專利名稱：一類卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑的應(yīng)用，特別是卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物濃度方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過(guò)氧化物是人體正常生理代謝過(guò)程中的一種產(chǎn)物。存在于人體細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的過(guò)氧化物包括O2-·，OH-·，ONOO-及H2O2。由于過(guò)氧化物具有高度化學(xué)活潑性，能夠與組成人體細(xì)胞的物質(zhì)如細(xì)胞膜和染色體起反應(yīng)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。
氧氣具有活性，能夠參與重要新陳代謝過(guò)程，對(duì)維持生命有重要作用。但氧氣也會(huì)引起對(duì)生物體的損害。在體內(nèi)，氧氣被轉(zhuǎn)化為多種能損害脫氧核苷酸、蛋白質(zhì)和磷脂類的過(guò)氧化物。這些反應(yīng)蓄積的結(jié)果可削弱細(xì)胞的功能，甚至引起疾病。研究認(rèn)為，過(guò)氧化物在腦血栓、慢性支氣管炎、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛(ài)滋病、老化癥和心力衰竭等多種疾病中，起到一定作用。
自由基是一類含有未成對(duì)電子的高能量不穩(wěn)定化合物。人體內(nèi)的有害過(guò)氧化物包括O2-·，OH-·，ONOO-及H2O2。這類過(guò)氧化物產(chǎn)生于身體內(nèi)的生理反應(yīng)，例如重新給氧和放射性治療的過(guò)程。ONOO-是O2和NO-的作用產(chǎn)物。，OH-·是放射性治療的過(guò)程中經(jīng)常產(chǎn)生的一種自由基。這個(gè)自由基是化學(xué)中最活潑的自由基。它可以與身體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)起反應(yīng)并引起連鎖反應(yīng)。它甚至可以和脫氧核苷酸上的基團(tuán)起反應(yīng)從而破壞細(xì)胞的遺傳和復(fù)制。放射性治療對(duì)人體的毒害作用有可能起始于自由基的產(chǎn)生。重新給氧給受到破壞的組織會(huì)產(chǎn)生大量的過(guò)氧自由基。
人體內(nèi)有三種能夠分解自由基天然的抗自由基酶。一種存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，一種存在于線粒體內(nèi)，一種存在于細(xì)胞基質(zhì)中。上述三種抗自由基酶都是分子量在10000以上的高分子物質(zhì)，存在于人體細(xì)胞內(nèi)或人體細(xì)胞之間，但不能穿過(guò)細(xì)胞膜。當(dāng)人體內(nèi)自由基的含量較低時(shí)，這些天然存在的酶能夠有效的分解這些自由基，從而起到保護(hù)人體的作用。但是當(dāng)人體內(nèi)自由基的含量較高時(shí)，這些天然存在的酶只能夠分解部分自由基，剩余的不能被分解的自由基就會(huì)對(duì)人體造成較大的傷害。
人體內(nèi)天然存在的抗自由基的酶能夠催化下列反應(yīng)2O2-+2H+→ O2+H2O2該反應(yīng)能夠除去氧自由基并且生成過(guò)氧化氫。過(guò)氧化氫雖然不是一種自由基，但對(duì)細(xì)胞有毒害作用。過(guò)氧化氫可以進(jìn)一步的被身體內(nèi)的其它酶除去。
抗氧化酶在保護(hù)身體抵抗自由基侵犯的過(guò)程中起著重要的作用。但是，該酶本身是一種高分子，在血液循環(huán)中半衰期很短，不能進(jìn)入細(xì)胞，成本又高，這些限制了它作為藥物的可行性。
有效的清除人體內(nèi)不能及時(shí)被天然的抗自由基的酶分解的過(guò)氧化物的方法有兩種。一種是加入一種撲獲劑。當(dāng)過(guò)氧化物形成的一瞬間，既被撲獲劑分子消滅。撲獲劑分子的數(shù)量跟自由基的數(shù)量通常是1∶1的關(guān)系。另外的一種方法是加入一種小分子抗氧化劑(催化劑)，當(dāng)過(guò)氧化物形成的一瞬間既被催化分解。采用小分子催化劑的優(yōu)點(diǎn)是用少量的藥物就能達(dá)到除去大量過(guò)氧化物的目的。
