專利名稱：纈沙坦滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于高血壓疾病治療的藥物制劑，特別涉及以纈沙坦為原料制備而成的一種口服滴丸藥物制劑。
背景技術(shù)：
纈沙坦(Valsartan)化學(xué)名為(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑基)][1，1-聯(lián)苯基]-4-]甲基)纈氨酸。為白色結(jié)晶性粉末，在乙醇、丙酮中極易溶解，在甲醇中易溶，在氯仿、冰醋酸、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶，化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式C24H29N5O3，分子量435.53。
纈沙坦為血管緊張素1I(AngII)受體AT1的拮抗劑，通過(guò)選擇性地阻斷AngII與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。且不良反應(yīng)少(潘啟超.新抗高血壓藥-血管緊張素11受體阻斷劑纈沙坦的研究.中國(guó)新藥雜志1999年第8卷第9期587頁(yè))。
纈沙坦口服后從腸道迅速吸收，大約服藥2h后血藥濃度達(dá)峰值。分布半衰期不足1h，終末半衰期約為9h。纈沙坦在體內(nèi)以原型與受體結(jié)合，幾乎不被代謝。在體內(nèi)不蓄積，快速排出。絕大多數(shù)以原型排出，30％從泌尿道排出，70％經(jīng)膽道排出。因而在腎功能不良時(shí)，不必調(diào)整劑量，但在肝功能不良、嚴(yán)重肝臟疾病及膽汁郁積時(shí)由于產(chǎn)生藥物蓄積而禁忌。纈沙坦不產(chǎn)生活性代謝物，所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示它不是前體藥物(趙秀麗等。血管緊張素11受體拮抗劑——繳沙坦研究進(jìn)展。中國(guó)心血管雜志1998年6月第3卷第3期第218頁(yè))。
目前，纈沙坦僅有片和膠囊兩種制劑。其有一定的缺點(diǎn)，如制備工藝較復(fù)雜，由于存在粉碎、制粒、干燥等過(guò)程，會(huì)帶來(lái)一定的工業(yè)污染，從而給環(huán)境和生產(chǎn)工人的健康造成影響；另外，片劑和膠囊劑口服后，溶散時(shí)限較長(zhǎng)，吸收較慢，生物利用度較低等。
滴丸劑是利用固體分散體技術(shù)，采用非離子表面活性劑等材料為載體(基質(zhì))，以熔融法制備的固體分散體，實(shí)為一種固態(tài)的液態(tài)制劑。能使藥物在載體中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài)存在，成為無(wú)定形、部分無(wú)定形或藥物的過(guò)飽和固態(tài)溶液?？商岣唠y溶性藥物如纈沙坦本身的溶解度，增大總表面積，使溶解和吸收加快，吸收更完全。且滴丸具有口服和舌下給藥的雙重優(yōu)點(diǎn)，從而，提高了機(jī)體對(duì)藥物的生物利用度，使藥物發(fā)揮高效和速效作用。
從制備過(guò)程和成本角度考慮，滴丸與目前市場(chǎng)上使用的片劑和膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過(guò)程；無(wú)需制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片或裝囊等過(guò)程，因此，滴丸的工藝更簡(jiǎn)單，工序更少，由于滴丸是在液態(tài)的狀態(tài)下制備的，所以在生產(chǎn)中無(wú)污染、無(wú)粉塵，自動(dòng)化程度更高，成本明顯低于片劑和膠囊劑。
以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的纈沙坦滴丸，雖然具有釋藥快速充分，生物利用度高，成本低等優(yōu)點(diǎn)。但實(shí)驗(yàn)證明，在長(zhǎng)期貯存中可出現(xiàn)硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現(xiàn)象。這可能是在環(huán)境因素的影響下，使固體分散體中的藥物由不定型轉(zhuǎn)變成為較為穩(wěn)定的結(jié)晶型或藥物本身的氧化等，并使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全有效、性質(zhì)穩(wěn)定的纈沙坦滴丸制劑。本發(fā)明所涉及的纈沙坦滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了具有增溶作用的非離子表面活性劑失水山梨醇單油酸酯(司盤(pán)80)和具有抗氧化作用的亞硫酸氫鈉，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥物在有效期內(nèi)，不會(huì)發(fā)生硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現(xiàn)象。保證釋藥充分，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
采用下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的纈沙坦滴丸。
1、原料纈沙坦，化學(xué)名為(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑基)][1，1-聯(lián)苯基]-4-]甲基)纈氨酸。英文名Valsartan。
2、組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的纈沙坦滴丸由10％～50％纈沙坦和45％～88％基質(zhì)和2％～5％增溶劑司盤(pán)80和0.02-0.1％抗氧劑亞硫酸氫鈉組成。
3、上述組分中，所述的基質(zhì)由聚乙二醇4000(PEG4000)或聚乙二醇6000(PEG6000)或它們的混合物組成。
4、制備方法先稱取所述的纈沙坦、增溶劑和抗氧劑，混合均勻，備用。再稱取基質(zhì)并置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使熔融，加入纈沙坦、增溶劑和抗氧劑的混合物，充分?jǐn)嚢瑁靹?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
5、上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為75～95℃。
6、上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于200cs的二甲基硅油。
7、上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20～40℃，底部的溫度為0～15℃。
有益效果纈沙坦是一種新型的抗高血壓藥物，為AT1的選擇性阻斷劑。它阻斷AngII對(duì)受體的作用。阻斷血管的收縮等，因而使血管舒張、醛固酮分泌減少，降低血壓。且可逆轉(zhuǎn)高血壓所致心肌肥大。其半衰期約7h，一般用于輕中度高血壓。
纈沙坦膠囊或片口服后溶出度45分鐘約達(dá)94％(吳子航等.纈沙坦膠囊溶出度試驗(yàn)方法研究.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000年第21考第3期第245頁(yè))，達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，約3.10±0.72h(李華等.纈沙坦膠囊生物等效性研究.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2001年3月第17卷第2期第133頁(yè))，起效較慢。且在制備中由于存在粉碎、制粒、干燥等過(guò)程，還會(huì)帶來(lái)一定的污染，從而給環(huán)境和生產(chǎn)工人的健康造成影響，成本較高。
