專利名稱：米力農(nóng)鹽的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法及其應(yīng)用，具體地說是一種米力農(nóng)的鹽的制備方法及其應(yīng)用，屬于化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)米力農(nóng)，英文名稱Milrinone，化學(xué)名稱2-甲基-6-氧-1，6-二氫-[3，4’雙吡啶]-5-甲腈，為白色固體，是1987年在美國上市的第二代雙吡啶類強(qiáng)心藥，該藥通過選擇性抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶III、增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(C-AMP)，改變細(xì)胞內(nèi)外鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而增加心肌收縮力，其強(qiáng)心活性是同系物氨力農(nóng)的20倍，且不良反應(yīng)小。但由于米力農(nóng)本身不溶于水，目前用于臨床的米力農(nóng)注射液制劑，是將米力農(nóng)加水，然后加入乳酸，調(diào)pH3.2～4.0，使米力農(nóng)溶解形成乳酸米力農(nóng)的水溶液，然后制成注射液制劑。由于乳酸米力農(nóng)為水針劑注射液，因此在實(shí)際應(yīng)用過程中所存在的不足是穩(wěn)定性差，不易儲(chǔ)存，不方便運(yùn)輸。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種以精制后的米力農(nóng)純品為原料，采用無機(jī)酸或堿(如鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)與米力農(nóng)反應(yīng)，然后加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出沉淀，經(jīng)過濾和烘干即得到能夠作為制藥原料的米力農(nóng)的鹽。
米力農(nóng)鹽的制備方法。
米力農(nóng)與無機(jī)酸反應(yīng)式如下C12H9N3O+HX＝C12H9N3O·HX式中X為無機(jī)酸根； 米力農(nóng)與無機(jī)堿的反應(yīng)式如下C12H9N3O+ROH＝C12H8N3OR式中R為金屬原子；
結(jié)構(gòu)式 米力農(nóng)無機(jī)堿鹽和米力農(nóng)酸鹽的具體制備步驟如下(1)米力農(nóng)鈉鹽的制備取10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，室溫下滴加0.1N氫氧化鈉水溶液并攪拌使之溶解，至溶液pH值7～8，加入溶液體積5倍量的丙酮，冰水冷卻2～4℃，析出白色沉淀，減壓過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鈉鹽，收率92％；元素分析C12H8N3ONa，計(jì)算值C61.74％ H3.43％ N18.01％Na9.86％，實(shí)驗(yàn)值C61.70％H3.38％ N17.94％ Na9.83％；紅外光譜(KBr，cm-1)3636 3264 3057 2214 1594 1550 1522 14821400 1367 1259 827 807 789 601；紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為333nm、269nm；結(jié)構(gòu)式 (2)鹽酸米力農(nóng)的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N鹽酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～4.5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鹽酸鹽12g，收率93％。
紅外光譜(KBr，cm-1)3223 3026 2987 2784 2627 2235 1873 16541626 1570 1511 1478 1371 1336 1182 1031 830 687 583紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為331nm、265nm。
元素分析C12H9N3O·HCl。計(jì)算值C58.11％ H4.07％ N16.56％Cl14.31％，實(shí)驗(yàn)值C58.11％ H4.07％ N16.56％ Cl13.98％
結(jié)構(gòu)式 在本發(fā)明的方法中，與米力農(nóng)反應(yīng)生成能夠在制藥工業(yè)普遍應(yīng)用的鹽的無機(jī)堿有NaOH、KOH。
在本發(fā)明的米力農(nóng)鹽的制備方法中，能夠與米力農(nóng)反應(yīng)生成鹽的酸有鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸。
本發(fā)明的積極效果是將米力農(nóng)轉(zhuǎn)化為易溶于水的鹽，制備成米力農(nóng)鹽的凍干制劑，即解決了溶解性和穩(wěn)定性問題，而且更便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
4、實(shí)施方式通過以下具體實(shí)施例說明米力農(nóng)的鹽制備和在制備注射用凍干制劑應(yīng)用。
實(shí)施例1米力農(nóng)鈉鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N氫氧化鈉水溶液并攪拌使之溶解，至pH值7～8，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鈉鹽10.16g，收率92％。
元素分析C12H8N3ONa，計(jì)算值C61.74％ H3.43％ N18.01％ Na9.86％，實(shí)驗(yàn)值C61.70％ H3.38％ N17.94％ Na9.83％；紅外光譜(KBr，cm-1)3636 3264 3057 2214 1594 1550 1522 14821400 1367 1259 827 807 789 601紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為333nm、269nm。
實(shí)施例2.米力農(nóng)鉀鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N氫氧化鉀溶液并攪拌使之溶解，至溶液pH值7～8，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鉀鹽5.0g，母液回收得4.5g，收率80.5％。