錳和鐵的卟啉化合物已經(jīng)被用來(lái)研究作為小分子抗氧化劑的可行性。杜克大學(xué)和普林斯頓大學(xué)是這方面研究的先鋒，Kachadourian.R.等人在Inorganic Chemistry，1999，38.391-396中公開(kāi)了“Syntheses and Superoxide Dismuting Activities of Partially(1-4)-Chlorinated Derivatives of Manganese(III)meso-Tetrakis(N-ethylpyridinium-2-yl)porphyrin”；Ferrer-Sueta等人在Chemical Research in Toxicology，1999.12，442-449中公開(kāi)了“Catalytic Scavenging of Peroxynitrite by Isomeric Mn(III)N-Methylpyridylporphyrins in the Presence of Reductants”；Lee.J等人在Journal of theAmerican Chemical Society，1998，120，7493-7501中公開(kāi)了“Mechanisms of IronPorphyrin Reactions with Peroxynitrite”，此外Lee，J.等人還在Journal of the AmericanChcmical Society，1998.120，6053-6061.中公開(kāi)了“Manganese Porphyrins asRedox-Couplcd Peroxynitrite Reductases”。上述研究結(jié)果顯示，錳和鐵的卟啉化合物具有良好的抗過(guò)氧化物的性能，較好的生物相容性和很小的毒性。
綜上所屬，如果能夠研制出一種質(zhì)量穩(wěn)定，具有良好的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和能夠有效的分解過(guò)氧化物的抗氧化劑將會(huì)對(duì)人類的健康保健做出重大貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種卟啉衍生物，所述卟啉衍生物具有較大的位阻，可以有效地阻止卟啉與DNA的結(jié)合，同時(shí)減少了不同異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)換，從而減小了卟啉的毒性，并增加了用卟啉異構(gòu)體的混合物作為藥物的實(shí)用性。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種卟啉衍生物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單、收率高、適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種卟啉衍生物作為小分子抗氧化劑在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物濃度方面的應(yīng)用。所述的卟啉衍生物能夠保護(hù)人體免受過(guò)氧自由基和由過(guò)氧自由基衍生的其它過(guò)氧化物的傷害，并且用來(lái)預(yù)防和治療由于有害過(guò)氧化物的存在而引起的疾病。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種卟啉衍生物，所述的卟啉衍生物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1為-H、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1，m＝1-10，n＝0-10；R2為-H、-F、-Cl、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1，m＝1-10，n＝0-10；M是下列金屬的金屬離子中的一種Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pd，Pt，V。
本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I所示的金屬卟啉衍生物的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽及其它可以在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的鹽。
本發(fā)明的小分子抗氧化劑可以具有四種不同的異構(gòu)體。在不同的溫度下，這四種異構(gòu)體的比例不同。這四種異構(gòu)體能夠相互轉(zhuǎn)化。在適當(dāng)?shù)臈l件下，利用HPLC能夠分離這些異構(gòu)體。本發(fā)明的小分子抗氧化劑可以是任何一種異構(gòu)體，也可以是幾種異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的金屬卟啉衍生物的不同金屬具有不同的性質(zhì)，可以與不同的有害過(guò)氧化物反應(yīng)。本發(fā)明中優(yōu)選卟啉與鐵的絡(luò)合物。
