專利名稱：一組治療骨質(zhì)疏松的中藥復(fù)方口服制劑及其制備方法
專利說明一組治療骨質(zhì)疏松的中藥復(fù)方口服制劑及其制備方法 本發(fā)明涉及一組治療骨質(zhì)疏松的中藥復(fù)方口服制劑，特別涉及以骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷、五加皮、熟地黃、當(dāng)歸、三七、紅花、大黃、甘草、白芍為原料制備而成的一組口服制劑及其制備方法。骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)，非特異性骨代謝障礙的疾病，主要發(fā)生在骨骼中海綿質(zhì)骨部分。人在年輕時骨骼非常致密，但當(dāng)年紀(jì)增大后，部分骨小梁會變細(xì)斷裂，骨小梁間隙變大，而骨質(zhì)疏松癥就是骨骼內(nèi)的孔隙變大變多，也就是說骨小梁量減少，骨皮質(zhì)變薄，即骨骼密度變小，質(zhì)量減少。這意味著單位體積骨骼所含的礦物質(zhì)含量減少，當(dāng)骨骼密度下降到臨界值以下時，就容易導(dǎo)致骨折甚至自發(fā)性骨折。由于骨質(zhì)疏松癥病程緩慢而常被忽略，直到發(fā)生骨折。據(jù)介紹，骨質(zhì)疏松癥患者骨折后將有80％致殘，其中5％～50％將于一年內(nèi)死亡。患骨質(zhì)疏松癥的主要原因有以下幾個婦女更年期雌激素分泌不足人工或自然原因絕經(jīng)的婦女，由于內(nèi)源性雌性激素分泌不足導(dǎo)致骨代謝失去激素的支持，使破骨和成骨調(diào)節(jié)遭到破壞。與此同時，雌激素的減少還抑制甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素，抑制維生素D對肝和腎的羥化功能，致使多方面骨代謝紊亂。
營養(yǎng)失衡鈣磷代謝紊亂是骨質(zhì)疏松的重要原因，其它微量元素和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素也影響鈣的代謝，不良的生活習(xí)慣如飲酒、喝大量咖啡、抽煙等方面同樣影響人體對鈣的吸收，使體內(nèi)鈣的流失速度加快。
運(yùn)動不足現(xiàn)代研究證實，缺乏運(yùn)動，尤其是青少年時期缺乏運(yùn)動，將導(dǎo)致骨密度和骨礦含量的儲備嚴(yán)重不足。
骨質(zhì)疏松癥是一種漸進(jìn)性的骨組織退行性改變?yōu)橹鞯娜泶x性骨骼疾病。其發(fā)生發(fā)展常常呈潛在性，早期可無任何癥狀或癥狀輕微，中后期則可出現(xiàn)明顯的癥狀。如骨痛、骨關(guān)節(jié)功能障礙，甚至駝背和骨折等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。其臨床癥狀表現(xiàn)為腰酸背痛、抽搐、手足麻木刺痛、易骨折、牙齒松動、四肢無力等。并伴有高血壓、動脈硬化、糖尿病等多種并發(fā)癥。
現(xiàn)有技術(shù)中用于治療骨質(zhì)疏松的藥物多種多樣，西藥如激素類如雌激素等，二磷酸鹽類如依替磷酸和阿侖磷酸鹽等；降鈣素；維生素D；維生素D類似物及其代謝物；鈣；氟化鈉；依普黃銅；促蛋白合成的固醇類化物如諾龍、司坦唑醇和睪酮等。中藥品種主要有依泰；愈康骨；致康；三花接骨散；金龜骨散；骨疏靈；骨愈康；骨疏康；骨疏寶等。上述中西藥物雖各有特點，但也有不足，如激素方法副作用較大，常伴有陰道出血、乳房壓痛等短期不良反應(yīng)；二磷酸鹽可能出現(xiàn)消化道不適，蛋白尿，發(fā)熱，骨礦化障礙等。而部分中藥，例如三七片、骨疏康等則偏于接骨或跌打損傷。
2005.9.21日公開的200410073077.8號中國發(fā)明專利是本公司在先申請的屬于相同類別的中藥制劑，該藥能夠克服上述缺陷，適應(yīng)癥較全面，副作用也較小。但是該藥還存在著配方復(fù)雜，服用劑量較大的不足。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種具有活血化瘀，消腫止痛，強(qiáng)筋壯骨作用，用于治療骨質(zhì)疏松及其它原因引起骨折的中藥復(fù)方口服制劑。本發(fā)明所涉及的口服制劑，以骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷為君藥，五加皮、熟地黃、當(dāng)歸、白芍合用為臣藥，三七、紅花、大黃合用為佐，甘草、白芍相合為使，可起到協(xié)同互補(bǔ)，標(biāo)本兼治的功效，同時還具有配方簡單，低成本，服用劑量小的優(yōu)點。
