專利名稱：基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥用輔料在藥物制劑中的應(yīng)用，具體地說是水溶性環(huán)糊精聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用，特別是一種基于環(huán)糊精聚合物與水難溶性藥物的包合增溶作用為基礎(chǔ)的藥物制劑。
背景技術(shù)：
水難溶性藥物由于溶出度較低，則藥物難以達(dá)到治療所需的有效的血藥濃度，生物利用度差且高度可變，影響藥效；對(duì)于新的活性化合物則會(huì)影響臨床前篩選和臨床試驗(yàn)的結(jié)果，因此“增溶”是藥物研究的重大課題。包合技術(shù)是利用物理或物理化學(xué)的方法，將藥物進(jìn)入到環(huán)糊精衍生物的空腔之中，使藥物具有諸多新特性，如增加溶解度、顯著提高生物利用度、穩(wěn)定和提高藥效，經(jīng)過這樣處理的藥物可用于胃腸道和胃腸道外用藥，特別是靜脈輸注用藥等劑型，發(fā)展前景廣闊。但是，包合技術(shù)的成功與否目前主要決定于環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的性質(zhì)，是否適合大規(guī)模生產(chǎn)及生產(chǎn)成本、特別是所采用包合載體的安全性以及所能加工的制劑劑型。
相對(duì)于α-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精，空腔適中、價(jià)格便宜的β-環(huán)糊精在水中的溶解度較小(25℃在水中為2％w/v)，使其應(yīng)用具有一定的局限性。因此，改性環(huán)糊精日益受到重視。目前羥丙基-環(huán)糊精(HP-CD)、羥乙基-環(huán)糊精(HE-CD)及甲基-環(huán)糊精(Me-CD)等改性環(huán)糊精能夠顯著地增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，已經(jīng)在藥品、食品、化妝品和日用品等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。
針對(duì)現(xiàn)有環(huán)糊精衍生物功能品種方面的不足，考慮到環(huán)糊精的廣泛用途，因此有必要制備新型的環(huán)糊精衍生物即環(huán)糊精聚合物，其可以在制備藥物復(fù)合物的過程中使用，這種藥物復(fù)合物可以用來增加藥物的溶解度、調(diào)整或控制藥物的釋放、提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度、降低藥物的刺激性和毒副作用等。環(huán)糊精聚合物分為水溶性和非水溶性兩種。在Yoshinaga的美國專利No.5276088中公開了水不溶性環(huán)糊精聚合物的制備方法。Nussstein等人在美國專利No.5357012中已公開了這種環(huán)糊精聚合物制備的改進(jìn)方法。在美國專利No.5360899中公開了水不溶性環(huán)糊精聚合物在氣相色譜法中的應(yīng)用。Jianshu Li等人在Int.J.Pharm.278，329-342(2004)中記述了離子型水溶性環(huán)糊精聚合物的制備方法及其對(duì)萘普生的增溶效果。如上可見，文獻(xiàn)中尚未提示非離子型的水溶性環(huán)糊精聚合物的制備及其在藥物制劑中的一般應(yīng)用，特別是基于水溶性環(huán)糊精聚合物的藥物復(fù)合物及其制劑的研究，則尚未見諸報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，它是一種簡單經(jīng)濟(jì)的制備水溶性環(huán)糊精聚合物的方法。它可提供一種新型的藥用輔料，即水溶性環(huán)糊精聚合物，將水難溶性藥物制備成水溶性藥物復(fù)合物的方法，使水難溶性藥物顯著增加水中溶解度，溶出速度，以穩(wěn)定和提高藥效。藥物復(fù)合物可直接制備注射用針劑，也可用于二次加工制備片劑、膠囊、顆粒劑以及其他多種口服固體劑型。本發(fā)明還進(jìn)一步提供制備包含水溶性環(huán)糊精聚合物的藥物制劑的簡單方法。
本發(fā)明藥物復(fù)合物中的水溶性環(huán)糊精聚合物，通常是按照包括在特定溫度、壓力和時(shí)間條件下，通過帶有雙功能基團(tuán)的交聯(lián)劑與環(huán)糊精或羥烷基環(huán)糊精衍生物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行縮聚反應(yīng)的方法制備。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用酸中和反應(yīng)介質(zhì)，采用常規(guī)分子濾膜或離子交換法將粗產(chǎn)品溶液除鹽，以水溶液的形式得到水溶性的環(huán)糊精聚合物，可進(jìn)一步采用乙醇沉淀法或凍干法得到固體形式。
