專利名稱：：雙氯芬酸鹽的透皮貼劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切地說是雙氯芬酸鹽的透皮貼劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制與乙酰水楊酸相似，可選擇性切斷花生四烯酸代謝系列中前列腺素環(huán)氧合酶的作用，阻斷前列腺素E2的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、消腫和解熱、鎮(zhèn)痛作用，其消炎、解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)2～2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍。臨床主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎；各種軟組織腫痛，包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、頸椎??；軟組織損傷，包括挫傷、扭傷、撕裂傷、勞損；對(duì)紅斑狼瘡、牙痛、痛經(jīng)及癌癥、手術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱也有良好的治療效果。此類藥物在國(guó)內(nèi)臨床上主要有口服和外用兩種劑型?？诜o藥時(shí)，由于半衰期較短每天需給藥3～4次，而且易造成胃腸道損害及頭痛、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)，需長(zhǎng)期服藥的患者或胃潰瘍患者往往不能耐受。近年來上市的外用制劑主要有凝膠劑、乳膏劑、貼劑等，但由于皮膚外層有以角蛋白為主要成分的角質(zhì)層，其中尚含有大量脂溶性成分如脂肪、臘和膽甾醇，在皮膚上形成一種很強(qiáng)的屏障功能。雙氯芬酸鹽類藥物很難有效地溶解在軟膏或凝膠基質(zhì)中，造成透皮吸收量有限，即使以較低濃度配制，在使用和貯存過程中也易析出結(jié)晶，影響透皮吸收。此外，這兩種劑型在使用上還有一些難以克服的問題，必須用力反復(fù)摩擦才能有效吸收，涂擦后溶劑揮發(fā)，藥物暴露在皮膚表面，不但易析出結(jié)晶，且易為衣物擦掉，造成療效不穩(wěn)定。與上述劑型相比較，貼劑具有給藥次數(shù)少，劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。但目前報(bào)道的此類貼劑粘附力、剝離強(qiáng)度不夠，使用時(shí)出現(xiàn)問題。因此，有必要尋找一種粘度適宜、與皮膚粘貼牢固、對(duì)皮膚無刺激的外用貼劑。雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀在臨床上廣泛用于關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，但這兩種藥物溶解度小，透皮效果差，很難透過皮膚屏障，因此，考慮合成幾種新的雙氯芬酸烷醇胺鹽來解決上述問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了雙氯芬酸二乙胺鹽、雙氯芬酸二乙醇胺鹽、雙氯芬酸三乙醇胺鹽、雙氯芬酸吡咯烷鹽的合成工藝及其透皮貼劑的制備方法。具體合成步驟如下將雙氯芬酸溶解于丙酮之中；將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中；將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物；幾種雙氯芬酸鹽透皮貼劑，包括背襯層、藥物和防粘層，藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號(hào)壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％。藥物選自雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺、雙氯芬酸三乙醇胺、雙氯芬酸吡咯烷、雙氯芬酸鉀，可選用其中的一種或多種藥物，用量占貯藥層組成的2％～4％；增塑劑選用甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯等，可選用其中的一種或多種，用量為≥2％到10％。透皮吸收促進(jìn)劑選用了包括乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80的復(fù)合透皮促進(jìn)劑，其用量為≥3％到20％。本發(fā)明所涉及藥物合成工藝如下1.雙氯芬酸二乙胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取二乙胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。2.雙氯芬酸二乙醇胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取二乙醇胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。3.雙氯芬酸三乙醇胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取三乙醇胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。4.雙氯芬酸吡咯烷胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取吡咯烷0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。本發(fā)明貼劑的制備工藝是將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、復(fù)合透皮促進(jìn)劑、增塑劑、交聯(lián)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過50～100℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。膠層厚約100μm。本發(fā)明非甾體類抗炎藥透皮貼劑，可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，藥物以零級(jí)釋放，24小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好，不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。圖1為雙氯芬酸鉀透皮貼劑累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖。圖2為雙氯芬酸吡咯烷透皮貼劑累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖。