專利名稱：半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半胱胺及其衍生物，具體來(lái)說(shuō)涉及半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，禽流感的流行嚴(yán)重的威脅著人類的健康和安全，并對(duì)養(yǎng)禽業(yè)造成了致命性的打擊，以及巨大的經(jīng)濟(jì)損失。
半胱胺是自然界廣泛存在的一種非?；钴S的物質(zhì)，它具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。例如它是動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)抑素(SS)的耗竭劑，可以通過(guò)消耗SS而提高可以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的生長(zhǎng)激素(GH)水平，起到類似外源GH的作用，促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)和泌乳。半胱胺已經(jīng)在醫(yī)藥領(lǐng)域以及促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、改善肉質(zhì)和提高奶牛泌乳中作為添加劑直接應(yīng)用或制作成預(yù)混合飼料應(yīng)用。US專利No.4,711,897公開(kāi)了動(dòng)物喂養(yǎng)方式和包括半胱胺的飼料組合物。然而，尚未有關(guān)于半胱胺及其衍生物提高禽流感疫苗抗體效價(jià)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
(一)、要解決的技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的在于利用半胱胺生理調(diào)節(jié)的作用，提供一種半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用。
(二)、技術(shù)方案半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的禽流感疫苗包括所有H5及H7亞型疫苗，特別是H5N1和H5N2禽流感疫苗。
本發(fā)明是基于如下根據(jù)第一，半胱胺的性質(zhì)非?；顫姡欠浅Ｈ菀籽趸妥冑|(zhì)的物質(zhì)，不易在常溫和自然環(huán)境下存放和使用，如果要在動(dòng)物中應(yīng)用必須進(jìn)行穩(wěn)定化處理。第二，眾所周知，且在技術(shù)背景中所提到的有關(guān)半胱胺的專利文獻(xiàn)中，都有對(duì)半胱胺可以調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)分泌的特性進(jìn)行了說(shuō)明，半胱胺可以提高GH水平，從而促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)和泌乳。然而，由于內(nèi)分泌和免疫之間網(wǎng)絡(luò)的存在，半胱胺也可以間接地調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、β-內(nèi)啡肽(β-END)、腫瘤壞死因子(TNF)、細(xì)胞因子如白介素-2、6(IL-2、IL-6)。第三，上述IGF、β-END、TNF和IL-2、IL-6都與免疫相關(guān)，且IL-2可以直接作為疫苗佐劑應(yīng)用。本發(fā)明從上述根據(jù)中得到啟示我們完全有可能用半胱胺制備出一種“活化在生理水平之上”的提高禽流感疫苗抗體效價(jià)的生理調(diào)節(jié)和/或免疫刺激組合物，直接添加在飼料中應(yīng)用和/或作為佐劑應(yīng)用。
半胱胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是HS-CH2-CH2-NH2。半胱胺的衍生物包括其鹽類、輔酶A、?；撬帷㈦装?、泛硫乙胺等，它的鹽包括鹽酸半胱胺或其它藥用酸加成鹽。半胱胺鹽的化學(xué)通式是C2H7NS.X，其中X可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、酒石酸氫鹽、水楊酸鹽等。使用的半胱胺鹽優(yōu)選地具有藥用標(biāo)準(zhǔn)，其中碳、氫、氮和硫的含量分別約為31.14重量％、9.15重量％、18.16重量％和41.56重量％。本申請(qǐng)中，半胱胺及其衍生物在制備藥劑時(shí)均指的是半胱胺及其衍生物中的任一種或多種。
本發(fā)明所述的應(yīng)用，是將半胱胺及其衍生物作為飼料添加劑直接或與動(dòng)物基礎(chǔ)飼料生產(chǎn)最終飼料飼喂動(dòng)物；或者將其制備成注射劑直接或與礦物油乳化后作為佐劑預(yù)先或注射疫苗時(shí)注入動(dòng)物機(jī)體內(nèi)。
