專利名稱：一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針制劑及其制備工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸蘭地洛爾的化學(xué)名稱為4-[(2S)-2-Hydroxy-3-[[2-[(4-morpholinylcarbonyl)amino]ethyl]amino]propoxy]benzenepropanoic acid[(4S)-2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4-y1]methyl ester。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 鹽酸蘭地洛爾為新型的腎上腺素能β1-受體拮抗劑，其抗心律失常的作用機(jī)制主要是作用于心臟的β1受體，并抑制交感神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)釋放的去甲腎上腺素和腎上腺素所引起的心臟搏動(dòng)數(shù)增加，用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。
在用異丙腎上腺素和電刺激交感神經(jīng)使麻醉狗誘發(fā)心動(dòng)過速的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，靜脈內(nèi)持續(xù)輸注本品每分鐘1～30μg/kg可抑制心動(dòng)過速，并與劑量成正相關(guān)，停止注射后消除半衰期(t1/2)為11～18分鐘。本品對(duì)氟烷、腎上腺素或?yàn)躅^堿誘發(fā)心律失常的動(dòng)物模型也顯示抗心律失常作用。另外，對(duì)豚鼠離體的心房肌和所管平滑肌的研究顯示，本品對(duì)交感神經(jīng)β1受體、β2受體的作用濃度比是251倍。因此，本品對(duì)β1受體的選擇性強(qiáng)。
國(guó)外報(bào)道，以非麻醉時(shí)患有各種心動(dòng)過速性心律失常者和手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常者為研究對(duì)象，進(jìn)行臨床研究。結(jié)果顯示，對(duì)手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)需要緊急治療的患者靜脈內(nèi)以125μg/(kg.min)持續(xù)注射本品1min，再以40μg/(kg.min)持續(xù)靜脈滴，在給藥后2～3min心搏次數(shù)明顯減少，此治療作用在注射停止后迅速消失。
本品由日本Ono(小野)制藥工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)，2002年9月在日本首次上市。國(guó)內(nèi)未見相關(guān)任何專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針制劑及其用途。本發(fā)明為一種以雷沙吉蘭及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是雷沙吉蘭及其鹽形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，其特征是所述的蘭洛地爾鹽為鹽酸蘭洛地爾。其單位劑量范圍在5-200mg。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，其特征是所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑(如果必要的話)、鰲合劑(如果必要的話)。
上述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸及其鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、D-酒石酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽、咖啡酸及咖啡酸鹽、阿魏酸及阿魏酸鹽、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L一亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的藥用組合物，其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加注射用水溶解，制成鹽酸蘭洛地爾溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)pH值2.0-8.0，按配制量加0.005％-5％針用活性炭，攪拌10-120min，過濾脫炭后在采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉的凍干工藝，其特征在于所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍3-6小時(shí)，使溫度下降至-35--75℃；第一次升華6-18小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華2-8小時(shí)，溫度上升至25-50℃，真空壓蓋后取出。
所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針，可用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的蘭洛地爾及其鹽凍干粉針制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1 鹽酸蘭洛地爾凍干粉針處方組分用量鹽酸蘭洛地爾50g甘露醇 50g0.5％碳酸氫鈉溶液 適量注射用水加至2000ml共制成 1000瓶制備方法稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加80％注射用水溶解，制成鹽酸蘭洛地爾溶液，加入處方量的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值3.0-6.0，將藥液加熱至約60℃，按配制量加0.1％針用活性炭，攪拌30min，過濾脫炭后再采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45℃左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。
實(shí)施例2鹽酸蘭洛地爾凍干粉針處方組分用量鹽酸蘭洛地爾25g右旋糖酐50g1％氫氧化鈉溶液 適量注射用水加至1000ml共制成 1000瓶制備方法稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加入到加熱至約60℃80％注射用水溶解，再加入處方量的右旋糖酐，調(diào)節(jié)pH值3.0-6.0，按配制量加0.1％針用活性炭，保溫?cái)嚢?0min，過濾，脫炭，再采用0.22μ.m微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于2.7ml的西林瓶中(每瓶理論量1ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍3小時(shí)，使溫度下降至-45℃左右；第一次升華8小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。