本發(fā)明的金屬卟啉衍生物，可以作為小分子抗氧化劑，通過(guò)降低O2-·自由基，OH-·自由基，ONOO-和H2O2在人體細(xì)胞或組織中的含量來(lái)達(dá)到治療疾病的目的。本發(fā)明的金屬卟啉衍生物，可用于降低或防止由于腦血栓的形成對(duì)人體大腦的損傷，從而達(dá)到治療腦血栓的目的。本發(fā)明同樣適用于治療慢性支氣管炎、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛(ài)滋病、干性老年黃斑變性癥、老化癥和心力衰竭疾病。本發(fā)明的金屬卟啉衍生物能夠催化分解人體內(nèi)的有害過(guò)氧化物并且能夠穿越細(xì)胞膜進(jìn)入人體細(xì)胞。
本發(fā)明的金屬卟啉衍生物的合成方法如下合成方法1 其中MX為金屬鹽。
具有鄰位取代基的苯甲醛與吡咯在酸性物質(zhì)的催化作用下，一定溫度下反應(yīng)1小時(shí)至3天，蒸出酸后，剩余物經(jīng)分離提純得到卟啉。醛與吡咯的摩爾比為1∶0.5-2，此處的酸性物質(zhì)為一元有機(jī)酸酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸，或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等，優(yōu)選丙酸。反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。
卟啉與金屬鹽在適當(dāng)溶劑中加熱反應(yīng)1-24小時(shí)，蒸出溶劑后，剩余物經(jīng)分離提純得到鐵-卟啉絡(luò)合物。卟啉與金屬鹽的摩爾比為1∶1-10；金屬鹽為以上所述的Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pt，V任何形式的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽和乙酸鹽；溶劑可以選用N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙睛，1，4-二氧六環(huán)，二甲基亞砜，二氯甲烷，三氯甲烷等；反應(yīng)溫度視不同的反應(yīng)物可以采用室溫至回流溫度。
合成方法2 其中X為鹵原子、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸，MX為金屬鹽。
2-甲氧基苯甲醛與吡咯在酸性物質(zhì)的催化作用下，一定溫度下反應(yīng)1小時(shí)至3天，蒸出酸后，剩余物經(jīng)分離提純得到鄰甲氧基卟啉。醛與吡咯的摩爾比為1∶0.5-2；此處的酸性物質(zhì)為一元有機(jī)酸酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸，或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等，優(yōu)選丙酸；反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。
鄰甲氧基卟啉溶解在酸性溶液中、適當(dāng)溫度下水解1-24小時(shí)，經(jīng)分離提純得到鄰羥基卟啉。酸性溶液為熔融的吡啶鹽酸鹽或氫溴酸鹽，氫溴酸等，反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。
鄰羥基卟啉溶解在適當(dāng)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在下，適當(dāng)溫度下與ROCH2CH2X反應(yīng)1-36小時(shí)，經(jīng)分離提純得到卟啉。溶劑可以選用極性大的N，N二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙睛、丙酮、1，4-二氧六環(huán)等；無(wú)機(jī)堿可以選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。
卟啉與金屬鹽在適當(dāng)溶劑中加熱反應(yīng)1-24小時(shí)，蒸出溶劑后，剩余物經(jīng)分離提純得到鐵-卟啉絡(luò)合物。卟啉與金屬鹽的摩爾比為1∶1-10；金屬鹽為以上所述的Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pt，V任何形式的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽和乙酸鹽；溶劑可以選用N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙睛，1，4-二氧六環(huán)，二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷等；反應(yīng)溫度視不同的反應(yīng)物可以采用室溫至回流溫度。
在實(shí)際應(yīng)用中，本發(fā)明的金屬卟啉衍生物的小分子抗氧化劑可以分為口服和針劑兩種。做為口服，可以制作成片狀或者膠囊，活性組分的比例可以在0.1-g0％之間。作為針劑，通常用水作為溶劑。藥物的使用量在0.01-200mg/Kg/天之間。作為小分子抗氧化劑用來(lái)治療腦血栓、心力衰竭等疾病。
下面結(jié)合附圖