或者，是將半胱胺及其衍生物和醫(yī)藥上可被接受的載體配制成藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物含有如下兩種主要成分按重量百分比計(jì)1～94％半胱胺和/或其衍生物和1～80％的醫(yī)藥上可接受的穩(wěn)定劑。在本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”與術(shù)語(yǔ)“包含化合物宿主材料”具有同樣的意義，因此兩者可以相互交換使用。上述兩種主要成分的配比優(yōu)選為半胱胺和/或其衍生物1～75％和穩(wěn)定劑1～60％，更優(yōu)選為半胱胺和/或其衍生物1～40％和穩(wěn)定劑10～40％。或者，由于使用的穩(wěn)定劑與包含化合物宿主材料表示同一組分，它們都代表環(huán)糊精和/或它的衍生物，將其統(tǒng)一為一個(gè)術(shù)語(yǔ)，權(quán)利要求書(shū)也如此。
所述穩(wěn)定劑可選自環(huán)糊精和/或它的衍生物，它們選自甲基β-環(huán)糊精(M-β-CD)、羥丙基(hydropropyl)β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、羥乙基(hydroethyl)β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、聚環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精(E-β-CD)和/或支化環(huán)糊精。環(huán)糊精的化學(xué)通式是(C6O5H9)n.(C6O5H9)2。
值得注意的是由于它的分子內(nèi)徑是約6～8埃，該內(nèi)徑使得它特別合適作為制備含半胱胺及其衍生物組合物的包含化合物宿主材料，該制備包括使用包含工藝，因此優(yōu)選使用環(huán)糊精的β-CD形式。以下提及的“環(huán)糊精”表示環(huán)糊精和/或它的衍生物?？梢允褂镁哂蟹€(wěn)定和保護(hù)半胱胺及其衍生物免于降解的任何環(huán)糊精衍生物。例如，可以使用上述任何一組環(huán)糊精或其衍生物。使用的包含化合物宿主材料的實(shí)際含量依賴于用于制備含半胱胺和/或其衍生物的組合物的半胱胺及其衍生物實(shí)際含量。
上述組合物還可以含有如下成分醫(yī)藥上可被接受的填充劑、粘合劑或包被載體。
所述填充劑可以選自粉狀纖維素、淀粉、二氧化硅和/或硫酸鈣(如CaSO4.2H2O)等。其含量范圍以該組合物總重量計(jì)為0～90％，如果在含半胱胺和/或其衍生物的組合物中填料的含量超過(guò)90％，會(huì)因此降低主要活性成分的含量。
上述粘合劑的含量為5～50％，優(yōu)選為10～40％，更優(yōu)選為15～35％。實(shí)際含量會(huì)依賴于使用的半胱胺及其衍生物，包含化合物宿主材料和其它成分的實(shí)際數(shù)量。粘合劑可以選自羥丙基淀粉、微生物藻酸鹽、微結(jié)晶纖維素和淀粉。如果組合物中粘合劑的含量小于5％，生產(chǎn)的組合物顆粒會(huì)缺乏要求的硬度，組合物的制造變得非常困難。然而如果粘合劑的含量大于50％，獲得的組合物會(huì)具有過(guò)度的硬度，這會(huì)導(dǎo)致組合物難以被腸道吸收。
上述包被載體的含量為1～20％，優(yōu)選為1～15％，更優(yōu)選為2～10％。實(shí)際含量會(huì)依賴于使用的半胱胺及其衍生物，包含化合物宿主材料和其它成分的實(shí)際數(shù)量。包被載體在組合物中可顯示為多層結(jié)構(gòu)，并且優(yōu)選在PH值1.5～3.5下保持不溶解。包被載體在一些實(shí)施方案中優(yōu)選為固體載體，該固體載體是在動(dòng)物腸內(nèi)可被酶解代謝的包衣。包衣材料優(yōu)選腸溶包衣材料，它允許在堿性環(huán)境的腸中被溶解。包衣材料可以選自下列物質(zhì)鄰苯二甲酸醋酸纖維素、類鄰苯二甲酸醋酸淀粉、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸的葡萄糖或果糖類衍生物、丙烯酸類和甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯基醚、馬來(lái)酸酐共聚物的部分酯化物質(zhì)，蟲(chóng)膠或甲醛明膠(formogelatine)。如果包衣材料的含量小于1％，組合物的顆?？赡懿煌耆捎米鞅Ｗo(hù)層的包衣材料覆蓋。含半胱胺和/或其衍生物的組合物可因此在由腸吸收入動(dòng)物血流之前降解。另一方面，如果包衣材料的含量超過(guò)20％，組合物中的活性成分不能有效地從組合物釋放。
該組合物還可以含有0.0～0.3％調(diào)味劑和矯臭氣味劑，它們可以是食用香料、甜味劑、味精類或食鹽等。
該組合物與用于動(dòng)物的合適基礎(chǔ)飼料生產(chǎn)最終飼料，采用該最終飼料喂養(yǎng)該動(dòng)物。
在最終的飼料中該組合物的含量為50～1000ppm組合物?；蛘?，飼料基本包括10～500ppm半胱胺和/或其衍生物。
