專利名稱：含有左奧硝唑的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有左奧硝唑的藥物組合物及其在制備抗厭氧菌感染藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧硝唑(ornidazole)，化學(xué)名為2-甲基-1-(3-氯-2-羥基丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一很好的抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)的5-硝基咪唑類抗生素，目前市場(chǎng)上銷售和臨床應(yīng)用的是其消旋體。制備奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的方法報(bào)道較少，CN1212405報(bào)道了從奧硝唑的消旋體利用酶法拆分得到光學(xué)純的奧硝唑的方法，但該方法不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
左奧硝唑?yàn)槟壳耙焉鲜兴幬飱W硝唑的左體，化學(xué)名稱S-(-)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，結(jié)構(gòu)式為 奧硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌?，其作用機(jī)制可能是通過(guò)其分子中的硝基，在無(wú)氧環(huán)境還原成氨基或通過(guò)自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物死亡。
消旋奧硝唑在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其有不良反應(yīng)，為減少奧硝唑不良反應(yīng)，減少或延緩耐藥菌的產(chǎn)生、提高其臨床療效、改善其藥動(dòng)學(xué)特性、增加其穩(wěn)定性，發(fā)明人得到了左奧硝唑，并對(duì)其進(jìn)行了安全性和有效性的比較研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有左奧硝唑的藥物組合物，該左奧硝唑主要為藥劑學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述含有左奧硝唑的藥物組合物在制備抗厭氧菌感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的組合物中，左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物重量含量為0.01-99％，其中優(yōu)選每單位制劑(如每片、每瓶、每袋)含有左奧硝唑及其藥劑學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物10～1000mg，進(jìn)一步優(yōu)選50～750mg，更優(yōu)選200～250mg。
奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-環(huán)氧氯丙烷或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷為原料，在有機(jī)溶劑中和Lewis酸的催化下反應(yīng)，得到S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑，其反應(yīng)路線如下 具體包括如下步驟A)在有機(jī)溶劑中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-環(huán)氧氯丙烷或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，控制反應(yīng)液溫度低于10℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5-8小時(shí)；B)反應(yīng)畢，將上述反應(yīng)液加入冰水，進(jìn)行水解，反應(yīng)液溫度不超過(guò)30℃，攪拌0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，濾液中加入酸，調(diào)至pH至0.5-2.0；C)上述所得混合液以弱堿調(diào)pH至3-4，過(guò)濾，濾液以弱堿調(diào)pH至7.0-7.5，分出有機(jī)層，用干燥劑干燥，減壓蒸干得粗品；D)上述所得粗品用有機(jī)溶劑或醇/水溶液重結(jié)晶得S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑。上述步驟A)中的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-10℃。上述步驟B)中pH優(yōu)選調(diào)至1.0。
上述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；優(yōu)選為乙酸乙酯。上述的Lewis酸為氯化鐵、氯化鋅和三氯化鋁；優(yōu)選為三氯化鋁。
上述的酸為濃鹽酸或50％硫酸。上述的弱堿為氨水、碳酸氫鈉水溶液、三乙胺或二乙胺，優(yōu)選為氨水。上述的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂。
步驟D)所述的有機(jī)溶劑為甲苯；醇/水溶液優(yōu)選為40％-60％(V/V)乙醇水溶液，更優(yōu)選為50％乙醇水溶液。
所得到的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體光學(xué)純度可達(dá)到99.5％。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以制備為胃腸道給藥制劑，也可以制備為非胃腸道給藥制劑。
本發(fā)明的胃腸道給藥制劑可以是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、口服液、糖漿劑，優(yōu)選片劑、分散片、膠囊劑。
本發(fā)明的非胃腸道給藥制劑可以是輸液制劑、針劑以及注射用粉針，還可以是陰道給藥制劑，陰道給藥制劑優(yōu)選泡騰片和栓劑。
左奧硝唑輸液制劑以及針劑的制備方法是將左奧硝唑及其藥劑學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和注射用水混合接觸，或者與靜脈給藥可接受的輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、有機(jī)溶媒、增溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑混合接觸后，再與注射用水接觸，通過(guò)以下幾個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)得到a.將左奧硝唑加注射用水溶解，加入藥物可接收的載體混勻，加注射用水到規(guī)定量；b.調(diào)節(jié)pH值；c.過(guò)濾；d.灌封；e.滅菌。
所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、葡萄糖的堿金屬鹽、氯化鈉、氯化鉀、硼砂、硝酸鈉、硼酸，或者它們的混合物。