元素分析C12H8N3OK，計(jì)算值C57.78％ H3.21％ N16.85％ K15.64％，實(shí)驗(yàn)值C57.63％ H3.23％ N16.80％ K15.60％紅外光譜(KBr，cm-1)3335 3032 2213 1596 1549 1525 1480 13981367 1270 1226 830 790 597紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為334nm、266nm。
實(shí)施例3.米力農(nóng)鹽酸鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N鹽酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～4.5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鹽酸鹽12g，收率93％。
元素分析；C12H9N3O·HCl，計(jì)算值C58.11％ H4.07％ N16.56％Cl14.31％，實(shí)驗(yàn)值C58.11％ H4.07％ N16.56％ Cl13.98％紅外光譜(KBr，cm-1)3223 3026 2987 2784 2627 2235 1873 16541626 1570 1511 1478 1371 1336 1182 1031 830 687 583紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為331nm、265nm。
實(shí)施例4.米力農(nóng)磷酸鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N磷酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～4.5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)磷酸鹽14g，收率95％。
元素分析C12H9N3O·H3PO4 計(jì)算值C46.70％ H3.90％ N13.50％P10.02％，實(shí)驗(yàn)值C46.70％ H3.90％ N13.30％ P9.76％紅外光譜(KBr，cm-1)3216 3070 2990 2823 2766 2234 1657 16261607 1559 1508 1475 1378 1330 1179 1103 1030 906 827 688584紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為334nm、264nm。
實(shí)施例5.米力農(nóng)硫酸鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N硫酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)硫酸鹽14.3g，收率97％。元素分析分子式[C12H9N3O]2·H2SO4·H2O元素分析計(jì)算值C53.49％ H4.09％ N15.60％ S5.94％，實(shí)驗(yàn)值C53.64％ H4.10％ N15.21％ S5.92％紅外光譜(KBr，cm-1)3455 3216 2990 2824 2766 2234 1800 16581627 1607 1569 1508 1475 1379 1330 1281 1119 1000 828 688619 584紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為332nm、264nm。
實(shí)施例6.米力農(nóng)甲磺酸鹽的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N甲磺酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)甲磺酸鹽14.0g，收率96.2％。
元素分析C12H9N3O·CH3SO3H，計(jì)算值C50.69％ H4.21％ N13.66％S10.27％，實(shí)驗(yàn)值C50.69％ H4.21％ N13.20％ S10.27％紅外光譜(KBr，cm-1)3447 3071 2988 2787 2227 1660 1628 15701508 1477 1421 1381 1332 1224 1149 1038 1005 909 834 772683 555紫外吸收光譜水溶液中測定最大λmax為332nm、264nm。
實(shí)施例7注射用米力農(nóng)鹽的凍干制劑的制備配方米力農(nóng)鹽酸鹽 11.72g甘露醇160g注射用水 2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備步驟如下(1)制藥液稱取處方量的甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，再加入處方量的米力農(nóng)鹽酸鹽，加注射用水至2000ml。
(2)除熱原在注射用水中加入0.1％(g/ml)針用碳2g，加熱煮沸5分鐘，攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾。
(3)除菌用0.22μm微孔濾膜將步驟(2)的藥液進(jìn)行除菌過濾。然后進(jìn)行pH值、澄清度和半成品的含量檢查。
(4)灌裝西林瓶的處理超聲清洗，用自來水沖凈瓶內(nèi)、外壁，再依次用去離子水和濾過的注射用水沖洗至沖洗水澄清度合格，250℃烘干1小時(shí)，除去熱原，降至60℃后移至無菌室備用。在100級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行無菌灌裝，半加塞。
(5)凍干在專用冷凍干燥箱內(nèi)，降溫至-45℃，預(yù)凍4小時(shí)抽真空，自然升華，至除去90％水分后，再逐漸升溫至35℃，凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)全自動(dòng)加塞。
(6)封口分批取出西林瓶，壓鋁蓋即為成品。