由治療有效量的水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物構(gòu)成藥物復(fù)合物，其中水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物的重量比為0.1～100∶1。
在本發(fā)明水溶性環(huán)糊精聚合物的制備方法中所述的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精，最為優(yōu)選的是β-和γ-環(huán)糊精；所述的羥烷基環(huán)糊精衍生物是羥乙基或羥丙基環(huán)糊精，優(yōu)選的是羥丙基環(huán)糊精。
適用的堿的實(shí)例是堿金屬氫氧化物NaOH、KOH、LiOH，其中優(yōu)選的是NaOH。1重量份環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解于5-50重量份的堿液中，堿濃度為5-50％(w/w)。
優(yōu)選環(huán)氧化物用作交聯(lián)劑，特別優(yōu)選使用乙二醇二環(huán)氧丙醚或環(huán)氧氯丙烷。
每摩爾環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物使用5-20摩爾，特別優(yōu)選10-15摩爾交聯(lián)劑，在各種情況下使用的摩爾比根據(jù)需要產(chǎn)物的平均分子量和溶解性來選擇。
反應(yīng)優(yōu)選在10-100℃進(jìn)行，特別優(yōu)選在25-80℃進(jìn)行。產(chǎn)物的平均分子量和溶解性與反應(yīng)時(shí)間有關(guān)，約為2-24小時(shí)，通常在4-12小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。
在反應(yīng)過程中，由于交聯(lián)劑可以發(fā)生自身聚合形成副產(chǎn)物，并且這些副產(chǎn)物與產(chǎn)物一樣都是水溶性的，因此提純變得非常重要。如果副產(chǎn)物殘留在產(chǎn)物中，將會(huì)影響產(chǎn)物的性質(zhì)。
當(dāng)副產(chǎn)物通過透析除去以后，將產(chǎn)物通過水分與有機(jī)溶劑的共同蒸發(fā)從水相中分離出來。為達(dá)到這個(gè)目的，適用的溶劑包括醇類、酮類和酯類，優(yōu)選的溶劑是醇類，最優(yōu)選的溶劑是無水乙醇。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面涉及包含環(huán)糊精聚合物的藥物復(fù)合物。本發(fā)明獲得的環(huán)糊精聚合物在水中的溶解度非常高，而且環(huán)糊精聚合物可以與許多水難溶性藥物形成復(fù)合物，它們的用途主要基于形成的藥物復(fù)合物具有比藥物本身更好的水溶性和溶出性質(zhì)，因此為水難溶性藥物分子進(jìn)入含水環(huán)境提供了一個(gè)途徑。
用于本發(fā)明藥物復(fù)合物的藥物是水難溶性藥物，即在25℃下在中性水溶液中的溶解度＜1mg/ml的藥物。這類藥物的實(shí)例包括抗病毒藥，非甾體類抗炎藥，甾體類激素，抗生素，降血糖藥，鎮(zhèn)痛藥等，例如萘普生、伊曲康唑、布洛芬、阿昔洛韋、氫化可的松、格列吡嗪、地塞米松、紫杉醇、長春西汀等。
為了使水難溶性藥物獲得較好的包合增溶效果，在本發(fā)明藥物復(fù)合物中的環(huán)糊精聚合物與活性藥物的具體比率可以根據(jù)藥物自身溶解度、藥物與環(huán)糊精聚合物的結(jié)合常數(shù)以及應(yīng)用的劑量進(jìn)行適當(dāng)改變。環(huán)糊精聚合物與藥物的重量比可在0.1～100范圍內(nèi)?；钚运幬锱c環(huán)糊精聚合物的包合物可通過如下工藝方法制備研磨法、飽和溶液法、噴霧干燥法、冷凍干燥法。
本發(fā)明所述的藥物復(fù)合物可以按照本領(lǐng)域公知的方法制備成為溶液劑、注射劑、片劑、膠囊劑、栓劑等制劑快速、延緩、或控釋給藥。該藥物復(fù)合物能夠單獨(dú)給藥，但一般制劑中包括一種或多種本領(lǐng)域已知的其他輔料和/或活性成分，例如矯味劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑、抗氧化劑、防腐劑、表面活性劑、生物粘合劑、滲透促進(jìn)劑、包衣劑等，這些輔料的選擇要考慮到所要求的給藥途徑和制劑要求。
本發(fā)明方法比已知方法的優(yōu)點(diǎn)在于(1)反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的提純過程更為簡單，產(chǎn)率較高，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)，(2)使產(chǎn)生交聯(lián)劑自聚物的副反應(yīng)減少到最低，(3)產(chǎn)物為無定形粉末，并且產(chǎn)物的平均分子量可以達(dá)到10000以上，在水中的溶解度顯著增大，與血液相容性較好，可以用作藥用輔料?？捎糜谔岣咚y溶性藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度。可以穩(wěn)定和提高藥效。