以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的纈沙坦滴丸，雖然具有釋藥快速充分，生物利用度高，成本低等優(yōu)點(diǎn)。但實(shí)驗(yàn)證明，在長(zhǎng)期貯存中可出現(xiàn)硬度變大，藥物溶出度降低，含量下降等老化現(xiàn)象。這可能是在環(huán)境因素的影響下，使固體分散體中的藥物由不定型轉(zhuǎn)變成為較為穩(wěn)定的結(jié)晶型或藥物本身的氧化等，并使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的纈沙坦滴丸，在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，增加了具有增溶作用的非離子表面活性劑失水山梨醇單油酸酯(司盤(pán)80)和具有抗氧化作用的亞硫酸氫鈉，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥物在有效期內(nèi)，不會(huì)發(fā)生硬度變大、藥物溶出度降低、含量下降等老化現(xiàn)象。保證釋藥快速充分，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方法例1以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600040％，將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變明顯，溶散時(shí)限大于30分鐘，溶出度與0天比較降低15％，纈沙坦含量降低20％。
例2以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盤(pán)-80 5％，將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦和司盤(pán)-80，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較降低10％，纈沙坦含量仍降低。
例3以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盤(pán)-80 4.9％，亞硫酸氫鈉0.1％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例4以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例5以百分重量計(jì)，纈沙坦10％，PEG400045％，PEG600042.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例6以百分重量計(jì)，纈沙坦30％，PEG400040％，PEG600027.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例7以百分重量計(jì)，纈沙坦40％，PEG400030％，PEG600027.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例8以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在75℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例9以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在85℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例10以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在95℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例11以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例12以百分重量計(jì)，緘沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40℃，底部溫度為5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例13以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為0℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例14以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為10℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
例15以百分重量計(jì)，纈沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盤(pán)-80 2％，亞硫酸氫鈉0.02％，先將纈沙坦、司盤(pán)-80和亞硫酸氫鈉混合均勻，再將基質(zhì)于水浴加熱熔融后，加入纈沙坦等混合物，攪拌，混勻，在80℃保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為20℃，底部溫度為15℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得產(chǎn)品，常溫貯存30天后，硬度變化不明顯，溶散時(shí)限小于30分鐘，溶出度與0天比較無(wú)明顯變化，纈沙坦含量無(wú)變化。
權(quán)利要求
1.一種用于抗高血壓的纈沙坦滴丸，按照重量百分比計(jì)算，由10％～50％的纈沙坦和45％～88％基質(zhì)，其特征在于所述構(gòu)成組分中還含有2％～5％增溶劑司盤(pán)80和0.02-0.1％抗氧劑亞硫酸氫鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的纈沙坦滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)是PEG4000或PEG6000或它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的纈沙坦滴丸，其特征在于制備方法如下先稱取所述的纈沙坦、增溶劑和抗氧劑，混合均勻，再稱取基質(zhì)并置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使熔融，加入纈沙坦、增溶劑和抗氧劑的混合物，攪拌，混勻，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
4.如權(quán)利要求3所述纈沙坦滴丸的制備方法，其特征在于所述加熱時(shí)的溫度為75℃～95℃。
5.如權(quán)利要求3所述纈沙坦滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于200cs的二甲基硅油。
6.如權(quán)利要求3所述纈沙坦滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為20℃～40℃，底部的溫度為0℃～15℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療輕中度原發(fā)性高血壓病的一種藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種性質(zhì)穩(wěn)定，釋藥快速充分，生物利用度高，毒副作用小，且使用攜帶方便的纈沙坦滴丸及其制備方法。以纈沙坦為原料粉，按一定比例加入增溶劑和抗氧劑，混合均勻，將聚乙等基質(zhì)加熱至熔融，加入纈沙坦等混合物攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，滴入冷凝液中而成。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1923181SQ200610080459
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者劉忠義, 張慧林 申請(qǐng)人:北京恩澤嘉事制藥有限公司