和具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，所述的實(shí)施例用于描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1鐵(III)-5，10，15，20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

13.2克2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到300毫升丙酸中，加熱至稍微回流，快速加入4.9克吡咯，繼續(xù)加熱回流6小時(shí)，減壓蒸出丙酸，剩余物經(jīng)柱層析分離得到3.1克卟啉。將所得卟啉溶解在100毫升N，N二甲基甲酰胺中，加入5.5克氯化亞鐵四水合物，加熱回流5小時(shí)，減壓蒸出N，N二甲基甲酰胺，剩余物柱層析經(jīng)分離得到2.6克鐵-卟啉絡(luò)合物。質(zhì)譜964[(M-Cl-)+]實(shí)施例2鈷(III)-5，10，15，20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

12.6克2-甲氧乙氧基苯甲醛和4.7克吡咯加入到600毫升二氯甲烷中，攪拌15分鐘，加入15毫升三氟化硼的乙醚溶液，反應(yīng)2小時(shí)，加入16.5克DDQ，加熱回流2小時(shí)，蒸出溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分離得到2.3克卟啉。將所得卟啉溶解在100毫升中，加入2.4克二氯化鈷的六水合物，加熱回流10小時(shí)，減壓蒸出N，N二甲基甲酰胺，剩余物柱層析經(jīng)分離得到1.7克-鈷-卟啉鹽酸鹽。質(zhì)譜967[(M-Cl-)+]實(shí)施例3錳(III)-5，10，15，20-四[2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

9.9克2-甲氧乙氧基苯甲醛和3.7克吡咯加入到360毫升二氯甲烷中，攪拌5分鐘，加入11毫升三氟乙酸，加熱回流8小時(shí)，蒸出二氯甲烷和三氟乙酸，剩余物經(jīng)柱層析分離得到1.6克卟啉。將所得卟啉溶解在100毫升甲醇中，加入5.5克二氯化錳四水合物，加熱回流16小時(shí)，減壓蒸出甲醇，剩余物柱層析經(jīng)分離得到1.3克錳-卟啉鹽酸鹽。質(zhì)譜963[(M-Cl-)+]實(shí)施例4鐵(III)-5，10，15，20-四[2-2[-(2-甲氧基)]乙氧基乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

15.6克2-甲氧基苯甲醛溶解在500毫升丙酸中，加熱至稍微回流，快速加入6.9克吡咯，加熱回流5小時(shí)，減壓蒸出丙酸，剩余物經(jīng)柱層析分離提純得到3.5克鄰甲氧基卟啉。將所得鄰甲氧基卟啉與20克吡啶鹽酸鹽混合，加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，加入100毫升水溶解，用50毫升二氯甲烷提取兩次，合并提取液，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干，得2.3克鄰羥基卟啉。將所得鄰羥基卟啉溶解在30毫升N，N二甲基甲酰胺中，加入0.9克碳酸鉀，1克2-[2-(2-甲氧基)乙氧基]乙氧基對(duì)甲基苯磺酸酯，加熱回流8小時(shí)，經(jīng)分離提純得到1.9克卟啉。將所得卟啉溶解在20毫升N，N二甲基甲酰胺中，加入2.7克氯化亞鐵四水合物，加熱回流反應(yīng)4小時(shí)，蒸出溶劑后，剩余物經(jīng)分離提純得到1.5克鐵-卟啉鹽酸鹽。質(zhì)譜1140[(M-Cl-)+]實(shí)施例5鐵(III)-5，10，15，20-四[4-氟-2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

1克4-氟2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到20毫升乙酸中，加熱至稍微回流，快速加入0.5克吡咯，繼續(xù)加熱回流2小時(shí)，減壓蒸出乙酸，剩余物經(jīng)柱層析分離得到0.4克卟啉。將所得卟啉溶解在10毫升N，N二甲基甲酰胺中，加入0.5克氯化亞鐵四水合物，加熱回流5小時(shí)，減壓蒸出N，N二甲基甲酰胺，剩余物柱層析經(jīng)分離得到0.3克鐵-卟啉絡(luò)合物。質(zhì)譜1036[(M-Cl-)+]
實(shí)施例6鐵(III)-5，10，15，20-四[5-氟-2-(2-甲氧基)乙氧基]苯基卟啉鹽酸鹽的制備