所述的有機(jī)溶媒選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙醇、二甲基亞砜等，或者是它們?nèi)我獗壤幕旌衔铩?br> 所述的增溶劑選自吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆等。
所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、乳酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖液。
所述的支架劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖及水解明膠等。
左奧硝唑的凍干粉針的制備方法含有以下幾步a.配制藥液將左奧硝唑加注射用水溶解，可加入藥物可接收的載體混勻，加注射用水到規(guī)定量；b.除熱原在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過(guò)；c.除菌將步驟b的濾液用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過(guò)；d.灌裝用管制抗生素瓶進(jìn)行無(wú)菌灌裝；e.凍干在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥。
本發(fā)明提及的藥物組合物可用于敏感原生物和抗厭氧菌感染的治療。
本發(fā)明的組合物，已進(jìn)行藥理毒理研究，評(píng)價(jià)其安全性和有效性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
本實(shí)施例為左奧硝唑片(250mg/片)的制備。
取左奧硝唑250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80ml、羧甲淀粉鈉15g、硬脂酸鎂2g，按照以下步驟a、配制2％HPMC溶液適量，備用；b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過(guò)100目篩，備用；c、按處方量稱取原、輔料。將左奧硝唑、淀粉、羧甲淀粉鈉混合均勻后，加入2％HPMC溶液制成軟材，用20目篩制濕顆粒；d、濕顆粒于55℃干燥約3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒；測(cè)定含量，計(jì)算片重；e、選用10mm淺凹型沖頭壓片，制得1000片。
f、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例2本例為左奧硝唑片(500mg/片)的制備。
取左奧硝唑500g、乳糖30g、微晶纖維素30g、2％HPMC水溶液160ml、羧甲淀粉鈉30g、硬脂酸鎂4g，按照實(shí)施例1的制備方法進(jìn)行制備，得1000片。
實(shí)施例3本例為左奧硝唑分散片(250mg/片)的制備。
取如下組分左奧硝唑 250g預(yù)膠化淀粉 50g微晶纖維素 50g羧甲淀粉鈉 20g2％HPMC水溶液 約90ml微粉硅膠 20g甜葉菊糖甙 18g硬脂酸鎂 2g按照如下步驟進(jìn)行制備a、配制2％HPMC溶液適量，備用。
b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過(guò)100目篩，備用。
c、按處方量稱取原、輔料。將左奧硝唑、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、甜葉菊糖甙混合均勻后，加入2％HPMC溶液制成軟材，用20目篩制濕顆粒。
d、濕顆粒于55℃干燥3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，用20目篩整粒。測(cè)定含量，計(jì)算片重。
e、選用11mm淺凹型沖頭壓片，得1000片。
f、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例4本例為左奧硝唑分散片(50mg/片)的制備。
取如下組分左奧硝唑 50g預(yù)膠化淀粉 10g微晶纖維素 10g羧甲淀粉鈉 4g2％HPMC水溶液約18ml微粉硅膠 4g蔗糖 4g硬脂酸鎂 0.4g按照實(shí)施例3的方法制成1000片。
實(shí)施例5本例為左奧硝唑膠囊(250mg/粒)的制備。
取如下組分左奧硝唑 250g淀粉 30g2％HPMC水溶液約80ml羧甲淀粉鈉 15g硬脂酸鎂 2g按照如下步驟進(jìn)行制備a、配制2％HPMC溶液適量，備用。
b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過(guò)100目篩，備用。
c、按處方量稱取原、輔料。將左奧硝唑、淀粉、羧甲淀粉鈉混合均勻后，加入2％HPMC溶液制軟材，用20目篩制濕顆粒。
d、濕顆粒于55℃干燥約3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。測(cè)定含量，計(jì)算裝量。
e、選用0#膠囊殼灌裝顆粒，得膠囊1000粒。
f、將膠囊劑拋光、除塵。
g、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例6本例為左奧硝唑膠囊(125mg/粒)的制備。
取如下組分左奧硝唑 125g淀粉 15g乳糖 15g2％HPMC水溶液約40ml羧甲淀粉鈉 7.5g硬脂酸鎂 1g按照以下步驟進(jìn)行a、配制2％HPMC溶液適量，備用。
b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過(guò)100目篩，備用。
c、按處方量稱取原、輔料。將左奧硝唑、淀粉、乳糖、羧甲淀粉鈉混合均勻后，加入2％HPMC溶液制軟材，用20目篩制濕顆粒。
d、濕顆粒于55℃干燥約3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。測(cè)定含量，計(jì)算裝量。
e、選用2#膠囊殼灌裝顆粒，得膠囊1000粒。
f、將膠囊劑拋光、除塵。
g、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例7本例為左奧硝唑泡騰片(250mg/片)的制備。
取如下組分左奧硝唑 250g乳糖 100g硼酸 92g
碳酸氫鈉 120g羥丙基纖維素 20g硬酯酸鎂 15g聚維酮 5g95％乙醇 100ml按照以下步驟進(jìn)行a.將原輔料過(guò)篩，備用；b.將聚維酮溶于95％乙醇，備用；c.將左奧硝唑、乳糖、碳酸氫鈉用聚維酮的95％乙醇溶液制軟材，制粒；d.將c得到的和羥丙基纖維素、硬酯酸鎂混合均勻；e.壓片，得1000片。
實(shí)施例8本例為左奧硝唑栓劑(500mg/枚)的制備。
取如下組分左奧硝唑500g維生素E 1.5g乳酸30g半合成脂肪酸甘油酯(36型)860g按照如下步驟進(jìn)行1、將左奧硝唑原料藥粉碎，過(guò)100目篩備用；2、按處方量稱取原輔料；3、取36型半合成脂肪酸甘油酯，置55～60℃水浴上加熱熔化；4、將已粉碎且過(guò)100目篩的左奧硝唑細(xì)粉、乳酸、維生素E加信至上述熔化的36型半合成脂肪酸甘油酯中，隨加隨攪至混合均勻，灌模，凝固，刮平，脫模；5、測(cè)定含量；6、包裝得成品1000枚。
實(shí)施例9本例為左奧硝唑葡萄糖注射液(100ml∶250mg)的制備。
取如下組分左奧硝唑 2.5g
葡萄糖 50g0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至 3.5注射用水加至 1000ml按照以下步驟進(jìn)行a、稱取處方量的左奧硝唑，加入約占配制總量50％的熱注射用水(70℃～80℃)中，攪拌溶解后，按濃溶液量加入0.05％的活性炭，攪拌，保溫靜置15分鐘，趁熱抽濾脫炭。