圖3為雙氯芬酸二乙胺透皮貼劑累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖。圖4為雙氯芬酸二乙醇胺透皮貼劑累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖。圖5為雙氯芬酸三乙醇胺透皮貼劑累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明制備的幾種雙氯芬酸鹽透皮貼劑具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果，且無不良反應(yīng)，其透皮吸收試驗(yàn)，藥效學(xué)以及毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下1.透皮吸收試驗(yàn)本發(fā)明采用改進(jìn)的Franz臥式擴(kuò)散池，采用大鼠皮膚作為屏障，試驗(yàn)結(jié)果如表1。實(shí)施例1處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、乙醇、異丙醇、甘油、冰片、癸二酸二丁酯、吐溫80、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例2外方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、丙二醇、甘油、薄荷腦、冰片、單月桂酸甘油脂、吐溫20、PEG300等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例3處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、肉豆蔻酸異丙脂、氮酮、鄰苯二甲酸二丁酯、吐溫60、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例4處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、甘油、冰片、三油酸甘油酯吐溫80、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例5處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、丙二醇、冰片、甘油單油酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。2.藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果2.1對(duì)二甲苯致小白鼠耳腫脹的影響取體重28-30g的小鼠60只，雄性，隨機(jī)分為6組，每組10只。試驗(yàn)各組分別于小白鼠右耳前后兩面貼貼片，貼藥面積為0.8×1.5cm2，空白貼片貼相同面積。各組給藥4小時(shí)后，貼片組去除貼片，于每只小鼠右耳正反兩面涂二甲苯30μl/耳，繼續(xù)給藥1小時(shí)后清除藥物，小鼠脫頸椎處死，在左右耳相同部位用9mm打孔器打下耳片，扭力天平稱重，計(jì)算耳腫脹度(mg)及抑制率(％)。結(jié)果見表2。腫脹度(mg)＝右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg)表2對(duì)二甲苯小鼠耳腫脹的影響÷(X±SD，n＝10)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05結(jié)果表明幾種雙氯芬酸鹽均能顯著抑制小鼠耳腫脹。2.2對(duì)二甲苯致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性的影響取體重28-30g的雄性小鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，在實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)于小鼠腹部相同部位脫毛，脫毛面積約3×3cm2。實(shí)驗(yàn)各組分別于小鼠腹部脫毛區(qū)貼貼片，貼藥面積為1.6×1.5cm2，空白貼片貼相同面積。第三天貼藥后4小時(shí)后，用溫水去除貼片及殘存藥物，每只小鼠iv0.5％伊文思藍(lán)溶液，10ml/kg，1分鐘后腹部給藥處涂二甲苯30μl/只。20min后脫臼處死，剪下腹部呈藍(lán)色的皮膚，剪碎用7∶3丙酮與NS溶液4ml分兩次浸泡，每次2h，合并浸液加適量丙酮與NS溶液至5ml。1500r/min離心10min，取上清液于590nm測(cè)其光密度。結(jié)果見表3。表3.對(duì)二甲苯致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性的影響(X±SD，n＝10)<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="520">組別給藥面積吸光度(OD)X±SD抑制率(％)cm×cm空白組1.6×1.50.157±0.048MEL貼片1組1.6×1.50.103±0.06334.39MEL貼片2組1.6×1.50.098±0.05137.58MEL貼片3組1.6×1.50.104±0.02133.76MEL貼片4組1.6×1.50.101±0.02735.67MEL貼片5組1.6×1.50.108±0.07331.21</table></tables>與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表3可見，給藥各組與空白組相比均顯著性的抑制由二甲苯引起的皮膚毛細(xì)血管通透性的增加(P＜0.05)。2.3對(duì)角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響取130-150g大鼠60只，雄性，隨機(jī)分成6組，每組10只。用容量法測(cè)右后足體積后，受試藥各組分別在每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.0cm2，空白貼片貼相同面積。第三天于每鼠右后足趾皮下注入0.25％角叉菜膠溶液0.1ml致炎，然后立即依前述方法給藥，并于給藥后2、4、6、24、48h(24和48h每次給藥4小時(shí)后測(cè))，用容量法測(cè)足容積，計(jì)算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果見表4。公式如下足腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)表4對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠足腫脹的抑制作用(X±SD，n＝10)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表4可見，用藥各組對(duì)角叉菜膠引起的大鼠足腫脹與空白組相比均具有明顯的抑制作用。