實(shí)施例8制備注射用米力農(nóng)磷酸鹽配方米力農(nóng)磷酸鹽 14.64g甘露醇160g注射用水 2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例9制備注射用米力農(nóng)硫酸鹽配方米力農(nóng)硫酸鹽 14.64g甘露醇160g注射用水 2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例10制備注射用米力農(nóng)甲磺酸鹽配方米力農(nóng)甲磺酸鹽 14.56g甘露醇 160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例11制備注射用米力農(nóng)鈉鹽米力農(nóng)鈉鹽 11.04g甘露醇 160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例12制備注射用米力農(nóng)鉀鹽米力農(nóng)鉀鹽 11.79g甘露醇 160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例13制備注射用米力農(nóng)磷酸鹽配方米力農(nóng)磷酸鹽14.64g乳糖160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例14制備注射用米力農(nóng)硫酸鹽配方米力農(nóng)硫酸鹽 14.64g右旋糖酐-40 160g注射用水 2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例15制備注射用米力農(nóng)甲磺酸鹽配方米力農(nóng)甲磺酸鹽 14.56g右旋糖酐-70 160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例16制備注射用米力農(nóng)鈉鹽米力農(nóng)鈉鹽 11.04g山梨醇 160g注射用水2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
實(shí)施例17制備注射用米力農(nóng)鉀鹽米力農(nóng)鉀鹽11.79g右旋糖酐-40 160g注射用水 2000ml共制成凍干品1000支，每只含米力農(nóng)10mg。
制備方法同實(shí)例1。
質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品按《中國藥典》2005年版附錄IB注射劑項(xiàng)下進(jìn)行檢查，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
權(quán)利要求
1.米力農(nóng)鹽的制備方法，其特征在于米力農(nóng)與無機(jī)酸反應(yīng)式如下C12H9N3O+HX＝C12H9N3O·HX式中X為無機(jī)酸根； 米力農(nóng)與無機(jī)堿的反應(yīng)式如下C12H9N3O+ROH＝C12H8N3OR式中R為金屬原子； 米力農(nóng)無機(jī)堿鹽和酸鹽的具體制備步驟如下(1)米力農(nóng)鈉鹽的制備取10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，室溫下滴加0.1N氫氧化鈉水溶液并攪拌使之溶解，至溶液pH值7～8，加入溶液體積5倍量的丙酮，冰水冷卻2～4℃，析出白色沉淀，減壓過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鈉鹽；結(jié)構(gòu)式 (2)鹽酸米力農(nóng)的制備將10g米力農(nóng)置于500ml燒杯中，滴加0.1N鹽酸溶液并攪拌使之溶解，使溶液pH值4～4.5，加入溶液體積5倍量的丙酮，冷卻，析出白色沉淀，過濾，濾餅用丙酮洗2次，涼干，然后105℃干燥2小時(shí)，得米力農(nóng)鹽酸鹽；結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)鹽的制備方法，其特征在于與米力農(nóng)反應(yīng)生成鹽的無機(jī)堿有NaOH、KOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)鹽的制備方法，其特征在于與米力農(nóng)反應(yīng)生成鹽的無機(jī)酸有鹽酸、硫酸和磷酸、甲磺酸。
4.米力農(nóng)鹽在制備注射用凍干制劑的應(yīng)用配方米力農(nóng)鹽 5-30g輔料 160g注射用水 2000ml制備步驟如下(1)制藥液稱取處方量的甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，再加入處方量的米力農(nóng)鹽酸鹽，加注射用水至2000ml。(2)除熱原在注射用水中加入0.1％(g/ml)針用碳2g，加熱煮沸5分鐘，攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾。(3)除菌用0.22μm微孔濾膜將步驟(2)的藥液進(jìn)行除菌過濾。然后進(jìn)行pH值、澄清度和半成品的含量檢查。(4)灌裝西林瓶的處理超聲清洗，用自來水沖凈瓶內(nèi)、外壁，再依次用去離子水和濾過的注射用水沖洗至沖洗水澄清度合格，250℃烘干1小時(shí)，除去熱原，降至60℃后移至無菌室備用。在100級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行無菌灌裝，半加塞。(5)凍干在專用冷凍干燥箱內(nèi)，降溫至-45℃，預(yù)凍4小時(shí)；抽真空，自然升華，至除去90％水分后，再逐漸升溫至35℃，凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)全自動(dòng)加塞。(6)封口分批取出西林瓶，壓鋁蓋即為成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的米力農(nóng)鹽在制備注射用凍干制劑的應(yīng)用，其特征在于，所用輔料是甘露醇、乳糖、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、山梨醇其中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種米力農(nóng)鹽的制備方法及其在注射用米力農(nóng)鹽凍干制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用。本發(fā)明的方法是以精制后的米力農(nóng)為原料，與鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等原料進(jìn)行反應(yīng)，制得水溶性的米力農(nóng)鹽。將水溶性的米力農(nóng)鹽與輔料混合制成注射用凍干制劑。本發(fā)明的米力農(nóng)鹽及其制劑和現(xiàn)有技術(shù)相比，具有水溶性好、性能穩(wěn)定、便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)。因而，具有很好的推廣使用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1951919SQ20061007006
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者薛克亮, 劉愛芹 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所