用于本發(fā)明的半胱胺及其衍生物的組合物形式為小顆粒的形式，每個(gè)顆粒的優(yōu)選直徑基本為0.28～0.90mm。采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的微囊化方法制備這些顆粒?？梢允褂玫囊环N物質(zhì)是以上描述的包含化合物宿主材料(它可主要包括環(huán)糊精)。包含化合物宿主材料是用作分子膠囊以包合半胱胺和/或其衍生物分子的大分子物質(zhì)，因此可保護(hù)組合物中的半胱胺及其衍生物與光、熱量、周圍的空氣和水分隔絕。從而保持半胱胺及其衍生物的穩(wěn)定性。用于微囊化方法的包合化合物宿主材料優(yōu)選為含有6～12個(gè)葡萄糖分子的環(huán)狀多糖化合物，在Bacillus屬桿菌存在下產(chǎn)生的環(huán)糊精糖苷轉(zhuǎn)移酶和淀粉作用制備該環(huán)狀多糖化合物。使用急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)的各種研究顯示該大分子物質(zhì)是非毒性的。在微囊化方法之后，可以采用上述包衣材料的至少一層和優(yōu)選多層途敷每個(gè)顆粒。
以下提供用于本發(fā)明的含半胱胺及其衍生物的組合物制備方法的更詳細(xì)描述。
在內(nèi)襯聚四氟乙烯和裝配有聚四氟乙烯涂敷攪拌器的帶夾套反應(yīng)器中，加入3500～5000g的75％的鹽酸半胱胺乙醇溶液并用氮?dú)獗Ｗo(hù)。使用的半胱胺及其衍生物的純度，熔點(diǎn)和燃燒殘余物優(yōu)選分別是98％或以上，66～70℃和0.05％或以下。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1100～1700gβ-環(huán)糊精加入到反應(yīng)器中，β-環(huán)糊精的質(zhì)量是根據(jù)食品添加劑的要求，干基純度大于98％，干燥失重小于10.0％，燃燒殘余物小于0.2％，重金屬的含量小于10ppm，砷含量小于2ppm。然后將混合物在40℃下加熱3小時(shí)。停止加熱后繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，然后在40～50℃的溫度下真空干燥產(chǎn)物之后，將由此獲得的產(chǎn)物研磨和過(guò)40目篩?？赡芘c組合物成分接觸的所有設(shè)備部件應(yīng)當(dāng)優(yōu)選由不銹鋼制成。
然后在罐類型混合器中，在干燥環(huán)境氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4000～5000g(按干基重量計(jì))上述所得的經(jīng)過(guò)包含的半胱胺和/或其衍生物、3000～4300g填料，和1300～1700g粘合劑。充分混合上述成分，可以加入適量的無(wú)水乙醇。獲得的混合物為具有適當(dāng)硬度的軟材料，其硬度以手掌輕握成形為球、輕觸使球形混合物破碎為宜。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用成粒機(jī)對(duì)混合物就行造粒，將獲得的小顆粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的溫度下在基本真空環(huán)境中干燥。
然后采用如下配方制備腸包衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素8.0g、鄰苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸異丙酯33.6ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上述腸包衣材料至少一層但優(yōu)選多層均勻地涂敷上述獲得的顆粒。腸包衣材料僅可以在堿性環(huán)境中溶解，這可防止該組合物在動(dòng)物胃中的時(shí)候半胱胺或其衍生物會(huì)刺激動(dòng)物的胃粘膜。
然后在真空干燥器中在40～50℃的溫度下使含半胱胺和/或其衍生物的組合物顆粒完全干燥除去所有的溶劑，并將獲得的顆粒冷卻到室溫，與適量的調(diào)味劑和氣味劑混合。
上述得到的組合物表現(xiàn)為具有平滑表面的小顆粒狀(或微粒)，顆粒的直徑優(yōu)選為0.28～0.90mm，并具有良好的流動(dòng)性能，容易與各種動(dòng)物飼料共混。本發(fā)明的組合物也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，將所得組合物采用密閉塑料袋包裝和在冷、暗和干燥位置貯存一年之后，它們的性能基本保持不變。因此，它們滿足食品添加劑的要求。
本發(fā)明還提供了另一種用于注射到機(jī)體內(nèi)以提高禽流感疫苗的抗體效價(jià)注射劑，該注射劑總含有0.25～75％的半胱胺、或其衍生物(包括其鹽類、輔酶A、?；撬?、胱胺、泛硫乙胺)及其前體物質(zhì)(包括胱胺酸、半胱胺酸等)。還可以含有下列成分中的一種或幾種維生素C(穩(wěn)定劑)0.1～5％、水溶性維生素E(穩(wěn)定劑)0.1～5％、甘露寡糖(代謝增強(qiáng)劑)1～7.5％、D-核糖(代謝增強(qiáng)劑)0.2～7.5％。
將上述組合物溶于0.1～100倍體積的(w/v)的生理鹽水中，即得本發(fā)明注射劑，可將其直接或與礦物油乳化后作為佐劑預(yù)先或注射疫苗時(shí)注入機(jī)體內(nèi)。每次注射到機(jī)體的量為0.1～100ml，注射次數(shù)為1～10次。
