專利名稱：注射用丁苯酞濃溶液及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體為一種以丁苯酞為原料的注射用濃溶液的制備。
背景技術(shù)：
丁苯酞是芹菜及其籽中的主要成分，它既可以從天然芹菜籽油中提取得到，也可以通過人工合成的辦法得到。丁苯酞具有調(diào)節(jié)NOS-NO-cGMP系統(tǒng)功能及腦缺血后神經(jīng)細胞花生四烯酸代謝的作用，目前已經(jīng)作為藥物應用在預防和治療腦缺血引起的疾病。丁苯酞是一種油狀液體，不溶于水，具有很濃烈的芹菜味，分子中含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學異構(gòu)體，既左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。目前丁苯酞上市產(chǎn)品僅有軟膠囊劑，即將混旋丁苯酞以植物油分散后直接灌封軟膠囊，該劑型雖可掩蓋藥物的不良氣味，但其內(nèi)容物在水相分散較差，很大程度影響了藥物吸收的速率。同時無論是治療因腦缺血引起的疾病還是治療血栓，都無一例外的需要所使用的藥物具有快速釋放、迅速達到治療效果的目的，因此注射劑是臨床對于此類疾病最常用的劑型，由于丁苯酞不溶于水，目前上市的只有軟膠囊劑，供口服使用，無法滿足臨床在腦缺血急性期的需要。

發(fā)明內(nèi)容
為了使丁苯酞可以迅速起效，促進丁苯酞在醫(yī)用注射劑領域的應用，通過大量的處方篩選和制備工藝研究，研制了一種可供注射使用的注射用丁苯酞濃溶液。
注射用丁苯酞濃溶液通過下述技術(shù)方案予以實施本發(fā)明提供了一種注射用丁苯酞濃溶液，該濃溶液含有如下成分丁苯酞和藥用輔料。其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一種。藥用輔料包括溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑中的一種或者幾種。
其中按重量百分比丁苯酞0.2～60％，藥用輔料0～99.8％。
其中溶劑可以是乙醇、丙二醇、甘油、大豆油、聚乙二醇中的一種或幾種。
其中增溶劑和助溶劑可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚維酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種。
其中抗氧化劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸及其鹽、抗壞血酸及其衍生物、谷胱甘肽、維生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其鹽、硫代甘油中的一種或幾種。
一、制劑處方篩選和制備工藝以性狀、澄明度、有關物質(zhì)與含量為考察指標，考察本品在加速試驗、長期放樣試驗(中國藥典2005年版XIX C藥物穩(wěn)定性試驗指導原則)和凍融試驗條件(-20℃條件下放置2天，然后在40℃條件下放置2天，循環(huán)三次)下的穩(wěn)定性，從而對本品的制劑處方進行優(yōu)選。
有關物質(zhì)測定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水(656∶35)為流動相，流速為1.0ml/min，檢測波長為280nm。理論塔板數(shù)按丁苯酞峰計應不得低于1500，分離度測試溶液中丁苯酞峰與丙苯酞峰的分離度應不低于3.0。
分離度測試溶液的制備分別精密稱取丁苯酞對照品和丙苯酞對照品適量，置同一量瓶中，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml分別含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
對照溶液的制備精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法分別吸取上述溶液各20μl，注入色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積，丙苯酞峰的峰面積應不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)，各雜質(zhì)峰面積的總和應不得對照溶液主峰面積的3.0倍(3.0％)。
含量測定方法色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗同上。
對照品溶液的制備精密稱取本品對照品適量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密稱取本品適量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
測定法分別量取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。
根據(jù)上述考察項目，經(jīng)過一系列的試制，篩選出注射用丁苯酞濃溶液的合適的制劑處方注射用丁苯酞濃溶液每瓶含丁苯酞5～200mg，其余藥用輔料包括溶劑0.5～20ml，增溶劑0～10g，抗氧化劑和穩(wěn)定劑0～5％。
優(yōu)選的注射用丁苯酞濃溶液處方處方1

制備工藝按照上述制劑處方，稱取丁苯酞，吐溫-80及無水乙醇，將丁苯酞用適量乙醇溶解后，加入吐溫-80，攪拌均勻，加乙醇至1000ml，混合均勻，精濾除菌，無菌分裝，每支裝1.0ml，壓塞，軋蓋，包裝，即得。
處方2

制備工藝按照上述制劑處方，稱取丁苯酞，用乙醇溶解后，加入丙二醇中，攪拌均勻，精濾除菌，無菌分裝，每支裝1.5ml，壓塞，軋蓋，包裝，即得。
二、穩(wěn)定性研究注射用丁苯酞濃溶液穩(wěn)定性試驗研究


結(jié)果表明，本品在加速試驗條件下6個月、長期試驗條件下24個月以及凍溶試驗條件下，各項指標與0月相比無明顯變化，本品較穩(wěn)定。
三、配伍穩(wěn)定性試驗研究取注射用丁苯酞濃溶液，分別溶解于100ml 5％葡萄糖注射液和100ml 0.9％氯化鈉注射液中，將稀釋后溶液室溫放置，考察其臨床使用條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果如下