按照下述方法即可制得本發(fā)明所涉及的中藥復(fù)方口服制劑(1)以重量份計，取骨碎補(bǔ)13份、川斷11份；五加皮10～12份，熟地12～14份，白芍、當(dāng)歸各7～9份；紅花7～9份，三七、大黃各3～5份；甘草3～5份；(2)以上十味，取三七，80℃烘干，粉碎成細(xì)粉，滅菌后，備用；(3)取當(dāng)歸用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，分離揮發(fā)油，備用；水液濾過，藥液另器收集，備用；(4)其余八味與提取當(dāng)歸揮發(fā)油后的藥渣混合，加5～10倍量水煎煮三次，每次1小時，三次煎煮液與上述當(dāng)歸藥液合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的清膏，加入三七細(xì)粉，混合均勻，經(jīng)制粒，烘干，整粒，噴入當(dāng)歸揮發(fā)油，置密閉容器內(nèi)悶2小時，采用鋁塑包裝袋分裝或裝入膠囊或置入壓片機(jī)壓片，可分別制成顆粒劑、膠囊劑或片劑。
以上述中藥提取制備方法為基礎(chǔ)，參照現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法，還可制成滴丸劑和口服液等不同口服制劑。骨質(zhì)疏松癥是一種漸進(jìn)性的骨組織退行性改變?yōu)橹鞯娜泶x性骨骼疾病。其發(fā)生發(fā)展常常呈潛在性，早期可無任何癥狀或癥狀輕微，中后期則可出現(xiàn)明顯的癥狀。如骨痛、骨關(guān)節(jié)功能障礙，甚至駝背和骨折等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。其臨床癥狀表現(xiàn)為腰酸背痛、抽搐、手足麻木刺痛、易骨折、牙齒松動、四肢無力等。并伴有高血壓、動脈硬化、糖尿病等多種并發(fā)癥。
現(xiàn)有技術(shù)中用于治療骨質(zhì)疏松的藥物多種多樣，雖各有特點，但也有不足，如激素方法副作用較大，常伴有陰道出血、乳房壓痛等短期不良反應(yīng)；二磷酸鹽可能出現(xiàn)消化道不適，蛋白尿，發(fā)熱，骨礦化障礙等。而部分中藥，如三七片、骨疏康等則偏于接骨或跌打損傷。
2005.9.21日公開的200410073077.8號中國發(fā)明專利是本公司在先申請的屬于相同類別的中藥制劑，該藥能夠克服上述缺陷，適應(yīng)癥較全面，副作用也較小。但是該藥還存在著配方復(fù)雜，服用劑量較大的不足。
本發(fā)明所涉及的純中藥復(fù)方口服制劑，以骨碎補(bǔ)、川續(xù)段滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋壯骨，活血止痛為君藥。五加皮、熟地黃、當(dāng)歸、白芍合用以滋陰補(bǔ)血，填精生髓，輔助群藥強(qiáng)筋壯骨，故為臣藥。三七、紅花、大黃合用，佐助君藥活血祛瘀，通絡(luò)止痛，三七尚可補(bǔ)益氣血，大黃苦寒又可佐制諸溫補(bǔ)之品，以免燥烈傷陰，呈佐助佐制之用，故為佐藥。甘草補(bǔ)中益氣，開氣血生化之源，與白芍相合，甘酸化陰榮筋止痛，且可調(diào)和藥性，使之不爭，共奏補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋壯骨，祛瘀止痛之功，故為使藥。
與現(xiàn)有技術(shù)中用于治療骨質(zhì)疏松癥的其它中藥復(fù)方口服制劑相比，本發(fā)明所涉及的口服制劑，以中醫(yī)“補(bǔ)腎填精，生髓壯骨”，“養(yǎng)血活血，化瘀消腫，止痛”等原則為基礎(chǔ)，辯證施治，綜合治理，著重改善整體素質(zhì)，具有活血化瘀，消腫止痛，強(qiáng)筋壯骨等功效，用于治療骨質(zhì)疏松及其它原因引起的骨折，療效好，見效快，可有效促進(jìn)鈣在人體骨骼內(nèi)的沉淀，同時具有治療和預(yù)防的雙重作用。同時還具有配方簡單，低成本，服用劑量小的優(yōu)點。
下面是本發(fā)明所涉及純中藥口服制劑的臨床資料，作為對有益效果的證明資料。
1.二期臨床研究證明骨歸原對骨質(zhì)疏松癥出現(xiàn)的腰背疼痛、酸軟無力、步履艱難、抽筋、頭目眩暈、耳鳴耳聾等癥狀有明顯的治療作用，改善了這些癥狀甚至達(dá)到臨床控制的目的，總有效率為94.44％，其中臨床控制12.96％，顯效19.44％，進(jìn)步62.04％；對骨密度也有一定的提高。根據(jù)方案的規(guī)定治療后的骨密度與治療前比大于2％為顯效，骨密度不變和小于2％為有效，總有效率是顯效加有效腰椎L2-L4的總有效率是71.74％；股骨頸的總有效率是69.39％；Ward三角的總有效率是67.21％；大粗隆的總有效率是79.01％。
