專利名稱：一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種以中草藥為原料制備而成的治療冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胸痹(冠心病心絞痛)是由于冠狀血管供氧及營養(yǎng)物質(zhì)功能、消除代謝產(chǎn)物的功能不能滿足心臟活動的需要而引起的，臨床表現(xiàn)為心痛(心絞痛)，心律失常，心肌梗塞。該病是一種危害人類身心健康的常見病多發(fā)病，是目前中老年醫(yī)學(xué)重點研究的疾病之一。胸痹(冠心病心絞痛)是冠心病的重要類型之一，能否及時控制心絞痛，直接關(guān)系到能否避免心肌梗塞，那么研究治療心絞痛的藥物是當(dāng)務(wù)之急。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用消心痛等硝酸酯類藥物治療，雖見效迅速，但持續(xù)時間短，部分病人有副作用，常引起頭痛、頭暈、心跳加快等副作用，長期應(yīng)用會產(chǎn)生耐藥性。傳統(tǒng)的中藥湯劑治療費時費工，且質(zhì)量不穩(wěn)定，服藥不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的療效確切、無毒副作用的治療冠心病心絞痛的中藥組合物。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)途徑來實現(xiàn)的一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量份的原料藥制成三七60～130份，黨參150～450份，地龍100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶藶子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷腦0.2～0.8份，冰片1～3份。
優(yōu)選的，各原料藥的重量份是三七99份，黨參333份，地龍222份，延胡索(醋炙)166份，葶藶子(炒)222份，薤白222份，肉桂33份，薄荷腦0.5份，冰片2份。
本發(fā)明人通過多年的臨床研究，結(jié)合現(xiàn)代的研究成果，總結(jié)中醫(yī)對冠心病心絞痛病因、病機及證候特點的論述，以活血化瘀、益氣活血，祛痰寬胸，消瘀止痛為治則，擬方而定。
本發(fā)明藥物配伍依據(jù)本方以黨參益氣養(yǎng)心為君，帥氣運行，助活血藥以消瘀；三七活血化瘀，延胡索理氣止痛，二藥為臣共奏止痛之功效；薤白宣痹通陽，化濕濁，散瘀結(jié)，葶藶子行水祛痰寬胸，地龍通絡(luò)解痙，清肺平喘為佐；肉桂辛甘大熱入血分，溫通心脈，祛濁散寒，暢通血運，以達瘀消脈通，冰片通關(guān)開竅，薄荷腦升清解郁，三藥為使并用，相輔相成，開竅醒神，辟濕濁，理氣解郁而消心痛。上述諸藥組成本方，故具益氣活血，通陽宣痹，祛痰寬胸，消瘀止痛的作用，適用于氣虛血瘀，胸陽不振，痰濕阻滯所致的胸痛，心悸、胸悶、氣短等癥的治療。
現(xiàn)代藥理試驗證明黨參具有抗缺氧作用，可使缺氧狀態(tài)下的小鼠存活率提高一倍；三七增加冠脈流量、改善心肌缺血、抗休克、骯心律失常、鎮(zhèn)痛等；延胡索具有鎮(zhèn)痛作用，治療缺血性心臟病效果良好；葶藶子乙醇提取物有強心作用；地龍對缺血性腦卒具有保護作用，并能改善缺血性腦組織中DA和5HT的代謝紊亂，并具有抗心律失常作用；薤白對實驗性動脈粥樣硬化有預(yù)防作用，并有擴冠治心絞痛作用。
本發(fā)明所用到的原料藥均可從普通醫(yī)藥商店購買得到，其規(guī)格符合國家醫(yī)藥標(biāo)準。
本發(fā)明藥物活性組分可以加入制備不同劑型時所需的各種輔料，例如崩解劑、潤滑劑、黏合劑等，以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用的口服制劑，例如可以是丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或口服液等，優(yōu)選為口服液。
優(yōu)選的，一種制備本發(fā)明中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按下述重量份稱取各原料三七60～130份，黨參150～450份，地龍100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶藶子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷腦0.2～0.8份，冰片1～3份；(2)制備肉桂的蒸餾液或進一步用所制備的蒸餾液提取揮發(fā)油，肉桂藥渣備用；