附圖1根據(jù)實(shí)施例1制備的水溶性β-環(huán)糊精聚合物(β-CDP)和羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)存在時(shí)格列吡嗪在含水介質(zhì)中等溫條件下的溶解度。
附圖2根據(jù)實(shí)施例1制備的水溶性β-環(huán)糊精聚合物(β-CDP)和羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)存在時(shí)布洛芬在含水介質(zhì)中等溫條件下的溶解度。
附圖3根據(jù)實(shí)施例7制備的格列吡嗪膠囊的溶出曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 水溶性β-環(huán)糊精聚合物的合成在室溫下于80g(56ml，0.6moles)的30％NaOH中溶解22.7g(0.02moles)β-環(huán)糊精，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液加熱到30℃，在攪拌下用1小時(shí)緩慢加入29.38ml(34.84g，0.2moles)乙二醇二環(huán)氧丙醚，在30℃反應(yīng)4小時(shí)，加入少量的丙酮以結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)物冷卻到室溫，用6mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，然后將反應(yīng)液滲析除去鹽和未反應(yīng)的成分，減壓濃縮，最后用無水乙醇沉淀，真空干燥，得到17.5g產(chǎn)物。用滴定碘法測(cè)定環(huán)糊精的含量為26.4％(Acta Chim.Hung.，100，265(1979))。
實(shí)施例2 水溶性γ-環(huán)糊精聚合物的合成在室溫下于60g(40ml，0.5moles)的33％NaOH中溶解27.1g(0.02moles)γ-環(huán)糊精，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液加熱到30℃，在攪拌下用1小時(shí)緩慢加入44.1ml(52.26g，0.3moles)乙二醇二環(huán)氧丙醚，在30℃反應(yīng)6小時(shí)，加入少量的丙酮以結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)物冷卻到室溫，用6mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，然后將反應(yīng)液滲析除去鹽和未反應(yīng)的成分，減壓濃縮，最后用無水乙醇沉淀，真空干燥，得到14.2g產(chǎn)物。用滴定碘法測(cè)定環(huán)糊精的含量為22.3％。
實(shí)施例3 水溶性γ-環(huán)糊精聚合物的合成在室溫下于112g(56ml，1.4moles)的50％NaOH中溶解27.1g(0.02moles)γ-環(huán)糊精，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液加熱到65℃，接著迅速加入23.52ml(27.76g，0.3moles)環(huán)氧氯丙烷，在65℃反應(yīng)4小時(shí)，加入少量的丙酮以結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)物冷卻到室溫，用6mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，然后將反應(yīng)液滲析除去鹽和未反應(yīng)的成分，減壓濃縮，最后用無水乙醇沉淀，真空干燥，得到10.5g產(chǎn)物。用滴定碘法測(cè)定環(huán)糊精的含量為33.4％。
實(shí)施例4 水溶性羥丙基β-環(huán)糊精聚合物的合成在室溫下于53.3g(37.3ml，0.4moles)的30％NaOH中溶解15g羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液加熱到40℃，在攪拌下用1小時(shí)緩慢滴加14.7ml(17.4g，0.1moles)乙二醇二環(huán)氧丙醚，在40℃反應(yīng)4小時(shí)，加入少量的丙酮以結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)物冷卻到室溫，用6mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，然后將反應(yīng)液滲析除去鹽和未反應(yīng)的成分，減壓濃縮，最后用無水乙醇沉淀，真空干燥，得到8.2g產(chǎn)物。用滴定碘法測(cè)定環(huán)糊精的含量為21.4％。