結(jié)果表明，本品在臨床使用條件下6小時內(nèi)較穩(wěn)定，適應臨床用藥需要。
四、安全刺激性試驗研究1、全身過敏性試驗結(jié)果注射用丁苯酞濃溶液的血管注射給藥的全身過敏反應實驗中，8只豚鼠在注射后沒有出現(xiàn)諸如豎毛、呼吸困難、打噴嚏、干嘔或咳嗽等過敏現(xiàn)象，更未見有過敏性休克。
2、溶血性試驗結(jié)果在注射用丁苯酞濃溶液的溶血性試驗中，未見溶血或凝集現(xiàn)象，說明該制劑的溶血試驗為陰性。
3、血管刺激性試驗結(jié)果注射用丁苯酞濃溶液連續(xù)耳緣靜脈滴注給予家兔5天，未見其對家兔耳朵注射部位及血管有明顯的刺激作用。
4、被動過敏試驗結(jié)果注射用丁苯酞濃溶液的被動過敏試驗中，皮膚內(nèi)層的未出現(xiàn)斑點或斑點小于5mm，說明該制劑的被動過敏試驗為陰性。
具體實施例方式
下面的實施例可以幫助本領域的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油2635mg無水乙醇加至5000ml制成1000瓶制備方法1.稱取處方量的丁苯酞，加入處方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入無水乙醇適量，攪拌使完全溶解。
2.加無水乙醇至足量。
3.加入0.05％的針用活性炭，室溫攪拌10分鐘，粗濾脫炭。
4.采用0.22μm微孔濾膜精濾至澄明液體。
5.濾液檢查pH值、含量合格后，分裝入10ml西林瓶中，理論裝量為5ml/支，壓塞、軋蓋。
6.經(jīng)檢驗合格后貼標簽，包裝。
實施例2注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞 40g 吐溫-80 2500ml無水乙醇加至5000ml制成1000瓶制備方法同實施例1。
實施例3注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞40g 吐溫-80 2500mlEDTA 0.5g無水乙醇加至5000ml制成1000瓶制備方法同實施例l，其中步驟1為稱取處方量的丁苯酞、EDTA，加入處方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入無水乙醇適量，攪拌使完全溶解。
實施例4注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞 40g 吐溫-802500mlEDTA 0.25g 維生素C0.25g無水乙醇 加至5000ml制成1000瓶制備方法同實施例1，其中步驟1為稱取處方量的丁苯酞、EDTA、維生素C，加入處方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入無水乙醇適量，攪拌使完全溶解。
實施例5注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞40g 吐溫-805000ml制成1000支制備方法(1)在無菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丁苯酞40g，置于適當?shù)臒o菌、無熱原容器內(nèi)；(2)準確量取經(jīng)脫熱原處理的無水乙醇2500ml；(3)加入無水乙醇約1000ml至丁苯酞當中，攪拌；(4)取經(jīng)脫熱原處理的吐溫-80 5000ml置于適當?shù)臒o菌、無熱原容器內(nèi)，加入無水乙醇約1000ml，攪拌使混合均勻；(5)將丁苯酞溶液加入吐溫-80溶液當中，以少量無水乙醇沖洗裝丁苯酞溶液的容器，并將剩余全部無水乙醇加入吐溫溶液當中，充分攪拌，使混合均勻；(6)溶液，精濾除菌(0.22μm)，濾過后加無水乙醇補足全量(7500ml/1000瓶)；(7)溶液送檢(含量測定)；(8)無菌分裝于西林瓶中，每瓶裝7.5ml；(9)置于凍干機中，40℃下真空揮去乙醇，持續(xù)時間2～3h；(10)扎蓋、封口。
(11)質(zhì)檢，包裝，即得。
實施例6注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞40g聚氧乙烯蓖麻油5000ml制成1000支制備方法同實施例5。
實施例7注射用丁苯酞濃溶液(5ml∶40mg)的制備處方丁苯酞 40g 吐溫-805000mlEDTA 5g制成1000支制備方法同實施例5，其中步驟(1)為在無菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丁苯酞、EDTA，置于適當?shù)臒o菌、無熱原容器內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種注射用丁苯酞濃溶液，其特征是含有丁苯酞，并至少含有一種藥學上可以接受的載體，載體包括非水溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的非水溶劑可以是乙醇、丙二醇、大豆油、甘油、聚乙二醇中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的增溶劑或助溶劑可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚維酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、乙基環(huán)糊精、支鏈環(huán)糊精、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的抗氧化劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸及其鹽、抗壞血酸及其衍生物、谷胱甘肽、維生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其鹽、硫代甘油中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的主藥、非水溶劑和助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的比例為(均為重量比)丁苯酞 0.2～40％非水溶劑和助溶劑 45～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑 0～5％
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液，其特征在于其中含有的主藥、非水溶劑和助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的比例為(均為重量比)丁苯酞 0.2～20％非水溶劑和助溶劑 79～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑 0～1％
8.一種如權(quán)利要求1所述的注射用丁苯酞濃溶液的制備方法，其特征在于稱取處方量的丁苯酞、非水溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑，攪拌使混合均勻，精濾除菌，無菌分裝，壓塞，軋蓋，質(zhì)檢，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以丁苯酞為原料制備的注射用濃溶液，本發(fā)明還涉及該注射用濃溶液的制備方法。
文檔編號A61P9/10GK101073567SQ200610081440
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者何瑞恒 申請人:何瑞恒