(3)三七、延胡索用50～90％乙醇加熱回流提取，提取液回收乙醇至無醇味，加入蒸餾水，調(diào)pH值為4.0～5.0，攪勻，冷藏，濾過，濾液另器密閉保存，沉淀備用；(4)將上述步驟中的肉桂藥渣、三七藥渣和延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白、葶藶子混合，加水煎煮，提取液濃縮，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置，濾過，濾液另器保存，沉淀備用；(5)將步驟(3)和(4)中所得到的沉淀合并，洗滌，洗液過濾，過濾液與步驟(4)中所得濾液合并，回收乙醇至無醇味，過濾或離心，濾液或上清液備用；(6)將步驟(5)所得到的濾液或上清液與步驟(3)中所得到的提取液合并，濃縮至室溫測定時比重為1.10～1.15的清膏，將清膏干燥，加入薄荷腦、冰片，并噴入肉桂揮發(fā)油，加入輔料混勻制成制劑中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制得成品；或?qū)⒉襟E(5)所得到的濾液或上清液與薄荷腦、冰片和肉桂蒸餾液相混合，再依次加入吐溫-80、防腐劑和蒸餾水，調(diào)pH值為4.5～5.5，靜置，濾過、灌裝、滅菌即得成品。
上述制備方法中，步驟(3)中優(yōu)選將三七、延胡索用4～8倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取1～3次，每次提取1～3小時；將提取液回收乙醇至無醇味后濃縮至比重為1.05～1.10(室溫測)的濃縮液，再加入蒸餾水及苯甲酸鈉。
步驟(4)中所述的加水煎煮次數(shù)優(yōu)選為1～3次，更優(yōu)選為2次，其中第1次煎煮時，加入6～10倍重量水，煎煮1～3小時；第2次加入4～8倍重量水，煎煮0.5～2小時，合并兩次提取液，濃縮至比重為1.25～1.32(室溫測)。
步驟(5)中所述的洗滌優(yōu)選為用含0.1～0.5％鹽酸的60～80％乙醇液洗滌2次。
經(jīng)藥效學(xué)研究表明，本發(fā)明中藥組合物能擴張冠狀動脈，增加冠脈血流，降低耗氧量，改善心肌缺血，減小心肌缺血及梗塞范圍，因此，對冠心病心絞痛具有良好的療效。
本發(fā)明中藥組合物的功能與主治益氣活血，祛痰通絡(luò)，寬胸止痛，適用于氣虛血瘀痰阻型胸痹，癥見胸痛、胸悶、心悸、氣短、乏力、舌暗有瘀斑、苔白膩、脈弦細或濡，及冠心病心絞痛見上述證候者。
用法與用量本發(fā)明藥物的用藥量取決于具體劑型，以及病人的年齡、體重、健康狀況等因素。作為指導(dǎo)口服液，一次20ml(相當(dāng)于原生藥材26g)，一日3次，3周為一療程。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1口服液的制備1)、按下述重量稱取各原料三七99g，黨參333g，地龍222g，延胡索(醋炙)166g，葶藶子(炒)222g，薤白222g，肉桂33g，薄荷腦0.5g，冰片2g；2)、肉桂加5倍重量水浸潤，通過水蒸汽蒸餾，收集餾出液至相當(dāng)于生藥的3倍重量，另器密閉保存；3)、將三七、延胡索粗粉用4倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取3次，1小時/次。提取液回收乙醇至無醇味，比重為1.05(室溫測)，加入占提取液總重量1/3～2/3的蒸餾水及苯甲酸鈉0.3g，調(diào)pH值為4.0-5.0，攪勻，冷藏24小時，濾過，濾液另器密閉保存，沉淀備用；4)、將上述肉桂、三七、延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白、葶藶子混合，加水煎煮2次，第一次加入6倍重量水，煎煮1小時；第二次加4倍重量水，煎煮0.5小時，合并兩次提取液，并濃縮至比重為1.25(室溫測)，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液另器保存，沉淀備用。
5)、將步驟3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.1％鹽酸的70％乙醇液充分洗滌兩次，洗液過濾備用；6)、將步驟4)和5)中所得到的過濾液合并，回收乙醇至無醇味，過濾，濾液與步驟3)中所得到的提取液合并，過濾，濾液備用。
7)、將100g蔗糖加入150ml蒸餾水煮沸，趁熱過濾，制成含糖量為75％糖漿130ml，得溶液1；將冰片、薄荷腦用10ml的60％乙醇及5ml吐溫-80研磨溶解，得溶液2；將肉桂蒸餾液與溶液1、2和步驟6)所得到的濾液混合，加入吐溫-803ml，攪拌混勻，再加入苯甲酸鈉0.5g，攪拌溶解，加入新鮮蒸餾水至1000ml，調(diào)pH值為4.5-5.5，靜置，濾過。
8)、將上述藥液灌入10ml小瓶中，壓蓋、滅菌即得。