實(shí)施例3鹽酸蘭洛地爾凍干粉針處方組分用量鹽酸蘭洛地爾50g甘氨酸 25g焦亞硫酸鈉 2g乙二胺四乙酸鈉鈣1g1％氫氧化鈉溶液 適量注射用水加至2000ml共制成 1000瓶制備方法稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加入到加熱至約60℃80％注射用水溶解，再加入處方量的甘氨酸、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣，攪拌溶解后調(diào)節(jié)pH值3.0-6.0，按配制量加0.1％針用活性炭，保溫?cái)嚢?0min，過濾，脫炭，再采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍3小時(shí)，使溫度下降至-45℃左右；第一次升華14-16小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華4-6小時(shí)，溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。
實(shí)施例4鹽酸蘭洛地爾凍干粉針處方組分用量鹽酸蘭洛地爾25g葡萄糖 25g甘露醇 25g維生素C 4g
乙二胺四乙酸鈉鈣1g檸檬酸二鈉 適量注射用水加至2000ml共制成 1000瓶制備方法稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加入到加熱至約60℃80％注射用水溶解，再加入處方量的葡萄糖、甘露醇、維生素C、乙二胺四乙酸鈉鈣，攪拌溶解后用檸檬酸二鈉調(diào)節(jié)pH值3.0-6.0，按配制量加0.2％針用活性炭，保溫?cái)嚢?5min，過濾，脫炭，再采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45℃左右；第一次升華14-16小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華4-6小時(shí)，溫度上升至40℃，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。
實(shí)施例5鹽酸蘭洛地爾凍干粉針處方組分用量鹽酸蘭洛地爾100g枸櫞酸 140g枸櫞酸鈉60g注射用水加至4000ml共制成 1000瓶制備方法稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加入到加熱至約60℃80％注射用水溶解，再加入處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后測(cè)定pH值為3.0-6.0，按配制量加0.1％針用活性炭，保溫?cái)嚢?0-30min，過濾，脫炭，再采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于7ml的西林瓶中(每瓶理論量4ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍6小時(shí)，使溫度下降至-50℃左右；第一次升華16-18小時(shí)，溫度上升至-6℃左右；第二次升華6小時(shí)，溫度上升至35℃，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。
權(quán)利要求
1.一種蘭洛地爾及其鹽凍干粉針制劑，其特征是含有蘭洛地爾或蘭洛地爾鹽以及其它適宜的藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑，其特征是所述的蘭洛地爾鹽為鹽酸蘭洛地爾。其單位劑量范圍在5-200mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑，其特征是所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑(如果必要的話)、鰲合劑(如果必要的話)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸及其鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸椽酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、D-酒石酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽、咖啡酸及咖啡酸鹽、阿魏酸及阿魏酸鹽、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的蘭洛地爾及其鹽凍干粉針制劑的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟稱取處方量的鹽酸蘭洛地爾加注射用水溶解，制成鹽酸蘭洛地爾溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)pH值2.0-8.0，按配制量加0.005％-5％針用活性炭，攪拌10-120min，過濾脫炭后在采用0.22μm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種蘭洛地爾及其鹽凍干粉針制劑的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍3-6小時(shí)，使溫度下降至-35--75℃；第一次升華6-18小時(shí)，溫度上升至-5℃左右；第二次升華2-8小時(shí)，溫度上升至25-50℃，真空壓蓋后取出。
10.權(quán)利要求1-9所述的一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針，可用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以蘭洛地爾及其鹽為活性成分的凍干粉針制劑及其制備方法、用途。它是以蘭洛地爾及其鹽為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，可用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。以蘭洛地爾及其鹽為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成供靜脈注射的凍干粉針劑。
文檔編號(hào)A61P41/00GK1827109SQ20061007560
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者路洪書 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司