b、稱取處方量的葡萄糖，溶于適量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的濃溶液，加入0.05％的活性炭，混勻，加熱煮沸15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。
c、將上述脫炭后的左奧硝唑溶液及葡萄糖溶液合并，補(bǔ)加注射用水至配制量的95％，攪勻后，用0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)節(jié)藥液pH值至3.5，補(bǔ)加注射用水至全量，攪勻。
d、檢測(cè)中間體顏色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜過(guò)濾器粗濾和0.22μm聚砜過(guò)濾器精濾。
e、灌封、壓塞、軋蓋、110℃熱壓滅菌45分鐘，燈檢、全檢合格、貼標(biāo)簽、包裝即得；規(guī)格100ml左奧硝唑0.25g與葡萄糖5g。
實(shí)施例10本例為左奧硝唑氯化鈉注射液(100ml∶250mg)的制備。
取如下組分左奧硝唑 250g氯化鈉825g枸椽酸6.5g注射用水 加至100L按照以下步驟進(jìn)行a、稱取處方量的左奧硝唑、氯化鈉和枸椽酸。
b、將主、輔料溶于約占配制總量90％的注射用水(80℃左右)中，攪拌使完全溶解。
c、加入0.05％經(jīng)120℃活化2小時(shí)的針用活性炭，攪拌，靜置15分鐘。
d、用0.6μm的鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾脫炭后，補(bǔ)加注射用水至全量。
e、檢測(cè)中間體顏色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜過(guò)濾器粗濾和0.22μm聚砜過(guò)濾器精濾。
f、灌封1000瓶、壓塞、軋蓋、110℃熱壓滅菌45分鐘，燈檢、全檢合格、貼標(biāo)簽、包裝即得。
實(shí)施例11本例為左奧硝唑氯化鈉注射液(500ml∶750mg)的制備。
取如下組分左奧硝唑750g氯化鈉 4125g0.1mol/L鹽酸調(diào)pH 4.5注射用水加至500L按照實(shí)施例10的方法，制成1000瓶。
實(shí)施例12本例為左奧硝唑針劑(125mg/支)的制備。
取如下組分左奧硝唑125g丙二醇 2.0L0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至3.5注射用水加至5L按照以下步驟進(jìn)行a.將左奧硝唑加丙二醇溶解，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水到規(guī)定量；b.在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過(guò)；c.灌封1000支；d.熱壓滅菌。
實(shí)施例13本例為左奧硝唑針劑(250mg/支)的制備。
取如下組分左奧硝唑250g乙醇2.5L0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至3.5注射用水加至5L按照以下步驟進(jìn)行a.將左奧硝唑加乙醇溶解，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水到規(guī)定量；b.在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過(guò)；
c.灌封1000支；d.熱壓滅菌。
實(shí)施例14本例為注射用左奧硝唑凍干粉針(125mg/支)的制備。
取如下組分左奧硝唑125g甘露醇 125g0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至2.5注射用水3000mL按照以下步驟進(jìn)行a、配制藥液稱取處方量左奧硝唑、甘露醇，加注射用水2400mL，0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至2.5，使溶解；b、除熱原上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0.1～0.3％)，在60～70℃加熱20分鐘，過(guò)濾，收集濾液；c、除菌將上述濾液按無(wú)菌操作法用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過(guò)，用0.22μm微孔濾膜；d、灌裝1000瓶；e、凍干在-40℃以下預(yù)凍1.5～2小時(shí)，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥(最高溫度不得超過(guò)30℃)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動(dòng)全加塞。
f、封口加鋁蓋。
實(shí)施例15本例為注射用左奧硝唑凍干粉針(250mg/支)的制備。
取如下組分左奧硝唑250g吐溫-80 120g甘露醇 200g0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至2.5注射用水6000mL按照以下步驟進(jìn)行a、配制藥液稱取處方量左奧硝唑、吐溫-80、甘露醇，加注射用水4800mL，0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至2.5，使溶解。
b、除熱原上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0.1～0.3％)，在60～70℃加熱20分鐘，過(guò)濾，收集濾液。
c、除菌將上述濾液按無(wú)菌操作法用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過(guò)，用0.22μm微孔濾膜。
d、灌裝1000瓶；e、凍干在-40℃以下預(yù)凍1.5～2小時(shí)，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥(最高溫度不得超過(guò)30℃)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動(dòng)全加塞。
f、封口加鋁蓋。
實(shí)施例16本例為注射用左奧硝唑粉針(250mg/支)的制備將左奧硝唑無(wú)菌粉末250g在百級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)直接分裝，共制1000瓶，規(guī)格0.25g/瓶。
實(shí)驗(yàn)例1本例為本發(fā)明體外抗微生物研究。
方法選用147株臨床分離厭氧菌，采用瓊脂稀釋法檢測(cè)左奧硝唑及對(duì)照藥物消旋奧硝唑、右?jiàn)W硝唑、甲硝唑和替硝唑的最小抑菌濃度(MIC)，采用肉湯稀釋法檢測(cè)最小殺菌濃度(MBC)，并對(duì)MBC和MIC進(jìn)行比較。
結(jié)果見(jiàn)下表表1左奧硝唑及對(duì)照藥對(duì)157株實(shí)驗(yàn)菌的MIC(μg/ml)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表2左奧硝唑?qū)?0株實(shí)驗(yàn)菌的MIC和MBC值比較(μg/ml)