(三)、有益效果本發(fā)明可以提高禽流感疫苗的抗體效價(jià)，使用方便，易于控制用量。
本發(fā)明用于提高禽流感疫苗的抗體效價(jià)，是從生理的角度出發(fā)，根據(jù)現(xiàn)代神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的機(jī)理，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體自身生理反應(yīng)來(lái)提高機(jī)體對(duì)疫苗的反應(yīng)性，而不是直接從外部添加的相類似作用的物質(zhì)如細(xì)胞因子、激素等；是活化在生理水平之上的體系，是在天然調(diào)節(jié)相關(guān)和控制的范圍之類。本身作為一種動(dòng)物體內(nèi)天然存在的物質(zhì)，它不會(huì)給機(jī)體帶來(lái)無(wú)法預(yù)計(jì)的副作用。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
在內(nèi)襯聚四氟乙烯和裝配有涂敷聚四氟乙烯攪拌器的夾套反應(yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3500g的75％的鹽酸半胱胺乙醇溶液，再加入1100gβ-環(huán)糊精，然后將混合物在40℃下加熱攪拌3小時(shí)。停止加熱后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，在45℃的溫度下真空干燥產(chǎn)物，所得產(chǎn)物研磨和過(guò)40目篩。
在罐類型混合器中，在干燥環(huán)境保護(hù)下加入4000g(按干基重量計(jì))上述所得的經(jīng)過(guò)包含的半胱胺、2000g粉狀纖維素，和1000g羥丙基淀粉以及1700g微晶纖維素。充分混合上述成分，加入適量的無(wú)水乙醇。獲得的混合物為具有適當(dāng)硬度的軟材料。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用成粒機(jī)對(duì)混合物就行造粒，將獲得的小顆粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的溫度下在基本真空環(huán)境中干燥。
然后采用如下配方制備腸包衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素8.0g、鄰苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸異丙酯33.6ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上述腸包衣材料至少一層但優(yōu)選多層均勻地涂敷上述獲得的顆粒。腸包衣材料僅可以在堿性環(huán)境中溶解，這可防止該組合物在動(dòng)物胃中的時(shí)候半胱胺會(huì)刺激動(dòng)物的胃粘膜。
然后在基本真空的干燥器中在45℃的溫度下完全干燥含半胱胺的組合物顆粒并除去所有溶劑。還可以將獲得的顆粒冷卻到室溫，與適量的調(diào)味劑和矯臭劑(食用香料)混合。
上述得到的組合物表現(xiàn)為具有平滑表面的小顆粒狀(或微粒)，顆粒的直徑優(yōu)選為0.40mm，并具有良好的流動(dòng)性能。
將所得組合物采用密閉塑料袋包裝和在冷、暗和干燥位置貯存一年之后，它們的主要活性成分-半胱胺或其衍生物含量基本不變、使用效果保持不變。
實(shí)施例2在內(nèi)襯聚四氟乙烯和裝配有涂敷聚四氟乙烯攪拌器的夾套反應(yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4000g的75％的半胱胺乙醇溶液，再加入1300g甲基β-環(huán)糊精，然后將混合物在40℃下加熱攪拌3小時(shí)。停止加熱后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，在45℃的溫度下真空干燥產(chǎn)物，所得產(chǎn)物研磨和過(guò)40目篩。
在罐類型混合器中，在干燥環(huán)境保護(hù)下加入4000g(按干基重量計(jì))上述所得的經(jīng)過(guò)包含的半胱胺、3000g二氧化硅，和1300g微晶纖維素以及1700g微生物藻酸鹽。充分混合上述成分，加入適量的無(wú)水乙醇。獲得的混合物為具有適當(dāng)硬度的軟材料。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用成粒機(jī)對(duì)混合物就行造粒，將獲得的小顆粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的溫度下在基本真空環(huán)境中干燥。