實施例2片劑的制備1)按下述重量稱取各原料三七60g，黨參150g，地龍100g，延胡索(醋炙)80g，葶藶子(炒)80g，薤白110g，肉桂10g，薄荷腦0.2g，冰片1g；2)、將肉桂加8倍重量水，用水蒸汽蒸餾法收集蒸餾液至清，將蒸餾液二次重蒸餾至餾出液變清，靜置，分取下部油層，收集揮發(fā)油，藥渣備用；3)、將三七、延胡索粗粉用4倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取3次，3小時/次。提取液回收乙醇至無醇味，比重為1.10(室溫測)，加入占提取液總重量1/3的蒸餾水及苯甲酸鈉0.3g，調(diào)pH值為4.0-5.0，攪勻，冷藏24小時，濾過，濾液另器密閉保存，沉淀備用；4)、將上述肉桂、三七、延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白、葶藶子混合，加水煎煮2次，第一次加入6倍重量水，煎煮1小時；第二次加入4倍重量水，煎煮0.5小時，合并兩次提取液，并濃縮至比重1.32(室溫測)，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液另器保存，沉淀備用。
5)、將步驟3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.5％鹽酸的80％乙醇液充分洗滌兩次，洗液過濾備用；6)將步驟4)和5)中所得到的過濾液合并，回收乙醇至無醇味，過濾，濾液與步驟3)中所得到的提取液合并，濃縮至比重為1.15(室溫)的清膏，備用；7)、將上述清膏干燥，加入占所得干燥清膏總重量30％的淀粉，制粒，與薄荷腦、冰片粉混勻，噴入肉桂揮發(fā)油，密閉，加入占總顆?？傊亓?.5％的羧甲基淀粉鈉以及占總顆?？傊亓?.5％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實施例3膠囊劑的制備1)按下述重量稱取各原料三七130g，黨參450g，地龍350g，醋炙延胡索250g，炒葶藶子330g，薤白300g，肉桂60g，薄荷腦0.8g，冰片3g；2)、將肉桂加12倍重量水，用水蒸汽蒸餾法收集蒸餾液至清，將蒸餾液二次重蒸餾至餾出液變清，靜置，分取下部油層，收集揮發(fā)油，藥渣備用；3)、將三七、延胡索粗粉用8倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取3次，3小時/次；提取液回收乙醇至無醇味，比重為1.05(室溫測)，加入占提取液總重量2/3倍的蒸餾水及苯甲酸鈉0.3g，調(diào)pH值為4.0-5.0，攪勻，冷藏24小時，濾過，濾液另器密閉保存，沉淀備用；4)、將上述肉桂、三七、延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白、葶藶子混合，加水煎煮3次，第一次加入10倍重量水，煎煮3小時；第二次加入8倍重量水，煎煮2小時，第三次加入6倍重量水，煎煮1小時，合并三次提取液，并濃縮至比重為1.32(室溫測)，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液另器保存，沉淀備用；5)、將步驟3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.1％鹽酸的60％乙醇液充分洗滌兩次，洗液過濾備用；6)將步驟4)和5)中所得到的過濾液合并，回收乙醇至無醇味，過濾，濾液與步驟3)中所得到的提取液合并，濃縮至比重為1.15(室溫)的清膏，備用；將上述清膏干燥，加入占所得干燥清膏總重量20％的淀粉制粒，與薄荷腦、冰片粉混勻，噴入肉桂揮發(fā)油，密閉，加入占總顆?？傊亓?.6％的硬脂酸鎂，混勻，灌裝膠囊即得。
實施例4顆粒劑的制備1)按下述重量稱取各原料三七99g，黨參333g，地龍222g，延胡索(醋炙)166g，葶藶子(炒)222g，薤白222g，肉桂33g，薄荷腦0.5g，冰片2g；2)、將肉桂加10倍重量水，用水蒸汽蒸餾法收集蒸餾液至清，將蒸餾液二次重蒸餾至餾出液變清，靜置，分取下部油層，收集揮發(fā)油。藥渣備用。
3)、將三七、延胡索粗粉用6倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取3小時，藥渣備用；提取液回收乙醇至無醇味，濃縮至比重為1.30(室溫測)的浸膏；4)、將上述肉桂、三七、延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白、葶藶子混合，加10倍重量水煎煮3小時，將煎液濃縮至比重1.32(室溫測)，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至比重為1.30(室溫測)浸膏；5)、將步驟3)和4)中所得到的浸膏合并，加入占浸膏總重量70％的糊精，制粒，與薄荷腦、冰片混勻，噴入肉桂揮發(fā)油，密閉，得顆粒劑。
本發(fā)明藥物治療冠心病心絞痛的臨床療效觀察一、一般資料共收治474例冠心病心絞痛患者，臨床采用平行對照隨機化法進行，其中治療組360例，對照組114例，兩組患者的具體資料如下1、性別見表1。
表1兩組病人的性別分布比較