結(jié)論體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，左奧硝唑?qū)εR床常見(jiàn)厭氧菌具有較強(qiáng)的抗菌作用。并且左奧硝唑的MIC50值分別較消旋奧硝唑、右?jiàn)W硝唑、甲硝唑、替硝唑低1、4、2和2倍。左奧硝唑MBC50較MIC50低1倍。
體內(nèi)ED50測(cè)定方法采用昆明種小白鼠，以臨床分離脆弱擬桿菌、消化鏈球菌和壞死梭桿菌分別感染小鼠制備腹腔感染模型，并以消旋奧硝唑?yàn)殛?yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)。
結(jié)果
表3注射左奧硝唑及對(duì)照藥物對(duì)感染小鼠的ED50及95％可信限

表4口服左奧硝唑及對(duì)照藥物對(duì)感染小鼠的ED50及95％可信限

結(jié)論口服和注射左奧硝唑?qū)Ω腥拘∈蟮腅D50均好于消旋奧硝唑，抗菌效果好于消旋奧硝唑。
實(shí)驗(yàn)例2本例為一般藥理研究。
方法對(duì)小鼠、Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，均以灌胃和靜脈給藥兩種途徑給予左奧硝唑和消旋奧硝唑，觀察給藥后對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。
結(jié)果見(jiàn)下表表5左奧硝唑一般藥理研究結(jié)果


+表示有影響；--表示無(wú)影響/表示未用該動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)表6左奧硝唑與消旋體奧硝唑一般藥理研究比較結(jié)果

結(jié)論左奧硝唑?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的抑制作用低于消旋奧硝唑，左奧硝唑?qū)π难芟到y(tǒng)和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有影響。
急性毒性研究方法以昆明種小鼠和Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)物，雌雄各半，灌胃和靜脈注射給藥。
結(jié)果見(jiàn)表7