實(shí)施例5 水溶性羥丙基-β-環(huán)糊精聚合物的合成在室溫下于50g(30ml，0.5moles)的40％NaOH中溶解25g羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液加熱到80℃，接著迅速加入19.66ml(23.18g，0.25moles)環(huán)氧氯丙烷，在80℃反應(yīng)2小時(shí)，加入少量的丙酮以結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)物冷卻到室溫，用6mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，然后將反應(yīng)液滲析除去鹽和未反應(yīng)的成分，減壓濃縮，最后用無水乙醇沉淀，真空干燥，得到14.6g產(chǎn)物。用滴定碘法測(cè)定環(huán)糊精的含量為19.3％。
實(shí)施例6 水溶性環(huán)糊精聚合物的溶解度分析實(shí)施例1的β-環(huán)糊精聚合物(β-CDP)和羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)在等溫條件下的溶解度如下測(cè)定將過量的水不溶性藥物格列吡嗪和布洛芬加入到10ml的CDP和HP-β-CD的水溶液中，濃度分別為0％、1％、5％、10％、15％和20％，懸浮液在25℃攪拌72小時(shí)，不溶解的殘?jiān)?.45μm的微孔濾膜除去，濾液用純水稀釋適當(dāng)?shù)谋稊?shù)，藥物的溶解度用紫外分光光度計(jì)測(cè)定，藥物的溶解度表達(dá)為β-CDP濃度的函數(shù)，表觀結(jié)合常數(shù)由等溫條件下溶解度的斜率計(jì)算得到。不同濃度的β-CDP和HP-β-CD中的藥物的溶解度顯示在圖1中，結(jié)果表明β-CDP增溶藥物的能力比HP-β-CD更強(qiáng)。
表1總結(jié)了CDP和HP-β-CD的表觀結(jié)合常數(shù)。結(jié)合常數(shù)越高表示環(huán)糊精衍生物與客體分子的結(jié)合效率越高。從表中得知CDP的結(jié)合常數(shù)明顯高于HP-β-CD的結(jié)合常數(shù)。
表1 客體分子/環(huán)糊精衍生物復(fù)合物的表觀結(jié)合常數(shù)

實(shí)施例7 格列吡嗪膠囊的制備(5mg格列吡嗪/粒)格列吡嗪 5gβ-環(huán)糊精聚合物 200g制成 1000粒分別稱取質(zhì)量比為40∶1的β-環(huán)糊精聚合物和格列吡嗪，將β-環(huán)糊精聚合物置于100ml燒杯中，加適量的水溶解，加熱60℃，邊攪拌邊加入藥物的甲醇溶液，攪拌4小時(shí)，過濾得澄清溶液，冷凍干燥，即得包合物。最后將包合物粉末充填入膠囊。
格列吡嗪膠囊溶出度試驗(yàn)按中國藥典2005版二部溶出度試驗(yàn)方法，依法測(cè)定實(shí)施例3的格列吡嗪膠囊90分鐘內(nèi)的溶出度，溶出條件為以純水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37℃。
實(shí)施例8 布洛芬包合物緩釋片的制備采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例1片劑按重量百分比含如下成分布洛芬包合物 2.3％HPMC K4M(Methocel K15MCR) 45％乳糖備52％硬脂酸鎂 0.7％HPMC K4M為親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制布洛芬的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。其中HPMC K4M可由不同用量的HPMC K100LV或HPMC K15M或HPMC K100M代替，或組合使用。
實(shí)施例9 格列吡嗪包合物滲透泵控釋片β-環(huán)糊精聚合物包合物(含格列吡嗪5mg) 120mg乳糖 240mg聚維酮K30 10mg硬脂酸鎂 5mg按照實(shí)施例7方法制備格列吡嗪/β-環(huán)糊精聚合物包合物。將片心所有成分分別過80目篩后，按照處方量混合均勻，然后直接壓片。將88％的醋酸纖維素和12％的PEG4000溶于丙酮；水(95∶5)的混合溶劑中，配制成固含量為3％的包衣液。將片心置于包衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣操作，包衣后的產(chǎn)品在40℃干燥12小時(shí)，然后在片表面制0.4mm的釋藥孔，即得。