X2＝0.09，P＞0.05，表1示，兩組病人的性別分布無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。
2、年齡見表2。
表2兩組病人年齡分布(歲)

兩組病人年齡分布比較X2＝0.21，P＞0.05，兩組病人平均年齡比較t＝0.52，P＞0.05。表2示兩組病人的年齡分布和平均年齡比較均無顯著差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
3、病程見表3。
表3兩組病人的病程分布

病程分布兩組病人比較，X2＝0.69，P＞0.05，平均病程兩組病人比較，t＝0.114，P＞0.05。表3示，兩組的病程分布和平均病程比較，均無顯著差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
4、心絞痛分型見表4。
表4兩組病人的心絞痛分型

治療組與對照組比較，X2＝0.24，P＞0.05。表4示，兩組病人的心絞痛分型無顯著差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
5、心絞痛程度分級見表5。
表5兩組病人心絞痛程度分級

兩組病人心絞痛程度分級比較X2＝0.34，P＞0.05。表5示，兩組病人心絞痛程度分級比較無顯著差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
6、中醫(yī)辨證分型見表6。
表6兩組病人中醫(yī)辨證分型情況

治療組和對照組比較X2＝0.41，P＞0.05。表6示，兩組病人的中醫(yī)辨證分型之間比較無顯著差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
7、中醫(yī)證候表現(xiàn)見表7。
表7兩組病人的中醫(yī)證候、舌象和脈象

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，上述各組中醫(yī)證候表現(xiàn)之間均無顯著差異(P＞0.05)，有可比性。
8、合并癥見表8。
表8兩組病人的合并癥

