專利名稱：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和阿托伐他汀的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，以及該組合物在制備治療心血管相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨氯地平(消旋體)是由美國輝瑞公司開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，于1990年上市，1995年進口我國，商品名為絡(luò)活喜，規(guī)格5mg(以氨氯地平計)。用于單獨或合并其他藥物治療高血壓、慢性穩(wěn)定型心絞痛和變異型心絞痛。
阿托伐他汀鈣是華納蘭伯特公司(現(xiàn)已被輝瑞公司兼并)開發(fā)的第二代強效他汀類降血脂藥，是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。于1997年3月上市。2000年進口我國，商品名為立普妥。用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥及高膽固醇血癥并有動脈粥樣硬化的危險病人。
CN1268052A公開了氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和阿伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，該組合物用于治療患有心絞痛、動脈粥樣硬化、合并性高血壓和高脂血癥的患者和治療主要癥狀是心臟危險癥狀的患者(包括人類)。CN1351492A以及CN1617717A中公開了類似的內(nèi)容。
苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片為苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣組成的復(fù)方制劑，由輝瑞公司開發(fā)，用于同時伴有高血壓和血脂異常的治療。已分別于2004經(jīng)美國FDA和巴西衛(wèi)生部藥品管理局批準(zhǔn)在美國和巴西上市。
但現(xiàn)有技術(shù)并未提及左旋氨氯地平與阿托伐他汀的復(fù)方藥物。
氨氯地平的分子結(jié)構(gòu)中有有一個不對稱中心，可以拆分為左旋氨氯地平和右旋氨氯地平兩種對映異構(gòu)體。
分子式H25ClN2O5·C6H6O3S 分子量567.06美國Sepracor公司公開了左旋氨氯地平及其鹽的制劑，說明左旋氨氯地平較消旋形式的氨氯地平可減少肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。CN1355162A公開了苯磺酸左旋氨氯地平水合物及其制備方法，說明了苯磺酸左旋氨氯地平水合物具有較高的生物利用度。方志高等證明了左旋氨氯地平不僅有良好的降血壓作用，同時可以抗心絞痛及心肌缺血(方志高等，左旋氨氯地平治療高血壓合并心絞痛的療效分析，心腦血管病防治，2004年04期，27～29)。
但是，現(xiàn)有技術(shù)并未提及左旋氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合使用的效果。
申請人研究了左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用左旋氨氯地平和阿托伐他汀與聯(lián)合使用氨氯地平和阿托伐他汀相比，降低了劑量負(fù)擔(dān)、具有相似活性但降低了毒副作用。另外研究中還意外發(fā)現(xiàn)二者組成復(fù)方可以減少兩種藥物單用時的主要不良反應(yīng)發(fā)生率。
現(xiàn)在國內(nèi)已有苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平三種藥品上市。為了舉例說明本發(fā)明的技術(shù)方案和效果，我們選用苯磺酸左旋氨氯地平與阿托伐他汀鈣相聯(lián)合進行了有效性和安全性動物試驗，證明了左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑可以在給藥劑量降低的情況下，仍然保持較好的藥物活性，同時降低毒副作用。試驗方法和結(jié)果如下有效性試驗6月齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，測定基礎(chǔ)血壓后，隨機分為7組，每組10只，經(jīng)口給予苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(比例為2.5∶40)(4.25、2.13、1.06mg/kg)，或苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(比例5.0∶40)(4.50、2.25、1.13mg/kg)，或給予溶劑。結(jié)果可見，與對照組比較，藥后3小時兩種復(fù)方中高劑量組均可明顯降低動物血壓(分別P＜0.01、P＜0.05)，低劑量組血壓降低不明顯(P＞0.05)。兩種復(fù)方相當(dāng)劑量(以左旋氨氯地平計)下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑降壓作用高于苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(P＜0.05)。提示，在兩復(fù)方中左旋氨氯地平劑量為氨氯地平劑量一半的情況下，即左旋氨氯地平劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑獲得降壓作用更高。
安全性試驗昆明種小鼠，隨機分為11組，每組20只，雌雄各半。灌胃給藥，劑量為0.1ml/kg。苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(比例為2.5∶40)劑量為(425、340、272、217.6、174.1mg/kg)，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(比例5.0∶40)劑量為(450、360、288、230.4、184.3mg/kg)，空白組給予溶劑。給藥后觀察14天內(nèi)的動物毒性反應(yīng)和死亡數(shù)，計算LD50及95％的可信限。結(jié)果可見兩種復(fù)方給藥后，各劑量組動物隨劑量增加而增多，動物的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、俯臥、跳躍、呼吸急促、抽搐、翻正反射消失等，最后呼吸衰竭而死。相當(dāng)劑量下，可見苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑組動物反應(yīng)明顯減輕，死亡動物數(shù)減少。死亡動物剖檢可見小鼠肺葉不同程度的淤血，肝腫大、肝細胞空泡化、肝細胞壞死、局部可見淤血，其他臟器未見明顯異常，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑組動物反應(yīng)減輕，肝細胞空泡化、肝細胞壞死明顯減少。14天觀察結(jié)束時各劑量組存活動物處死解剖，肉眼及病理血檢查主要臟器均未見異常。Bliss法計算LD50可見，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑LD50值(342.9mg/kg)大于苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑的LD50值(241.2mg/kg)(P＜0.05)，提示苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑急性毒性明顯減少。