然后采用如下配方制備腸包衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素8.0g、鄰苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸異丙酯33.6ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上述腸包衣材料至少一層但優(yōu)選多層均勻地涂敷上述獲得的顆粒。
然后在基本真空的干燥器中在45℃的溫度下完全干燥含半胱胺的組合物顆粒并除去所有溶劑。還可以將獲得的顆粒冷卻到室溫，與適量的調(diào)味劑和矯臭劑(食用香料)混合。
實(shí)施例3稱取下列物質(zhì)半胱胺300.0g、維生素C 5.0g、甘露寡糖20.0g，將上述物質(zhì)溶于300ml的生理鹽水中，充分溶解混合均勻后保存在密閉的試塑料劑瓶中，即得本發(fā)明的注射劑。
實(shí)施例4稱取下列物質(zhì)半胱胺鹽酸鹽450.0g、?；撬?0.0g、維生素C 5.0g、水溶性維生素E 10.0g、甘露寡糖10.0g、D-核糖15.0g，將上述物質(zhì)溶于1000ml的生理鹽水中，充分溶解混合均勻后保存在密閉的試塑料劑瓶中，即得本發(fā)明的注射劑。
實(shí)施例5 提高H5N1禽流感疫苗抗體效價(jià)的實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)選擇健康的AA肉雞出雛苗雞120羽(經(jīng)雌雄鑒別)，分兩個(gè)組進(jìn)行試驗(yàn)，分別為對(duì)照組和試驗(yàn)組，10羽/籠，6籠/組，60只/組，公母分飼，飼養(yǎng)49天；日糧水平按飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)配制。
前1～20日齡時(shí)，試驗(yàn)組按200mg/kg飼料添加本發(fā)明的組合物(實(shí)施例1所得)在小肉雞料中。對(duì)照組添加等量的無(wú)活性成分的載體混合物。21日齡后，試驗(yàn)組按400mg/kg飼料添加本發(fā)明的組合物(實(shí)施例1所得)，對(duì)照組添加等量的無(wú)活性成分的載體混合物。
于14日齡接種H5N1禽流感疫苗，于1、14日齡每組宰殺12只(雌、雄各6只)，分別取血樣，制備血清待測(cè)；于19、24、29、34、39、44、49日齡每組隨機(jī)選取18只(雌、雄各9只)分別采集血樣，制備血清待測(cè)，-20℃保存?zhèn)溆谩?br> 日糧配方
營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目前期料(1-21日齡) 中期料(22-49日齡)代謝能(Mcal/Kg) 2.9503.050粗蛋白(％) 21.9219.06亞油酸(％) 1.52 1.73鈣(％) 1.00 0.85有效磷(％) 0.47 0.42食鹽(％)0.35 0.35賴氨酸(％) 1.14 0.96蛋氨酸(％) 0.54 0.47蛋+胱(％) 0.88 0.78鈉(％) 0.17 0.14鉀(％) 0.81 0.78原料組成項(xiàng)目前期料(1-21日齡) 中期料(22-49日齡)0280玉米(％)53.8062.000102大豆粕(％) 38.1629.970045魚(yú)粉(進(jìn))(％)1.50 1.500508植物油(％) 2.17 2.500505磷酸氫鈣(％)1.70 1.600504石粉(％)1.10 0.900507賴氨酸(％) 0.02 0.020506蛋氨酸(％) 0.25 0.210511食鹽(％)0.30 0.30預(yù)混料(％) 1.00 1.00合計(jì)(％)100.00 100.00每千克1％預(yù)混料中維生素、礦物質(zhì)含量


抗體效價(jià)測(cè)定結(jié)果抗體(HI)檢測(cè)平均值(Xlog2)

從上表中可以看出，接種疫苗后(14～24日齡)試驗(yàn)組的抗體效價(jià)有一個(gè)短期的，但是從29日齡開(kāi)始，直到本試驗(yàn)結(jié)束試驗(yàn)組的抗體水平均高于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，從長(zhǎng)效的預(yù)防機(jī)制上面來(lái)看，本發(fā)明可以提高禽流感疫苗的抗體效價(jià)水平，從而達(dá)到有效地預(yù)防禽流感的作用。
權(quán)利要求
1.半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述禽流感疫苗包括H5N1和H5N2禽流感疫苗。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中，所述半胱胺衍生物包括半胱胺鹽類、輔酶A、?；撬?、胱胺、泛硫乙胺以及半胱胺前體物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，將半胱胺及其衍生物和醫(yī)藥上可被接受的載體配制成藥物組合物，該組合物含有按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)1～94％的半胱胺和/或其衍生物和1～80％的穩(wěn)定劑，其中所述的穩(wěn)定劑選自甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、聚環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精或支化環(huán)糊精中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合物含有以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)1～75％的半胱胺和/或其衍生物和1～60％的穩(wěn)定劑。