兩組病人的合并癥比較X2＝0.97，P＞0.05。表8示，兩組病人的合并癥比較無顯著性差異(P＞0.05)，兩組有可比性。
二、病例選擇標(biāo)準(一)胸痹(冠心病心絞痛)辨證標(biāo)準參照1980年全國冠心病辨證論治座談會制定的標(biāo)準和1985年鄭州會議修訂的“冠心病心絞痛中醫(yī)辨證試行標(biāo)準”，結(jié)合袁子震教授臨床實踐經(jīng)驗，以常見脈證作為辨證的依據(jù)。本病病理實質(zhì)為“本虛標(biāo)實”，臨床“本虛”以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀，痰濕及痰瘀多見。擬定氣虛(心氣虛)主癥及其兼癥辨證標(biāo)準如下主證心氣虛證胸痛(心絞痛)、心悸、氣短、乏力、自汗、舌淡、苔白、脈弱或結(jié)代。
兼證兼血瘀痛有定處或刺痛，舌質(zhì)暗或有瘀斑、脈弱細澀。
兼痰濕胸痛、胸悶、頭暈，舌質(zhì)淡胖(？)或有齒痕，苔白膩，脈滑或濡。
兼痰瘀符合血瘀與痰濕的兩種兼證的脈證。
(二)西醫(yī)診斷標(biāo)準(參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準》1.勞累性心絞痛勞累性心絞痛的特征是由于運動或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛?？裳杆傧?，可分為三大類(1)初步勞累性心絞痛病程在1個月以內(nèi)。
(2)穩(wěn)定型勞累性心絞痛病程在一個月以上。
(3)惡化型勞累心絞痛同等程度勞累誘發(fā)的次數(shù)、嚴重程度及持續(xù)時間突然加重。
2.自發(fā)性心絞痛自發(fā)性心絞痛的特性是胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系。與勞累性心絞痛相比，疼痛持續(xù)時間長，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解，本型無酶變化，心電圖常出現(xiàn)某些時性S-T段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨發(fā)生或與勞累性心絞痛合并存在。
自發(fā)性心絞痛患者疼痛發(fā)作頻率，持續(xù)時間及疼痛程度可有不同的臨床表現(xiàn)，有時患者可有持續(xù)較長的胸痛發(fā)作。類似心肌梗塞，但沒有心電圖及酶的特征性變化。
某此自發(fā)性心絞痛患者在發(fā)作時出現(xiàn)暫時性S-T段抬高，常稱為變異性心絞痛。但在心肌梗塞早期記錄到這一心電圖時，不能應(yīng)用這一名稱。初發(fā)勞累性心絞痛，惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛常統(tǒng)稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。
(三)胸痹輕重分級標(biāo)準(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準》)1.輕度有典型心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2～3次，或每日發(fā)作1～3次，但疼痛不重，有時需口含硝酸甘油。
2.中度每天有數(shù)次較典型心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘到10分鐘，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油。
3.較重度每天有多次典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(例如大便、穿衣等)。每次發(fā)作持續(xù)時間較長，需多次口含硝酸甘油。
4.重度疼痛發(fā)作次數(shù)及程度，均比較重度為重。
(四)病例納入標(biāo)準具有胸痹主癥，診斷明確，符合中醫(yī)辨證標(biāo)準。每周發(fā)作兩次以上的冠心病心絞痛患者，既具有心絞痛癥狀，又有心電圖癥狀，病情為輕度到較重度患者，重度患者不適。
(五)排除病例標(biāo)準1.經(jīng)檢查為冠心病心肌梗塞以及其他心臟疾患，重度神經(jīng)官能癥，更年期癥候群，頸椎病所致胸痛者。
2.合并中度以上高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，精神病患者。
3.18歲以下，75歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
4.不符合納入標(biāo)準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或者資料不全等影響療效或安全性判斷者。
三、治療方案及觀察指標(biāo)(一)臨床設(shè)計1、隨機方法臨床采用平行對照隨機化法進行，治療組與對照組的比例按3∶1分配，共474例。分為治療組360例，對照組114例。
2、盲法采用單盲雙模擬的方法，治療藥和對照藥與各自的安慰劑外觀一致。按隨機數(shù)字表制出隨機分配卡，試驗結(jié)束后再予以揭盲。
(二)治療方案
1、治療組本發(fā)明實施例1所制備的口服液20ml(10ml/支)+安慰片(復(fù)方丹參片安慰片)3片，每日三次，溫開水送服。
2、對照組復(fù)方丹參片[由河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號zz-0259-豫衛(wèi)藥準字(1996)第034049號]3片+安慰口服液20ml(10ml/支)，每日三次，溫開水送服。
3、療程4周。
4、治療期間停用一切抗心絞痛的藥物，抗血小板聚集和抗凝藥物，但可服用速效抗心絞痛藥物。
(三)觀察指標(biāo)1、療效性觀察(1)每周觀察臨床癥狀和體征，如舌和脈的變化等。
(2)每周觀察心絞痛發(fā)作的次數(shù)、持續(xù)時間和程度。
(3)硝酸甘油停減率和用量。
(4)心肌氧耗量。
(5)EKE包括∑ST、NST和NT等。
(6)血液流變學(xué)。
(7)不良反應(yīng)。
2、安全性檢查(1)一般體檢。
(2)血、尿、糞便常規(guī)。
(3)肝功能(GPT)和腎功能(BuN、Cr)檢查。
四、療效評定標(biāo)準(一)胸痹癥狀療效標(biāo)準(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準》)。
1、輕度(1)顯效癥狀消失或基本消失。
(2)有效疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕。
(3)無效癥狀基本與治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間都有所加重(或達到“中度”的標(biāo)準)。
2、中度(1)顯效癥狀消失或基本消失。
(2)有效癥狀減輕到“輕度”的標(biāo)準。
(3)無效癥狀基本與治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)，程度及持續(xù)時間都有所加重(或達到“較重度”的標(biāo)準)。
3、較重度(1)顯效癥狀基本消失或減輕到“輕度”的標(biāo)準。
(2)有效癥狀減輕到“中度”的標(biāo)準。
(3)無效癥狀與治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)，程度及持續(xù)時間都有所加重(或達到“重度”的標(biāo)準)。
4、重度(1)顯效癥狀基本消失或減輕到“中度”的標(biāo)準。
(2)有效癥狀減輕到“較重度”的標(biāo)準以下。
(3)無效癥狀與治療前相同。
(二)心電圖療效評定標(biāo)準(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準》)1、顯效心電圖恢復(fù)至“大致正?！?即“正常范圍”)或達到“正常心電圖?！?、有效S-T段降低，治療后回升0.05mv以上，但未達到正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺(達到25％以上者)；或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者。
3、無效心電圖基本與治療前相同。
4、加重S-T段比治療前降低0.05mv以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深(達到25％以上)；或直立T波平坦，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。
(三)硝酸甘油停減率1、停藥治療后完全停服硝酸甘油。
減量治療后較治療前硝酸甘油用量減少50％以上。
不變治療后硝酸甘油用量減少不足50％。
2、計算方法
硝酸甘油停減率＝(療前用藥片數(shù)-療后用藥片數(shù))/療前用藥片數(shù)×100％(四)中醫(yī)證候總療效判斷療效指數(shù)(n)＝(療前積分-療后積分)/療前積分×100％顯效n≥2/3。
有效2/3＞n≥1/3。
無效n＜1/3。
加重n≥-1/3。
五、安全性評價標(biāo)準1級安全、無任何不良反應(yīng)。
2級比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理，可繼續(xù)給藥。
3級有安全性問題，有中等程度不良反應(yīng)，處理后可繼續(xù)給藥。
4級因不良反應(yīng)中止給藥。
六、終止和撤除臨床試驗標(biāo)準(一)終止病例1、不能堅持治療者。
2、出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者。
3、試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。
4、癥狀惡化，必須采用緊急措施者。
(二)中途退出病例1、患者提出退出試驗。
2、患者未按時來院就診。
3、其它。
(三)剔除病例1、觀察中自然脫離者。
2、服用該藥有效，但又加用其他相似藥物，以致無法判定療效者。
3、最終診斷不符合納入病例標(biāo)準者。
七、統(tǒng)計等級資料用Ridit檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗。
八、觀察結(jié)果
(一)、兩組總療效的比較，結(jié)果見表9。
表9兩組病人胸痹(心絞痛)總療效比較