臨床研究發(fā)現(xiàn)左旋氨氯地平的主要不良反應(yīng)之一為肺部水腫，而阿托伐他汀的主要不良反應(yīng)之一為胃腸脹氣。而上述兩種不良反應(yīng)易于通過動物試驗進行觀察。取昆明種小鼠，隨機分為3組，每組20只，雌雄各半。灌胃給藥，劑量為0.1ml/kg。苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑(比例為2.5∶40)劑量為213mg/kg、苯磺酸氨氯地平13mg/kg、阿托伐他汀鈣200mg/kg，空白組給予溶劑。單次給藥，藥后12小時進行剖檢。結(jié)果可見復(fù)方制劑組、苯磺酸氨氯地平組均可見肺部水腫，但復(fù)方制劑組發(fā)生率明顯降低(P＜0.05)；復(fù)方制劑組、阿托伐他汀鈣組均可見胃腸脹氣，但復(fù)方制劑發(fā)生率明顯降低(P＜0.05)。上述毒性復(fù)方制劑組較單方嚴(yán)重程度低。
由上可見，在兩復(fù)方中苯磺酸左旋氨氯地平劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑的降壓作用更高，用藥劑量減少，推斷可能是由于新復(fù)方中左旋氨氯地平的生物利用度更高所致。另外安全性試驗結(jié)果顯示，與苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣相比，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣的毒副作用明顯降低。與單方比較試驗結(jié)果顯示，在與單藥苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀鈣劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑的毒性明顯減輕。復(fù)方制劑組較單方主要不良反應(yīng)發(fā)生率降低，嚴(yán)重程度降低，提示二者組成復(fù)方可以減少兩種藥物單用時的主要不良反應(yīng)發(fā)生率。綜上，新復(fù)方制劑具有明顯的優(yōu)勢。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種比已報道的藥物有效劑量更低、生物利用度更高的藥物組合物。同時，我們在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物與其中的任一單藥相比，可以有效地降低不良反應(yīng)的程度和發(fā)生率。該結(jié)果尚未見任何文獻報道。
通常，根據(jù)本發(fā)明，對于體重為65kg至70kg的受試者，左旋氨氯地平的給藥劑量一般為約1.25mg至約5mg；阿托伐他汀的給藥劑量為約10mg至80mg(以氨氯地平游離堿和阿托伐他汀計算)。
本發(fā)明中的左旋氨氯地平和阿托伐他汀可以以任何常規(guī)的口服、胃腸外或經(jīng)皮劑型單獨或一起給藥。
用于口服給藥的藥物組合物可以是溶液劑、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。片劑含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選土豆淀粉或木薯淀粉)和某些復(fù)合硅酸鹽，同時還含有粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對于片劑的制備通常也是非常有用的。相似類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊的填充物；就此而言，優(yōu)選的材料還包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要用含水混懸液和/或酏劑進行口服給藥時，可將本發(fā)明的化合物與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合形式進行混合。
本發(fā)明的復(fù)方還可以以控釋制劑如緩釋或快速釋放制劑的形式給藥。所述本發(fā)明復(fù)方的控釋制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。給藥方法可由主治醫(yī)師在評估了患者的病情和需要后決定。通常優(yōu)選的左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不僅限于本文所描述的具體實施方案，并且可以對其進行各種改變和修飾而不超出權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于含有(i)治療有效量的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(ii)治療有效量的阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平或甲磺酸左旋氨氯地平。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平或馬來酸左旋氨氯地平。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中左旋氨氯地平是苯磺酸左旋氨氯地平。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中阿托伐他汀是阿托伐他汀鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中左旋氨氯地平的日劑量為1.25～5mg，阿托伐他汀的日劑量為10～80mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物復(fù)合物，含有選自下面的固定組合左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)20mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)40mg左旋氨氯地平1.25mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)80mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)20mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)40mg左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)80mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)20mg左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)40mg或左旋氨氯地平5mg和阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)80mg
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有(i)治療有效量的左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(ii)治療有效量的阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號A61K31/40GK1827104SQ20061007252
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者錢雪, 張海霞, 于淼 申請人:錢雪, 張海霞, 于淼