專利名稱：一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫普羅寧(tiopronin)，化學(xué)名稱為N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，分子式C5H9NO3S，作為改善肝功能藥物，已經(jīng)應(yīng)用臨床。該藥能全面、明顯改善病毒性肝炎、酒精性肝損傷的肝功能指標(biāo)及有關(guān)癥狀，具有療效確切等特點(diǎn)。
用于治療病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、重金屬中毒性肝炎、脂肪肝及肝硬化早期；可以降低放療、化療的毒副作用，升高白細(xì)胞并加速肝細(xì)胞的恢復(fù)，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發(fā)生，并能預(yù)防放療所致二次腫瘤的發(fā)生；對(duì)老年性早期白內(nèi)障和玻璃體混濁有顯著治療作用；預(yù)防和治療泌尿系統(tǒng)胱氨酸結(jié)石；有抗炎抗過敏作用，對(duì)皮炎、濕疹、痤瘡及蕁麻疹有較好療效。
現(xiàn)有的硫普羅寧藥物，由于沒有加入有效的抗氧化劑，硫普羅寧的2-巰基丙?；Y(jié)構(gòu)易于被氧化，從而導(dǎo)致藥效的降低，更進(jìn)一步產(chǎn)生毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有硫普羅寧藥物存在的上述容易發(fā)生氧化的缺陷，本發(fā)明提供一種硫普羅寧組合藥物，有效提高了硫普羅寧的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數(shù)的原料制備而成硫普羅寧100-300；抗氧化劑2-10；脂質(zhì)體 100-400；維生素C 100-300；谷氨酸鈉400-1000。
作為優(yōu)化方案，所述硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數(shù)的原料制備而成
硫普羅寧120-260；抗氧化劑4-8；脂質(zhì)體 160-300；維生素C 120-240；谷氨酸鈉500-800。
所述的脂質(zhì)體是指卵磷脂或大豆磷脂中的一種或其任意組合制備的，直徑小于150nm的脂質(zhì)體。
所述的抗氧化劑是指胱氨酸。
上述硫普羅寧組合藥物中，脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總量的20-30％。
本發(fā)明還提供所述硫普羅寧組合藥物的制備方法，步驟如下1)取所述量脂質(zhì)體，溶解于磷酸鹽緩沖液；2)將所述量硫普羅寧和所述量抗氧化劑加入到脂質(zhì)體溶液中，溶解；3)在步驟2)所得溶液中加入所述量維生素C和所述量谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間；3)超聲波處理，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％；4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
本發(fā)明所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)效果如下使用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物，克服了單一硫普羅寧藥物容易發(fā)生氧化的缺陷，并且由于脂質(zhì)體的存在，有效藥物成分更容易進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，藥物在肝臟細(xì)胞內(nèi)的分布量明顯增加，有效提高了藥物的療效。由于脂質(zhì)體藥物存在，減少了游離藥物經(jīng)腎臟的排泄，減少了藥物對(duì)腎臟的毒害引起的蛋白尿的發(fā)生，同時(shí)由于脂質(zhì)體藥物的存在，減少了游離藥物在腸胃道的分布量，降低了藥物引起的腹瀉的發(fā)生率。本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物，磷脂與谷氨酸鈉兩者分子中的氧、氮、氫原子間形成氫鍵以及分子間力，行成谷氨酸根，代替常用膽固醇類，對(duì)脂質(zhì)體的“封堵”，形成谷氨酸根修飾的特殊脂質(zhì)體。由于谷氨酸根羧基帶負(fù)電荷，使得脂質(zhì)體的表面帶負(fù)電荷，由于同種電荷的排斥作用，形成的脂質(zhì)體不會(huì)凝集。
具體實(shí)施例方式
制備脂質(zhì)體備用1)取大豆磷脂或卵磷脂分散于水中，超聲波處理(處理溫度20-30℃，處理時(shí)間少于30分鐘，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，得到空白脂質(zhì)體溶液。
2)將步驟1)所得的空白脂質(zhì)體溶液用孔徑150nm濾膜過濾，得到直徑在150nm以下的空白脂質(zhì)體溶液。
實(shí)施例1本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。本實(shí)施例及以下各實(shí)施例，硫普羅寧單體藥物的用法用量參照對(duì)比實(shí)驗(yàn)所采用硫普羅寧組合藥物的用法用量。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧120；胱氨酸 8；脂質(zhì)體 160；維生素C 240；谷氨酸鈉500。
制備方法如下1)取含160g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將120g硫普羅寧和8g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入240g維生素C和500g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實(shí)施例2本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧 260；胱氨酸 4；脂質(zhì)體 300；維生素C120；谷氨酸鈉 800。
制備方法如下1)取含300g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將260g硫普羅寧和4g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入120g維生素C和800g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實(shí)施例3本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧120；胱氨酸 4；脂質(zhì)體 300；維生素C 240；谷氨酸鈉500。