對照藥為骨疏康顆粒劑，其為已經(jīng)上市的新藥。本次骨歸原膠囊與其比較，在中醫(yī)癥候的控制和改善上均和對照藥差不多，在統(tǒng)計上都沒有統(tǒng)計意義，但在實際療效上試驗藥略優(yōu)于對照藥(中醫(yī)癥候試驗藥和對照藥總有效率分別為94.44％和89.42％，骨密度腰椎L2-4總有效率分別為71.74％和49.06％；Ward三角總有效率分別為67.21％和66.1％)，而股骨頸和大粗隆的骨密度對照組從總有效率上看略優(yōu)于治療組(其總有效率分別為75％與69.39％和81.58％與79.01％)。
該藥對腰背酸痛等主證的作用明顯，第一個月時兩組的差異很大，試驗組明顯優(yōu)于對照組，但隨著時間的推移，其差異越來越小，兩組間比較其P值分別為0.0073、0.1708、0.5220、0.4295、0.9508、0.7813。
在頭昏目眩上第一月、第二月和第六月兩組的P值分別為0.0296、0.0283、0.0269，試驗組優(yōu)于對照組。在步履艱難方面從第四月起兩組間差別越來越大P值分別為0.0395、0.0214、0.0157，試驗組明顯優(yōu)于對照組。
本次臨床試驗觀察到藥物引起的不良反應(yīng)較少，未觀察到試驗藥物對心、肝、腎功能、血液系統(tǒng)有異常影響。通過II期臨床研究證明，骨歸原膠囊對骨質(zhì)疏松癥具有臨床療效，且具有用藥的安全性。
2.III臨床研究入組病例共436例，進(jìn)入安全性分析人群和ITT分析人群的患者骨歸原組、骨疏康組分別為329例、107例，413例進(jìn)入PP人群，兩組分別是312例、101例。結(jié)果認(rèn)為2.1中醫(yī)證候主癥ITT人群在6個月治療結(jié)束時，骨歸原組、骨疏康組中醫(yī)證候主癥得分分別從8.14分、8.13分下降到2.89分、3.32分，平均下降5.26分、4.81分。經(jīng)統(tǒng)計分析，結(jié)果認(rèn)為兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，骨歸原組優(yōu)于骨疏康組。經(jīng)考察各中心結(jié)果一致性的協(xié)方差分析認(rèn)為治療分組與中心無交互作用，顯示各中心結(jié)果一致。PP人群與ITT人群結(jié)果相似。
2.2中醫(yī)證候次癥ITT人群在6個月治療結(jié)束時，骨歸原組、骨疏康組中醫(yī)證候次癥得分分別從7.79分、7.54分下降到2.25分、2.31分，平均下降5.54分、5.23分，經(jīng)統(tǒng)計分析，結(jié)果表明兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)?？疾旄髦行慕Y(jié)果一致性的協(xié)方差分析認(rèn)為治療分組與中心無交互作用，顯示各中心結(jié)果一致，PP人群與ITT人群結(jié)果相似。
2.3骨密度評分、骨密度測量值、骨密度值占峰值百分比兩組均相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。各異常部位的骨密度療效均相近，綜合考慮各異常部位效果的情況下，骨歸原組顯效率、有效率分別為26.40％、59.94％，骨疏康組顯效率、有效率分別為20.95％、60.00％，CMH檢驗結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。
2.4臨床癥狀(中醫(yī)證候)療效骨歸原組臨床控制率、顯效率分別為9.82％、30.06％，骨疏康組臨床療效臨床控制率、顯效率分別為3.74％、18.69％，CMH檢驗結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，骨歸原組中醫(yī)證候療效優(yōu)于骨疏康組。但單項中醫(yī)癥狀分析，腰膝酸軟、步履艱難兩項癥狀變化的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05，)，其它癥狀差異均未檢出統(tǒng)計學(xué)差異。
2.5本次觀察全部不良事件發(fā)生率骨歸原組為6.69％，骨疏康組為2.80％。與試驗藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為1.82％，均表現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)，主要有腹瀉、嘔吐、惡心、腹脹、胃腸道出血和胃部不適，程度均表現(xiàn)為輕、中度。
