g(相當(dāng)于原藥材2kg)147g(相當(dāng)于原藥材2kg)300g加至5000ml_1000支處方2:蒲黃提取物紅景天總酚提取物甘露醇無菌注射用水109g(相當(dāng)于原藥材4kg)184g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)300g加至5000ml共制備處方3:蒲黃提取物紅景天多糖提取物甘露醇無菌注射用水1000支204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)300g加至5000ml共制備處方4:蒲黃提取物紅景天多糖提取物甘露醇無菌注射用水1000支82g(相當(dāng)于原藥材3kg)102g(相當(dāng)于原藥材2kg)300g加至5000ml共制備處方5:蒲黃提取物紅景天總酚和多糖提取物甘露醇無菌注射用水l畫支163g(相當(dāng)于原藥材6kg)31g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)300g加至5000ml共制備1000支處方6:蒲黃提取物136g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)紅景天總酚和多糖提取物314g(相當(dāng)于原藥材5kg)甘露醇300g無菌注射用水加至5000ml共制備1000支2、制法原輔料用無菌注射用水配液，經(jīng)活性炭吸附處理后過濾、定容、精慮、半成品檢驗(yàn)、灌裝、凍千、壓塞、軋蓋、包裝制成成品。實(shí)施例8本發(fā)明藥物組合物氯化鈉注射液的制備1、處方處方l:蒲黃提取物紅景天總酚提取物氯化鈉注射用水54g(相當(dāng)于原藥材2kg)147g(相當(dāng)于原藥材2kg)卯Og加至100000ml共制備畫瓶處方2:蒲黃提取物紅景天多糖提取物氯化鈉注射用水204g(相當(dāng)于原藥材7.5kg)128g(相當(dāng)于原藥材2.5kg)卯Og加至100000ml共制備1000瓶處方3:蒲黃提取物163g(相當(dāng)于原藥材6kg)紅景天總酚和多糖提取物31g(相當(dāng)于原藥材0.5kg)氯化鈉900g注射用水_加至100000ml_共制備1000瓶2、制法原輔料用注射用水溶解配液，經(jīng)活性炭吸附處理后過濾、定容、精慮、半成品檢驗(yàn)、灌裝、加塞、軋蓋、滅菌、檢漏、燈檢、包裝制成成品。權(quán)利要求1、一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成它所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃200～6000份、紅景天100～4000份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成它所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃8004000份、紅景天2002500份。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成它所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃15002500份、紅景天5001500份。4、如權(quán)利要求13所述的任一藥物組合物，其特征在于，其中的原料藥可以用適宜的溶劑和方法單獨(dú)或混和提取制備得到提取物，總提取物再與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑；所得總提取物中的主要有效成分為蒲黃總黃酮、紅景天總酚和/或多糖，主要有效成分的總含量不低于50%。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成還可以為蒲黃提取物4240份、紅景天總酚提取物6320份；或者為蒲黃提取物4240份、紅景天多糖提取物4240份；或者為蒲黃提取物4240份、紅景天總酚和多糖提取物6320份。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為蒲黃提取物16160份、紅景天總酚提取物12200份；或者為蒲黃提取物16160份、紅景天多糖提取物8150份；或者為蒲黃提取物16160份、紅景天總酚和多糖提取物12200份。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計(jì)算，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為蒲黃提取物30~100份、紅景天總酚提取物30120份；或者為蒲黃提取物30100份、紅景天多糖提取物2090份；或者為蒲黃提取物30100份、紅景天總酚和多糖提取物30120份。8、根據(jù)權(quán)利要求5、6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的蒲黃提取物的主要有效成分為蒲黃總黃酮，含量不低于30%;紅景天總酚提取物的主要有效成分為總酚，其含量不低于50%，紅景天苷的含量不低于3%;紅景天多糖提取物的主要有效成分為多糖，其含量不低于50%;紅景天總酚和多糖提取物的主要有效成分為總酚和多糖，其含量不低于50%,紅景天苷的含量不低于3%。9、根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5、6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的制劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以制成口服制劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，公開了一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，以及含有該藥物組合物的制劑及其制備方法和用途，制成它所含藥效組分的原料藥的組成為蒲黃和紅景天或蒲黃提取物和紅景天提取物，二者的重量配比范圍為蒲黃200～6000份、紅景天100～4000份，或者為蒲黃提取物4～240份、紅景天總酚提取物6～320份或紅景天多糖提取物4～240份或紅景天總酚和多糖提取物6～320份。該藥物組合物可制成臨床或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選口服制劑或注射劑。兩藥合用可協(xié)同發(fā)揮增加冠脈血流量、減少心肌耗氧量、抗血小板聚集、降血脂等藥理作用，可用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、高血脂癥、缺血性腦血管病等心腦血管疾病。文檔編號A61K36/88GK101176769SQ20061007005公開日2008年5月14日申請日期2006年11月9日優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華