表9顯示，治療組的顯效率和總有效率為43.89％和90.83％，對照組為15.79％和60.53％，兩組有非常顯著差異P＜0.01。
(二)、兩組心絞痛療效比較，結(jié)果見表10。
表10兩組病人胸痹(心絞痛)發(fā)作的次數(shù)和持續(xù)時間比較

心絞痛發(fā)作次數(shù)治療組治療前后比較t＝10.03，P＜0.01，對照組治療前后比較t＝9.89，P＜0.01，治療組與對照組比較t＝0.53，P＞0.05；心絞痛持續(xù)時間治療組治療前后比較t＝9.64，P＜0.01，對照組治療前后比較t＝8.94，P＜0.01，治療組與對照組比較t＝0.87，P＞0.05。表10顯示，兩組病人治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間均見減少，治療前后有非常顯著差異(P＜0.01)，兩組間無顯著差異(P＞0.05)。
(三)、對不同程度心絞痛療效對比，結(jié)果見表11。
表11兩組病人胸痹(心絞痛)程度比較

治療組治療前后比較X2＝7.06，P＜0.05；對照組治療前后比較X2＝6.82，P＜0.01；治療組與對照組比較X2＝0.31，P＞0.05。表11示，兩組病人治療后心絞痛的程度均見減輕，治療前后有顯著和非常顯著差異(P＜0.05，P＜0.01＝，兩組間無顯著差異(P＞0.05)。
(四)、兩組病人硝酸甘油停減率，結(jié)果見表12。
表12兩組病人硝酸甘油停減率比較

治療組與對照組比較X2＝1.36，P＞0.05。表12示，治療組和對照組病人的硝酸甘油停減率分別為82.50％和76.32％，兩組無顯著差異(P＞0.05)。
有關(guān)兩組病人硝酸甘油用量情況，見表13。
表13兩組病人的硝酸甘油用量比較

治療組治療前后比較t＝10.05，P＜0.01，對照組治療前后比較t＝8.31，P＜0.01，治療組與對照組比較t＝3.92，P＜0.05。表13示，兩組病人治療后硝酸甘油用量均有減少，治療前后有非常顯著差異(P＜0.01)，兩組間也有顯著差異(P＜0.05)。
(五)、兩組病人心電圖改善情況對比見表14表14兩組病人心電圖療效比較

治療組與對照組比較X2＝1.65，P＞0.05。表14示，治療組和對照組的心電圖顯效率和總有效率分別為5.00％和76.94％、4.39％和75.44％，兩組間無顯著差異(P＞0.05)。
(六)、兩組病人中醫(yī)證候療效比較，結(jié)果見表15。
表15兩組病人中醫(yī)證候療效比較

表15示，治療組的顯效率和總有效率分別與對照組相比，均有極顯著性差異(P＜0.01)，明顯優(yōu)于對照組。治療組三個證候間的總有效率無顯著差異(P＞0.05)，但以氣虛兼血瘀型療效較好。
(七)、中醫(yī)證候積分情況，見表16。
表16兩組病人中醫(yī)證候積分比較