1克5-氟2-甲氧乙氧基苯甲醛加入到20毫升乙酸中，加熱至稍微回流，快速加入0.5克吡咯，繼續(xù)加熱回流2小時(shí)，減壓蒸出乙酸，剩余物經(jīng)柱層析分離得到0.2克卟啉將所得卟啉溶解在10毫升N，N二甲基甲酰胺中，加入0.3克氯化亞鐵四水合物，加熱回流5小時(shí)，減壓蒸出N，N二甲基甲酰胺，剩余物柱層析經(jīng)分離得到0.15克鐵-卟啉絡(luò)合物。質(zhì)譜1036[(M-Cl-)+]腦血栓是指血液在大腦中的流動(dòng)受阻。手術(shù)后重新疏通血流，能夠?qū)Υ竽X引起進(jìn)一步的損害，這叫做重新給氧引起的損害。許多科學(xué)家認(rèn)為，腦血栓和重新給氧引起的損害至少有一部分是由自由基引起的。本發(fā)明的卟啉衍生物可以作為小分子抗氧化劑用來(lái)治療腦血栓，減輕由于腦血栓的發(fā)生造成的腦細(xì)胞的死亡和重新給氧引起的損害，用量為0.5-100毫克/千克體重。
急性心肌梗死，通常稱作心力衰竭。它是由于供應(yīng)心臟血液的冠狀動(dòng)脈血流受阻導(dǎo)致心臟組織死亡而引起的。長(zhǎng)期或永久性的血流受阻使得部分心肌缺氧，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡。如果通過(guò)自然的或醫(yī)療手段介入，血流被很快疏通，梗死引起的損害可能被去除或減輕。但是，血流的再疏通也會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞及其臨近組織細(xì)胞造成傷害。這種傷害叫做局部缺血性重新給氧引起的損害。研究證明，自由基在對(duì)血流受阻造成的損害和局部缺血性重新給氧引起的損害中都有重要作用。因此，本發(fā)明的卟啉衍生物作為小分子抗氧化劑可以減少組織損傷，使心力衰竭的病人受益。
由于在放射性治療的過(guò)程中產(chǎn)生大量的自由基，因而對(duì)人體產(chǎn)生很大的副作用。本發(fā)明的卟啉衍生物作為小分子抗氧化劑可以治療由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥，起到輔助治療的作用。
慢性支氣管炎，哮喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，老年癡呆癥，癌癥，帕金森式癥，由敗血病引起的休克，糖尿病，干性老年黃斑變性癥，老化癥等疾病也直接與自由基對(duì)人體細(xì)胞造成的破壞有關(guān)。所以本發(fā)明的卟啉衍生物作為小分子抗氧化劑也可以用來(lái)治療這些疾病。
權(quán)利要求
1.一種卟啉衍生物，為具有如下結(jié)構(gòu)的卟啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為-H、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1，m＝1-10，n＝0-10R2為-H、-F、-Cl、-(CH2CH2O)nCmH2m-1、-(CH2CH2O)nCmH2m+1，m＝1-10，n＝0-10；M是下列金屬的金屬離子中的一種Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pd，Pt，V。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，其中R1是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，其中R1是-CH2CH2OCH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，其中R2是-F。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，其中M是Fe(III)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，其中M是Mn(1II)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物，所述的藥學(xué)上可以接受的卟啉衍生物的鹽為卟啉衍生物的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽或磷酸鹽。
8.權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物的合成方法為，其中合成方法1具有鄰位取代基的苯甲醛與吡咯在的催化作用下，一定溫度下反應(yīng)1小時(shí)至3天，蒸出酸后，剩余物經(jīng)分離提純得到卟啉。醛與吡咯的摩爾比為1∶0.5-2，此處的酸性物質(zhì)為一元有機(jī)酸酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸，或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等，優(yōu)選丙酸。反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。卟啉與金屬鹽在適當(dāng)溶劑中加熱反應(yīng)1-24小時(shí)，蒸出溶劑后，剩余物經(jīng)分離提純得到鐵-卟啉絡(luò)合物。