2.6未觀察到試驗藥物對心、肝、腎功能、血液系統(tǒng)有異常影響。
通過III期臨床研究證明，骨歸原膠囊對骨質(zhì)疏松癥具有明顯的臨床療效，且具有用藥的安全性。下面提供一組具體的實施例，可以對本發(fā)明所涉及的純中藥口服制劑的制備方法作進(jìn)一步說明。以g或kg為單位，分別以下述三個配方為基礎(chǔ)，可制備成三種不同成分配比的膠囊劑和片劑(1)配方一 骨碎補(bǔ)130g、川斷110g，五加皮100g，熟地120g，白芍、當(dāng)歸、紅花各70g，三七、大黃、甘草各30g；(2)配方二 骨碎補(bǔ)130g、川斷110g，五加皮110g，熟地130g，白芍、當(dāng)歸、紅花各80g，三七、大黃、甘草各40g；
(3)配方三 骨碎補(bǔ)130g、川斷110g，五加皮120g，熟地140g，白芍、當(dāng)歸、紅花各90g，三七、大黃、甘草各50g；(4)制備 按照上述配方的比例分別稱取各味中藥，可得到三組不同的組合，取三七于80℃下烘干2小時，粉碎，過100目篩，X60輻照滅菌，備用；當(dāng)歸用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，分離揮發(fā)油(揮發(fā)油溶于乙醚中)，備用；水液濾過，藥液另器收集，備用；其余八味與提取當(dāng)歸揮發(fā)油后的藥渣混合，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1小時，三次煎煮液與當(dāng)歸水液合并，減壓濃縮成相對密度為1.20(50℃)的清膏，再與三七細(xì)粉混合制粒，烘干，整粒，噴以當(dāng)歸揮發(fā)油，置密閉容器內(nèi)悶2小時，分別制得三種不同配比的中藥組合物顆粒；(5)將上述顆粒裝入膠囊，即制得本發(fā)明所涉及的膠囊劑；(6)將上述顆粒采用鋁塑包裝袋分裝，即制成本發(fā)明所涉及的顆粒劑，可沖服；(7)將上述顆粒置入壓片機(jī)壓片，即制得本發(fā)明所涉及的片劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方口服制劑，以10味中藥為原料制備而成，其制備過程如下(1)以重量份計，取骨碎補(bǔ)13份、川斷11份；五加皮10～12份，熟地12～14份，白芍、當(dāng)歸各7～9份；紅花7～9份，三七、大黃各3～5份；甘草3～5份；(2)以上十味，取三七，80℃烘干，粉碎成細(xì)粉，滅菌后，備用；(3)取當(dāng)歸用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，分離揮發(fā)油，備用；水液濾過，藥液另器收集，備用；(4)其余八味與提取當(dāng)歸揮發(fā)油后的藥渣混合，加5～10倍量水煎煮三次，每次1小時，三次煎煮液與上述當(dāng)歸藥液合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的清膏，加入三七細(xì)粉，混合均勻，經(jīng)制粒，烘干，整拉，噴入當(dāng)歸揮發(fā)油，置密閉容器內(nèi)悶2小時，取出，備用；(5)將上述顆粒分裝入膠囊，即得所述中藥復(fù)方膠囊劑；(6)將上述顆粒采用鋁塑包裝袋分裝，即得所述中藥復(fù)方顆粒劑；(7)將上述顆粒置入壓片機(jī)壓片，即得所述中藥復(fù)方片劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于以上述中藥提取制備方法為基礎(chǔ)，參照現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法，還可制成滴丸劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有活血化瘀，消腫止痛，強(qiáng)筋壯骨作用，可用于治療骨質(zhì)疏松及骨折的中藥復(fù)方口服制劑，特別涉及以骨碎補(bǔ)、熟地、川斷、五加皮、白芍、當(dāng)歸、紅花、三七、大黃、甘草等10味中藥為原料制備而成的膠囊劑、片劑、顆粒劑及其它常用的口服制劑可起到協(xié)同互補(bǔ)，標(biāo)本兼治的功效，同時還具有配方簡單，低成本，服用劑量小的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/48GK1879748SQ20061007867
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日
發(fā)明者賈旭芝 申請人:陜西宏府怡悅制藥有限公司