治療組治療前后比較t＝10.13，P＜0.01；對照組治療前后比較t＝2.06，P＜0.01；治療組與對照組比較t＝9.21，P＞0.05。表16示，兩組病人治療后的中醫(yī)證候積分均有減少，治療前后有非常顯著差異(P＜0.01＝，兩組間無顯著差異(P＞0.05)。
(八)、治療組其他主要癥狀消失情況，見表17。
表17治療組其他主要癥狀消失情況分析

表17示，治療組胸悶消失率為87.27％，心悸為71.75％，乏力為66.45％，氣短為59.45％，頭暈為56.41％，提示對胸痹之兼癥均有較好的改善作用。
九、安全性檢測1、血常規(guī)，見表18。
表18兩組病人血色素、紅細胞、白細胞治療前后比較

血色素治療組治療前后比較t＝1.35，P＞0.05；對照組治療前后比較t＝1.74，P＞0.05。紅細胞治療組治療前后比較t＝1.29，P＞0.05；對照組治療前后比較t＝1.31，P＞0.05。白細胞治療組治療前后比較t＝2.51，P＞0.05；對照組治療前后比較t＝2.54，P＞0.05。表18示，兩組治療前后血色素、紅細胞和白細胞均無顯著差異(P＞0.05)。
2、血尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶見表19
表19兩組病人血尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶治療前后比較