卟啉與金屬鹽的摩爾比為1∶1-10；金屬鹽為以上所述的Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pd，V任何形式的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽和乙酸鹽；溶劑可以選用N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙睛，1，4-二氧六環(huán)，二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷等；反應(yīng)溫度視不同的反應(yīng)物可以采用室溫至回流溫度。合成方法22-甲氧基苯甲醛與吡咯在的催化作用下，一定溫度下反應(yīng)1小時(shí)至3天，蒸出酸后，剩余物經(jīng)分離提純得到鄰甲氧基卟啉。醛與吡咯的摩爾比為1∶0.5-2；此處的酸性物質(zhì)為一元有機(jī)酸酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸，或者三氟化硼的乙醚或乙腈溶液等，優(yōu)選丙酸；反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。將鄰甲氧基卟啉在酸性溶劑中、在適當(dāng)溫度下水解1-24小時(shí)，經(jīng)分離提純得到鄰羥基卟啉。酸性溶液為熔融的吡啶鹽酸鹽或氫溴酸鹽，氫溴酸等，反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。鄰羥基卟啉溶解在適當(dāng)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿存在下，適當(dāng)溫度下與ROCH2CH2X反應(yīng)1-36小時(shí)，經(jīng)分離提純得到卟啉。溶劑可以選用N，N二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙睛、丙酮、1，4-二氧六環(huán)等；無(wú)機(jī)堿可以選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；反應(yīng)溫度視不同的酸可以采用室溫至回流溫度。卟啉與金屬鹽在適當(dāng)溶劑中加熱反應(yīng)1-24小時(shí)，蒸出溶劑后，剩余物經(jīng)分離提純得到鐵-卟啉絡(luò)合物。卟啉與金屬鹽的摩爾比為1∶1-10；金屬鹽為以上所述的Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，Pd，V任何形式的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽和乙酸鹽；溶劑可以選用N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙睛，1，4-二氧六環(huán)，二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷等；反應(yīng)溫度視不同的反應(yīng)物可以采用30℃至回流溫度。
9.權(quán)利要求1所述的卟啉衍生物作為小分子抗氧劑在用作制備治療腦血栓、慢性支氣管炎、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛(ài)滋病、干性老年黃斑變性癥、老化癥和心力衰竭疾病的藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種卟啉衍生物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及其制備方法，所述卟啉衍生物為M－5，10，15，20－四[2－乙多醇單甲醚基－取代苯基]卟啉，其中M為Fe，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Sn，Cr，V，Pt金屬離子中的一種。本發(fā)明的卟啉衍生物，可以有效的阻止卟啉與DNA的結(jié)合、減少不同異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)換，減小卟啉的毒性，增加卟啉作為藥物的實(shí)用性。所述卟啉衍生物可以作為小分子抗氧化劑用于調(diào)節(jié)人體細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物的濃度，保護(hù)人體免受過(guò)氧自由基和由過(guò)氧自由基衍生的其它過(guò)氧化物的傷害，預(yù)防和治療由于有害過(guò)氧化物的存在而引起的疾病。
文檔編號(hào)A61P39/00GK101070323SQ20061007976
公開(kāi)日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2006年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月13日
發(fā)明者鞏憲昌, 胡泰友, 楊再文, 薛巖明, 嚴(yán)蕾 申請(qǐng)人:濟(jì)南賽文醫(yī)藥技術(shù)有限公司