結(jié)論左奧硝唑小鼠靜脈和口服給藥LD50值高于消旋體奧硝唑，左奧硝唑?qū)θ淖畲笾滤懒扛哂谙w奧硝唑。左體單次給藥的安全性高于消旋體奧硝唑。
長(zhǎng)期毒性研究方法以大鼠和Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)物，給藥時(shí)間3個(gè)月，兩種動(dòng)物均進(jìn)行灌胃和靜脈給藥，試驗(yàn)藥物左奧硝唑。結(jié)果見(jiàn)表8
表8

結(jié)論連續(xù)3個(gè)月灌胃和靜脈給與大鼠左奧硝唑，安全劑量分別為500mg/kg和150mg/kg(相當(dāng)于臨床擬用劑量的5.56倍和1.67倍)，灌胃給藥毒性靶器官為睪丸，靜脈給藥毒性靶器官為肝臟。連續(xù)3個(gè)月罐胃和靜脈給與犬左奧硝唑，安全劑量均為50mg/kg(相當(dāng)于臨床擬用劑量的1.87倍)，主要毒性靶器官為胸腺。
溶血性、局部刺激性研究本品對(duì)家兔耳緣靜脈注射，沒(méi)有刺激作用。
本品的溶血實(shí)驗(yàn)中，未出現(xiàn)溶血和凝集反應(yīng)。
以健康豚鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，注射本品后未出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)。
該項(xiàng)研究表明，本品靜脈給藥是安全的。
動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料方法試驗(yàn)動(dòng)物Beagle犬，給藥途徑灌胃和靜脈注射，試驗(yàn)藥物左奧硝唑和消旋體奧硝唑，檢測(cè)方法HPLC法。結(jié)果見(jiàn)下表表9Beagle犬藥代動(dòng)力學(xué)(口服)數(shù)據(jù)


表10 Beagle犬藥代動(dòng)力學(xué)(靜脈注射)數(shù)據(jù)

結(jié)論左奧硝唑在犬體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合有滯后時(shí)間的一室模型，在體內(nèi)也沒(méi)有發(fā)生消旋化，左奧硝唑的達(dá)峰時(shí)間要稍高于消旋體奧硝唑，最大血藥濃度高于消旋體奧硝唑，提示本品在體內(nèi)起效快，作用強(qiáng)。
權(quán)利要求
1.一種含有左奧硝唑的藥物組合物，其特征在于，所述物組合物含有的活性成份為左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物重量含量為0.01-99％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述物組合物為非胃腸道給藥制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，為所述物組合物口服給藥制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述非胃腸道給藥制劑是輸液制劑、針劑、注射用粉針或陰道給藥制劑，其中陰道給藥制劑優(yōu)選泡騰片和栓劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述口服給藥制劑是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑或口服液，優(yōu)選片劑、分散片或膠囊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5所述的組合物，其特征在于，所述組合物制劑每單位含有左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物10～1000mg，優(yōu)選50～750mg，更優(yōu)選200～250mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述輸液制劑或針劑是將左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物和注射用水混合接觸，或者與靜脈給藥可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑、有機(jī)溶媒、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑和支架劑混合接觸后，再與注射用水混合制得。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的注射用粉針劑是通過(guò)溶媒結(jié)晶無(wú)菌粉末分裝或冷凍干燥法制備的。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的輸液制劑或針劑的制備方法含有以下步驟a.將左奧硝唑加注射用水溶解，加入藥物可接收的載體混勻，加注射用水到規(guī)定量；b.調(diào)節(jié)pH值；c.灌封；d.滅菌。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述凍干粉針制備方法含有以下步驟a.配制藥液將左奧硝唑加注射用水溶解，可加入藥物可接收的載體混勻，加注射用水到規(guī)定量；b.除熱原在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過(guò)；c.除菌將步驟b的濾液用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過(guò)；d.灌裝用管制抗生素瓶進(jìn)行無(wú)菌灌裝；e.凍干在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥。
11.權(quán)利要求1所述的含有左奧硝唑的組合物在制備治療敏感原生物和厭氧菌感染藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有左奧硝唑的藥物組合物，該左奧硝唑主要為藥劑學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物；同時(shí)提供了上述含有左奧硝唑的藥物組合物在制備抗厭氧菌感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的組合物中，左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物重量含量為0.01－99％，其中優(yōu)選每單位制劑含有左奧硝唑或其藥劑學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物10－1000mg，進(jìn)一步優(yōu)選50－750mg，更優(yōu)選200－250mg。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1923196SQ20061008641
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日
發(fā)明者史秀蘭, 徐燕, 謝安云 申請(qǐng)人:長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥研究所, 沈陽(yáng)中海生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司