制備方法如下1)取含300g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將120g硫普羅寧和4g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入240g維生素C和500g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實(shí)施例4本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧 100；胱氨酸 10；脂質(zhì)體 100；維生素C300；谷氨酸鈉 400。
制備方法如下1)取含100g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將100g硫普羅寧和10g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入300g維生素C和400g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實(shí)施例5本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧300；胱氨酸 2；脂質(zhì)體 400；維生素C 100；谷氨酸鈉1000。
制備方法如下1)取含400g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將300g硫普羅寧和2g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入100g維生素C和1000g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下 實(shí)施例6本實(shí)施例采用急性肝炎病模型的小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，分別用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物與硫普羅寧單體藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)比分組，每組100只，體重18-20g。
本實(shí)施例所采用的原料和各原料的重量份數(shù)如下硫普羅寧200；胱氨酸 2；脂質(zhì)體 400；維生素C 300；谷氨酸鈉400。
制備方法如下1)取含400g脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體溶液。
2)將200g硫普羅寧和2g胱氨酸加入到脂質(zhì)體溶液中，超聲波攪拌10分鐘，完全溶解。
3)在步驟2)所得溶液中加入300g維生素C和400g谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間。
3)超聲波處理(處理溫度20-30℃，超聲波功率控制在50w-100w/10L水)，8分鐘，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％。
4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
5)凍干粉分裝成小份用法用量按硫普羅寧重量與受藥小鼠體重比為4mg/kg，取上述凍干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氫鈉溶液(pH7.5-8.5)中，采用靜脈注射方式對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠給藥。每日給藥1次。治療周期為50天。
使用效果如下
權(quán)利要求
1.一種硫普羅寧組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的原料制備而成硫普羅寧 100-300；抗氧化劑 2-10；脂質(zhì)體100-400；維生素C 100-300；谷氨酸鈉 400-1000。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的原料制備而成硫普羅寧 120-260；抗氧化劑 4-8；脂質(zhì)體160-300；維生素C 120-240；谷氨酸鈉 500-800。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述的脂質(zhì)體是指卵磷脂或大豆磷脂中的一種或其任意組合制備的，直徑小于150nm的脂質(zhì)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述的抗氧化劑是指胱氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述硫普羅寧組合藥物，其特征在于，所述硫普羅寧組合藥物中，脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總量的20-30％。
6.權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述硫普羅寧組合藥物的制備方法，其特征在于，步驟如下1)取所述量脂質(zhì)體，溶解于磷酸鹽緩沖液；2)將所述量硫普羅寧和所述量抗氧化劑加入到脂質(zhì)體溶液中，溶解；3)在步驟2)所得溶液中加入所述量維生素C和所述量谷氨酸鈉，溶解，調(diào)節(jié)pH值在2.5-7.0之間；3)超聲波處理，使脂質(zhì)體包裹的硫普羅寧占硫普羅寧藥物總重量的20-30％；4)將步驟3)所得溶液冷凍干燥，得到凍干粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫普羅寧組合藥物及其制備方法。本發(fā)明提供一種硫普羅寧組合藥物，由如下重量份數(shù)的原料制備而成硫普羅寧100－300；抗氧化劑2－10；脂質(zhì)體100－400；維生素C100－300；谷氨酸鈉400－1000。本發(fā)明還提供所述硫普羅寧組合藥物的制備方法。使用本發(fā)明所提供的硫普羅寧組合藥物，克服了單一硫普羅寧藥物容易發(fā)生氧化的缺陷，并且由于脂質(zhì)體的存在，有效藥物成分更容易進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，藥物在肝臟細(xì)胞內(nèi)的分布量明顯增加，有效提高了藥物的療效。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101062024SQ200610075960
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日
發(fā)明者蔡海德 申請(qǐng)人:劉祥華, 蔡海德