6.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合物含有以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)1～40％的半胱胺和/或其衍生物和1～40％的穩(wěn)定劑。
7.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合物含有以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)30％的半胱胺和/或其衍生物和10％的穩(wěn)定劑。
8.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物組合物還含有獸醫(yī)藥上可被接受的填充劑0～90％、粘合劑5～40％、包被載體0～15％、調(diào)味劑和氣味劑0.0～0.3％。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的填充劑選自粉狀纖維素、淀粉、二氧化硅和硫酸鈣等中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的粘合劑選自羥丙基淀粉、微生物藻酸鹽、微結(jié)晶纖維素和淀粉等中的一種或幾種。
11.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的包被載體是一層或多層在PH值1.5～3.5下不溶解的固體載體，其載體選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、類鄰苯二甲酸醋酸淀粉、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸的葡萄糖或果糖類衍生物、丙烯酸類和甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯基醚、馬來(lái)酸酐共聚物的部分酯化物質(zhì)，蟲(chóng)膠或甲醛明膠中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，將藥物組合物作為飼料添加劑直接或與基礎(chǔ)動(dòng)物飼料生產(chǎn)最終飼料飼喂動(dòng)物，在制備最終飼料時(shí)所占比例為50～1000ppm。
13.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，是將半胱胺及其衍生物和醫(yī)藥上可被接受的載體配制成注射劑，該注射劑含有0.25～75％的半胱胺和/或其衍生物，所述輔料選自下列成分中的一種或幾種，維生素C 0.1～5％、水溶性維生素E0.1～5％、甘露寡糖1～7.5％、D-核糖0.2～7.5％，余量為注射用生理鹽水。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，是將注射劑直接或與礦物油乳化后作為佐劑預(yù)先或注射疫苗時(shí)注入人和動(dòng)物機(jī)體內(nèi)，每次注射到機(jī)體內(nèi)的量為0.1～100ml，注射次數(shù)為1～10次。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了半胱胺及其衍生物在制備提高禽流感疫苗抗體效價(jià)藥劑中的應(yīng)用。所述的應(yīng)用是將半胱胺及其衍生物作為飼料添加劑直接或與動(dòng)物基礎(chǔ)飼料生產(chǎn)最終飼料飼喂動(dòng)物；或者將半胱胺及其衍生物制備成注射劑直接或與礦物油乳化后作為佐劑預(yù)先或注射疫苗時(shí)注入動(dòng)物機(jī)體內(nèi)。本發(fā)明可以有效提高禽流感疫苗抗體效價(jià)，使用方便，易于控制用量。并且，本發(fā)明是從生理的角度出發(fā)，根據(jù)現(xiàn)代神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)的機(jī)理，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體自身生理反應(yīng)來(lái)提高機(jī)體對(duì)疫苗的反應(yīng)性，因此，作為一種動(dòng)物體內(nèi)天然存在的物質(zhì)，它的使用是安全的。
文檔編號(hào)A61P31/16GK1883705SQ200610081439
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者聞芹堂, 池豪, 徐金先 申請(qǐng)人:華擴(kuò)達(dá)動(dòng)物科技(I.P.5)有限公司