尿素氮治療組治療前后比較t＝0.69，P＞0.05；對照組治療前后比較t＝0.63，P＞0.05。肌酐治療組治療前后比較t＝0.57，P＞0.05；對照組治療前后比較t＝0.68，P＞0.05；谷丙轉(zhuǎn)氨酶治療組治療前后比較t＝2.91，P＜0.05；對照組治療前后比較t＝0.87，P＞0.05。表19示，兩組治療后尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均無差異(P＞0.05)。其中治療組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶反較治療前降低，治療前后有顯著差異(P＜0.05)。
此外，治療組在治療前尿素氮有5例升高，治療后3例恢復(fù)正常，2例無變化。肌酐(？)有1例升高，治療后恢復(fù)正常。對照組治療前2例尿素氮升高，治療后均無進一步惡化，2例肌酐升高，治療后也無進一步惡化。
3、安全性評價治療組360例和對照組114例均屬1級，無任何不良反應(yīng)。
十、典型病例患者劉××，男，76歲，住院號36881。
主訴反復(fù)胸悶、胸痛三年余，加劇二周。伴乏力、心悸、眩暈?；颊哂懈哐獕翰∈?0余年，近三年來胸前時有悶痛，時間為3-5分鐘，勞累或活動后胸悶明顯。心電圖顯示有心肌缺血，診斷為冠心病心絞痛。近二周來，每周心絞痛發(fā)作6次左右，中等程度，持續(xù)時間5-6分鐘。伴心悸、乏力。舌質(zhì)淡黯，苔薄，脈弦細弱。Ekb示STavl I.v3-v5壓低0.75-1.5mmTIavl，II avF低平，Tv3-v5倒置0.5-1.5mm。經(jīng)服用本發(fā)明藥物口服液20ml/次，每日三次，三周后心絞痛次數(shù)減為2次/周、程度轉(zhuǎn)輕、疼痛時間1-2分鐘，硝酸甘油用量由每周8片減為6片。至第四周，心絞痛未發(fā)作，硝酸甘油用量為0，復(fù)查心電圖，ST.lIavl v3-v5壓低0.5-0.75mm，T Iavl v3-v5低平，較前明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)胸痹心絞痛和中醫(yī)證候有效標(biāo)準評價，均為顯效。心電圖療效標(biāo)準為有效。
十一、觀察結(jié)論1、本發(fā)明藥物治療冠心病心絞痛的臨床試驗結(jié)果表明治療組360例經(jīng)服本發(fā)明藥物口服液療效顯著，顯效率和總有效率分別為43.33％和90％，而對照組為分別為14.68％和59.63％，兩組有非常顯著差異P＜0.01。兩組病人治療后心絞痛的程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間均見減少，治療前后均有顯著和非常顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)。治療組和對照組病人的硝酸甘油停減率分別為81.94％和75.22％，治療組和對照組的心電圖顯效率和總有效率分別為3.33％和78.06％、3.67％和77.98％。而且兩組病人治療后的中醫(yī)證候積分均有減少，治療前后有非常顯著差異(P＜0.01)，其中治療組中醫(yī)證候的顯效率和總有效率分別與對照組相比，也均有極顯著性差異P＜0.01。說明本發(fā)明藥物對胸痹(冠心病心絞痛)有明顯的臨床療效，且明顯優(yōu)于復(fù)方丹參片。
2、本發(fā)明藥物無不良反應(yīng)，安全可靠本發(fā)明藥物口服液安全性檢查血常規(guī)(紅細胞、血色素、白細胞，血尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)，治療組治療前后無顯著差異(P＞0.05)，治療組有5例尿素氮升高，1例肌酐升高，治療后尿素氮3例恢復(fù)正常，2例無變化，1例肌酐升高者恢復(fù)正常，提示本發(fā)明藥物對血液、腎和肝功能均無影響，治療組360例均屬1級安全性評價，無不良反應(yīng)，說明本發(fā)明藥物安全可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量份的原料藥制成三七60～130份，黨參150～450份，地龍100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶藶子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷腦0.2～0.8份和冰片1～3份。
2.按照權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征是各原料藥的重量份是三七99份，黨參333份，地龍222份，延胡索(醋炙)166份，葶藶子(炒)222份，薤白222份，肉桂33份，薄荷腦0.5份，冰片2份。
3.按照權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征是按照中藥常規(guī)制劑方法制備成任何一種口服制劑。
4.按照權(quán)利要求3的中藥組合物，其特征是所述的口服制劑是丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或口服液。
5.按照權(quán)利要求4的中藥組合物，其特征是所述的口服制劑是口服液。
6.一種制備權(quán)利要求1的中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按下述重量份稱取各原料三七60～130份，黨參150～450份，地龍100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶藶子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷腦0.2～0.8份和冰片1～3份；(2)制備肉桂的蒸餾液或進一步用所制備的蒸餾液提取揮發(fā)油，肉桂藥渣備用；(3)三七、延胡索用50～90％乙醇加熱回流提取，提取液回收乙醇至無醇味，調(diào)pH值為4.0～5.0，攪勻，冷藏，濾過，濾液另器密閉保存，沉淀備用；(4)將上述步驟中的肉桂藥渣、三七藥渣和延胡索藥渣與黨參、地龍、薤白和葶藶子混合，加水煎煮，提取液濃縮，加入90％以上乙醇使含醇量達60～80％，攪勻，靜置，濾過，濾液另器保存，沉淀備用；(5)將步驟(3)和(4)中所得到的沉淀合并，洗滌，洗液過濾，過濾液與步驟(4)中所得濾液合并，回收乙醇至無醇味，過濾或離心，濾液或上清液備用；(6)將步驟(5)所得到的濾液或上清液與步驟(3)中所得到的濾液合并，濃縮至室溫測定時得相對密度為1.10～1.15的清膏，將清膏干燥，加入薄荷腦、冰片，并噴入肉桂揮發(fā)油，加入輔料混勻制成制劑中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制得成品；或?qū)⒉襟E(5)所得到的濾液或上清液與薄荷腦、冰片和肉桂蒸餾液相混合，再依次加入吐溫-80、防腐劑和蒸餾水，調(diào)pH值為4.5-5.5，靜置，濾過、灌裝、滅菌即得。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其特征是步驟(3)中將三七、延胡索用4～8倍重量的50～90％乙醇加熱回流提取1～3次，每次提取1～3小時；將提取液回收乙醇至無醇味后濃縮至室溫測定時比重為1.05～1.10的濃縮液，再加入蒸餾水及苯甲酸鈉。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其特征是步驟(4)中所述的加水煎煮次數(shù)為2次，其中第1次煎煮時，加入6～10倍重量水，煎煮1～3小時；第2次加入4～8倍重量水，煎煮0.5～2小時，合并兩次提取液，濃縮至室溫測定時比重為1.25～1.32的清膏。
9.按照權(quán)利要求6的方法，其特征是步驟(5)中所述的洗滌為用含0.1～0.5％鹽酸的60～80％乙醇液洗滌2次。
10.權(quán)利要求1～5所述的任意一項藥物組合物在治療冠心病心絞痛藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療冠心病心絞痛的中藥組合物，該藥物由以下重量份的原料藥制成三七60～130份，黨參150～450份，地龍100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶藶子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷腦0.2～0.8份和冰片1～3份。本發(fā)明中藥組合物可按照中藥常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上適宜的口服制劑，優(yōu)選為口服液。藥效學(xué)和臨床療效觀察試驗證實本發(fā)明中藥組合物對于冠心病心絞痛療效確切，臨床用藥安全，無毒副反應(yīng)。
文檔編號A61K9/08GK101053626SQ20061007243
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者孫耀志 申請人:河南省宛西制藥股份有限公司