2.4對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的影響取160-190g大鼠72只，雄性，隨機(jī)分成6組，每組12只。受試藥各組分別在每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.5cm2，空白貼片貼相同面積。末次給藥后6小時(shí)，去除貼片，用容量法測(cè)右后足體積。每鼠分別皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0.1ml至大鼠右后足跖部，并于注射佐劑后18小時(shí)(次日給藥4h后)容積法測(cè)每鼠右后足足容積，計(jì)算足腫脹度(ml)和腫脹抑制率(％)。結(jié)果見表5。腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)表5.對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的影響-(X±SD，n＝12)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表5可見，各給藥組與空白組相比均顯著性的抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的原發(fā)病變的足腫脹度(P＜0.05)。2.5對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足腫脹的影響取160-190g大鼠雄性48只，隨機(jī)分成6組，每組8只。容積法測(cè)足容積作為給藥前足容積，然后依前述方法，于大鼠左足趾皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑，至12天右足開始給藥，觀察藥物對(duì)繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎足腫脹的抑制作用。受試藥各組分別于每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.5cm2。于注射佐劑后第13，16，19，22天(每天貼藥4小時(shí)后)，容積法測(cè)每鼠左后足足容積，計(jì)算腫脹度(ml)和腫脹抑制率(％)。結(jié)果見表6。腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)。表6.對(duì)佐劑大鼠繼發(fā)性足腫脹的影響(X±SD，n＝8)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05，由表6可見，貼片各組致炎后第13天輕度抑制繼發(fā)性足腫脹，但統(tǒng)計(jì)不顯著。致炎后第16天可明顯抑制繼發(fā)性足腫脹，但統(tǒng)計(jì)不顯著。致炎后第19天和第22天，與空白組相比，各給藥組均顯著性抑制佐劑繼發(fā)病變的足腫脹度。權(quán)利要求1.雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，它包括背襯層、藥物和防粘層，其特征在于藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號(hào)壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所述的藥物包括雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺、雙氯芬酸三乙醇胺、雙氯芬酸吡咯烷胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所用藥物為雙氯芬酸、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑選用了乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80乙醇、丙二醇、薄荷醇的復(fù)合透皮促進(jìn)劑中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于選用了甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、肉豆蔻酸異丙酯作為增塑劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的制備方法，其特征在于將主藥、丙烯酸樹脂共聚物壓敏膠和復(fù)合透皮促進(jìn)劑、增塑劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油底紙上，經(jīng)過50～100℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。7.雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的合成方法，其特征在于雙氯芬酸鹽具體合成步驟如下a.將雙氯芬酸溶解于丙酮之中；b.將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中；c.將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的合成方法，其特征在于目標(biāo)藥物在有機(jī)溶劑丙酮中生成。全文摘要本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，它解決了原有粘附力、撥離強(qiáng)度不夠、藥物穿透效果差的問題。它包括背襯層、藥物和防粘層，藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號(hào)壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％。雙氯芬酸鹽具體合成步驟如下將雙氯芬酸溶解于丙酮之中，將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中，將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物。雙氯芬酸療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好，不污染等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/18GK1895242SQ20061007696公開日2007年1月17日申請(qǐng)日期2006年4月13日優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日發(fā)明者方亮,劉宇,何仲貴申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)