實(shí)施例10 紫杉醇注射劑的制備紫杉醇 10mgβ-環(huán)糊精聚合物 160mg甘露醇 40mg先用少量無水乙醇將紫杉醇溶解，另取β-環(huán)糊精聚合物用20ml純水溶解，置30℃恒溫水浴中，緩慢注入紫杉醇溶液，攪拌4h，置-60℃下預(yù)凍，真空干燥，得到紫杉醇復(fù)合物。再將紫杉醇復(fù)合物和甘露醇溶解于注射用蒸餾水中(必要時(shí)可以加入防腐劑等常用的添加劑)，無菌過濾后，將總量10ml填充于小瓶中，按照常規(guī)方法冷凍干燥，制成注射劑。
溶血性試驗(yàn)將實(shí)施例10的制劑按照藥安第2號(hào)(有關(guān)注射劑局部障礙性的試驗(yàn)方法(案)配制試樣溶液，采用Inglot等的方法(Biochem.Pharmacol.，Vol.17，1986年)測(cè)定576nm處的吸光度，結(jié)果可以判斷出實(shí)施例10的制劑顯著降低溶血性。
權(quán)利要求
1.基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，其特征在于，由治療有效量的水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物構(gòu)成藥物復(fù)合物，其中水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物的重量比為0.1～100∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的水難溶性藥物是指在室溫中性水溶液中藥物的溶解度低于1％的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的環(huán)糊精衍生物是水溶性環(huán)糊精聚合物，包括α-環(huán)糊精聚合物、β-環(huán)糊精聚合物、γ-環(huán)糊精聚合物、羥丙基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，其特征在于水溶性環(huán)糊精聚合物是以環(huán)氧化物為交聯(lián)劑，與環(huán)糊精單體縮聚而成。
5.一種如權(quán)利要求3或4所述的水溶性環(huán)糊精聚合物的制備方法，其特征在于其制備方法包括以下步驟將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解在堿液中，再向該堿性介質(zhì)中加入交聯(lián)劑，攪拌反應(yīng)2-24小時(shí)，使堿性環(huán)糊精酸鹽或堿性環(huán)糊精衍生物酸鹽發(fā)生縮聚反應(yīng)，然后用酸中和反應(yīng)介質(zhì)，得到粗產(chǎn)品溶液，分離純化以水溶液的形式得到水溶性的環(huán)糊精聚合物，可進(jìn)一步采用乙醇沉淀法或凍干法得到固體形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性環(huán)糊精聚合物的制備方法，其中所述的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精；環(huán)糊精衍生物是羥乙基或羥丙基環(huán)糊精；交聯(lián)劑是乙二醇二環(huán)氧丙醚或環(huán)氧氯丙烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)，其特征在于所制備的藥物復(fù)合物可直接用于制備注射用粉針劑或加輔料后制備片劑、膠囊劑口服固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了基于水溶性環(huán)糊精聚合物的難溶性藥物給藥系統(tǒng)。產(chǎn)物的提純過程更為簡單，產(chǎn)率較高，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。由治療有效量的水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物構(gòu)成藥物復(fù)合物，其中水難溶性藥物與環(huán)糊精衍生物的重量比為0.1～100∶1。所述的水難溶性藥物是指在室溫中性水溶液中藥物的溶解度低于1％的藥物。水溶性環(huán)糊精聚合物是以環(huán)氧化物為交聯(lián)劑，與環(huán)糊精單體縮聚而成。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物為無定形粉末，并且產(chǎn)物的平均分子量可以達(dá)到10000以上，在水中的溶解度顯著增大，與血液相容性較好，可以用作藥用輔料。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1879887SQ20061007973
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 聶淑芳, 張姝 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)